Θεραπευτικές οδηγίες για τα άτομα με ΣΔ: Βασισμένες σε τεκμήρια, σε παθοφυσιολογία ή και στα δύο?

Θεραπευτικές οδηγίες για τα άτομα με ΣΔ: Βασισμένες σε τεκμήρια, σε παθοφυσιολογία ή και στα δύο? Ερυφίλη Χατζηαγγελάκη Αναπλ. Καθηγήτρια Παθολογίας- Μεταβολικών Νοσημάτων Β Προπ. Παθολογική Κλινική, ΜονάδαΈρευνας & Διαβητολογικό Κέντρο Πανεπιστημιακό Γ.Ν Αττικόν Ιατρική Σχολή Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Insulin resistance and -cell dysfunction are core defects of type 2 diabetes Genetic susceptibility, obesity, Western lifestyle Insulin resistance IR b-cell dysfunction Type 2 diabetes Rhodes CJ & White MF. Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl. 3):3 13

Φυσική εξέλιξη διαβήτη τύπου 2 Παχυσαρκία IGT Διαβήτης Αρρύθμιστος ΣΔ Προδιαβήτης Διαβήτης τύπου 2 Μακροαγγειακές επιπλοκές Μικροαγγειακές επιπλοκές Γλυκόζη πλάσματος (mg/dl) 126 Μεταγευματική γλυκόζη Γλυκόζη νηστείας Αντίσταση στην ινσουλίνη Σχετική λειτουργία 100 Έκκριση ινσουλίνης Διάρκεια διαβήτη (έτη) 20 10 0 10 20 30 Προσαρμογή από Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. Endocrinology. 4 th ed. 2001

What is -cell dysfunction? Major defect in individuals with type 2 diabetes Reduced ability of -cells to secrete insulin in response to hyperglycemia DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 1992; 15:318 354

Working model for the impact of reduced b-cell mass on the pathogenesis of type 2 diabetes J. Meier, R. Bonadonna: Diab. Care, Vol., 36, Suppl. 2, 2013

Consensus model for the relationship between impaired b-cell function and mass in type 2 diabetes J. Meier, R. Bonadonna: Diab. Care, Vol., 36, Suppl. 2, 2013

Insulin resistance reduced response to circulating insulin Insulin resistance IR Liver Muscle Adipose tissue Glucose output Glucose uptake Glucose uptake Hyperglycemia

Oral antidiabetic agents do they target insulin resistance and -cell dysfunction?

Primary sites of action of oral antidiabetic agents Sulfonylureas/ meglitinides Biguanides Thiazolidinediones Insulin secretion Glucose output Insulin resistance Insulin resistance Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32 S40. Nattrass M & Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13:309 329.

Cellular and molecular mechanisms of Metformin: an overview B. Viollet et al., Clin Sci (Lond). 2012 Mar; 122(6): 253 270.

Metformin: Clinical Overview Efficacy as a monotherapy* HbA 1c 1 FPG 1,2 PPG 2 Values derived from a single trial with 1 g metformin twice-daily, in a non-obese population. *Efficacy depends on adequate ß cell function. 1. Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs 2005;65:385 411; 2. Lund SS, et al. Eur J Endocrinol 2008;158:35 46; 3. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012;35:1364 79.

Sulphonylureas and glinides: similar modes of action Sulphonylureas and glinides increase endogenous insulin secretion by binding to pancreatic -cells and triggering a cascade of intracellular events 1 3 Although the mechanisms of action are similar, stimulation of insulin secretion is more rapid and short-lasting with glinides 1,2 Glucose uptake Glucokinase Glycolysis Respiration ATP ATP-sensitive potassium channel Sulphonylureas Glinides Insulin release Pancreatic -cell ATP = orange. Ca 2+ = light green. K + = blue. Voltage-gated calcium channel Ca 2 1. Gallwitz B, Haring H-U. Diabetes Obes Metab 2010;12:1 11; 2. Schuit FC, et al. Diabetes 2001;50:1 11; 3. Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs 2005;65:385 411. +

The role of sulphonylureas Some studies have reported increased sulphonylurea-induced beta-cell apoptosis in-vitro ctrl nategl glibencl Maedler K et al, JCEM 2005

Change in HbA1c (%) Δεν διατηρείται ο γλυκαιμικός έλεγχος με τις σουλφονυλουρίες 1 0-1 x x Glimpepiride Glyburide SU GLY x x Glyburide x SU Gliclazide Glyburide Gliclazide x Glyburide Alvarsson (n=39) Alvarsson (n=48) RECORD (n=301) Hanefeld (n=250) Charbonnel (n=317) UKPDS (n=1,573) Chicago (n=232) ADOPT (n=1,456) Periscope (n=178) -2 Tan (n=249) 0 1 2 3 4 5 6 10 Χρόνος (έτη) DeFronzo (Diabetes 2009; 58:773-795)

Incidence of Hypoglycemia (%) Υπογλυκαιμία από Σουλφονυλουρίες 25 21.3% 20 15 15.3% 14% 11% 10 5 5% 2.9% * 0 Glyburide Chlorpropamide Glibenclamide Glimepiride Gliclazide Glipizide Sulfonylureas *Hypoglycemia: fingerstick blood glucose measurement 50 mg/dl (2.75 mmol/l) 1. Glucovance [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004. 2. UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 837 853. 3. Draeger KE, et al. Horm Metab Res. 1996; 28: 419 425. 4. McGavin JK, et al. Drugs 2002; 62; 1357 1364. 5. Metaglip [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2002

Πιογλιταζόνη

Η ενεργοποίηση των PPAR υποδοχέων αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη Αγωνιστής PPAR Ρετινοϊκό οξύ Αυξημένη ανταπόκριση στην ινσουλίνη - πρόσληψη γλυκόζης - απελευθέρωσης ΕΛΟ Σύνθεση πρωτεΐνης PPAR RXR Μεταγραφή γονιδίου mrna Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1): S11-S19β

Mechanism of Action of Thiazolidinediones Adipose tissue TZD insulin sensitvity lipid storage Direct effects???? FFA and adipocytokines adiponectin Muscle Muscle Liver Pancreatic b-cells K Cusi. New pharmacological approaches in type 2 diabetes mellitus. Edit. Serrano Rios & Gutierrez, Elsevier 2009

Επίδραση των TZDs στην κατανομή του λίπους Hi TG Hi FFA Ενδομυικό λίπος TZD Υποδόριο λίπος TG FFA Ενδοηπατικό λίπος Ενδοκοιλιακό λίπος

Pioglitazone: clinical overview Efficacy as a monotherapy HbA 1c FPG PPG *Efficacy depends on adequate ß cell function. From a single trial using a dose of 30 mg of pioglitazone. From a single trial using doses of 15, 30 and 45 mg of pioglitazone. Advantages No hypoglycaemia Durability Increased HDL-C Reduction in triglycerides Possible reduction in CVD events (ProACTIVE) Disadvantages Weight gain Oedema/heart failure Bone fractures Possible increased risk of bladder cancer 1. Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005;65:385 411; 2. Hung Y. et al. J Med Sci 2006;26:19 24; 3. NCT00722371. Available: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/nct00722371?sect=xb015; 4. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012;35:1364 79.

Pioglitazone: unique benefits, unique side effects

Κύριοι μηχανισμοί αντιυπεργλυκαιμικής δράσης Μετφορμίνης/ Πιογλιταζόνης Diabetes, Obesity and Metabolism, 7, 2005, 675 691

Παθοφυσιολογική Προσέγγιση...σημαντικό είναι να επιλέξετε αντιδιαβητική αγωγή που διορθώνει συγκεκριμένες παθοφυσιολογικές διαταραχές που υπάρχουν στο T2DM και που έχουν συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης... Οι βασικές διαταρχές, αντίσταση στην ινσουλίνη (μυς, ήπαρ, λιποκύτταρα) και η προοδευτική ανεπάρκεια των β- κυττάρων συνυπάρχουν σχεδόν σε όλους τους ασθενείς με διαβήτη T2 και πρέπει να αντιμετωπίζονται επιθετικά προκειμένου να αποτραπεί η συνεχής αύξηση της HbA1c

Multiple, Complex Pathophysiological Abnormalities in T2DM incretin effect gut carbohydrate delivery & absorption _ pancreatic insulin secretion pancreatic glucagon secretion HYPERGLYCEMIA _? + hepatic glucose production renal glucose excretion peripheral glucose uptake Adapted from: Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine 2011

Natural history of type 2 diabetes mellitus J. S. Freeman: Mayo Clin Proc. 2010;85(12)(suppl):S5-S14

Multiple, Complex Pathophysiological Abnormalities in T2DM GLP-1R agonists incretin effect DPP-4 inhibitors A G I s gut carbohydrate delivery & absorption Metformin hepatic glucose production _ pancreatic insulin secretion pancreatic glucagon secretion HYPERGLYCEMIA Bile acid sequestrants + Insulin Glinides S U s Amylin mimetics renal glucose excretion _ DA agonists T Z D s? peripheral glucose uptake Adapted from: Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine 2011

Οι οκτώ παράγοντες που αποτελούν τη «δυσοίωνο οκτάδα» υπαγορεύουν ότι: 1) Απαιτείται συνδυασμός πολλαπλών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των πολλαπλών παθοφυσιολογικών διαταραχών 2) η θεραπεία θα πρέπει να βασίζεται σε βελτίωση των γνωστών παθολογικών διαταραχών και όχι απλά στη μείωση της HbA1c 3) η θεραπεία πρέπει να ξεκινάει έγκαιρα για να αποτρέψει / επιβραδύνει την προοδευτική έκπτωση των β-κυττάρων που ήδη υπάρχει σε IGT... Συνδυαστική θεραπεία ξεκινά με παράγοντες που διορθώνουν γνωστές παθολογικές διαταραχές στον T2DM και προάγουν διαρκή μείωση της HbA1c και δεν εστιάζουν μόνο στη δυνατότητα μείωσης της γλυκόζης μέσω του φαρμάκου

Pathophysiologic Approach to Therapy in Patients With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Two general approaches to the treatment of T2DM have been advocated. 1) A guideline approach that advocates sequential addition of anti-diabetes agents with more established use ; this approach more appropriately should be called the treat to failure approach, and deficiencies with this approach have been discussed, And 2) A pathophysiologic approach using initial combination therapy with agents known to correct established pathophysiologic defects in T2DM R. DeFronzo et al., Diab. Care, Vol., 36, Suppl., 2, 2013

ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ

GLP-1: μια ινκρετίνη με πολλαπλές άμεσες δράσεις στην ανθρώπινη φυσιολογία β α Πάγκρεας Έντερο Εγκέφαλος κορεσμού β α Γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης Γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση γλυκαγόνης GLP-1 Στόμαχι Γαστρικής κένωσης Καρδιά Ήπαρ Καρδιοπροστασίας Παραγωγής γλυκόζης L-κύτταρα εκκρίνουν GLP-1 αποδομείται από τη DPP-4 Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131 57

New avenues for the pharmacological management of type 2 diabetes: An update Th. Cuny, Annales d Endocrinologie 73, 2012: 459-468

André J. Scheen Ann Transl Med., 3(S1):S36, 2015 Towards a genotype-based approach for a patient-centered pharmacologic therapy of type 2 diabetes

Επίδραση στην A1C: Λιξισενατίδη προστιθέμενη σε Μετφορμίνη, Σουλφονυλουρία ή Πιογλιταζόνη Μέση μεταβολή της A1C με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (%) GG-Μ 1 GG-S 2 GG-P 3 0 Μετφορμίνη συν Λιξισενατίδη n=244 Εικονικό φάρμακο n=164 Σουλφονυλουρία ± μετφορμίνη συν 0 Λιξισενατίδη n=544 Εικονικό φάρμακο n=274 0 Πιογλιταζόνη συν Λιξισενατίδη n=320 Εικονικό φάρμακο n=159-0,2-0,2-0.10-0,2 Μέση μεταβολή της A1C με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (%) -0,4-0,6-0,8-1,0-0.87-0.38-0,4-0,6-0,8-1,0-0.85-0,4-0,6-0,8-1,0-0.90-0.34 Ρ <0,0001 Ρ <0,0001 P <0,0001 1. Ahren B, et al. Περίληψη O-0591.IDF World Diabetes Congress, 4-8 Δεκεμβρίου 2011, Ντουμπάι, UAE. 2. Παρουσίαση αναρτημένης ανακοίνωσης. Ratner RE, et al. Αναρτημένη ανακοίνωση 785. EASD 47 ο Συνέδριο, 12-16 Σεπτ. 2011: Λισαβόνα, Πορτογαλία. 3. Παρουσίαση αναρτημένης ανακοίνωσης. Pinget M, et al. Αναρτημένη ανακοίνωση 1010-P. ADA 72 ο Επιστημονικό Συνέδριο, 8-12 Ιουνίου 2012. Φιλαδέλφεια, PA.

Μέση HbA 1c (%) ±SE LS mean change in HbA 1c (%) GetGoal-Duo1: Μεταβολή στα Επίπεδα της HbA 1c από την αρχική επίσκεψη έως την εβδομάδα 24 Λιξισενατίδη + ινσουλίνη glargine + μετφορμίνη (n=215) Placebo + ινσουλίνη glargine + μετφορμίνη (n=221) 8.8 Glargine + MET (±TZDs) Λιξισενατίδη ή placebo + MET (±TZDs) 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 7.6 7.6 7.4 7.2 7.6 7.0 6.8 6.6 SCR 12 8 4 1 0 4 8 16 24 Εβδομάδα 7.3% 7.0% Week 24 LOCF* LS mean difference vs placebo: 0.3% (95% CI: 0.5 to 0.2) 0 0.2 0.4 0.6 0.8 p<0.0001 Εβδομάδα 24 LOCF* mitt population; * LOCF (on treatment value available) analysis for least squared mean or mean change at Week 24; SCR=screening Rosenstock et al. Abstract 062-OR; Presented at ADA 2012, Philadelphia, PA

Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome M.A. Pfeffer et al., N Engl J Med 2015;373:2247-57

Μεταβολή στη HbA 1c (%) Το πρόγραμμα LEAD: μειώσεις στη HbA 1c κατά την προσθήκη λιραγλουτίδης HbA1c % 8.18 8.19 8.23 8.3 στην έναρξη 0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6 LEAD 3 μονοθεραπεία Liraglutide 1.2 mg 8.4 8.4 LEAD 2 Met συνδυασμός 58% 62% 31% 53% 66% 56% 51% 43% Liraglutide 1.8 mg LEAD 1 SU συνδυασμός 57% 56% 36% LEAD 4 Met + TZD συνδυασμός 58% -1.1-1.5-0.7-1.3* -1.3* -1. 2-1.5 * -1.4* -0.8-1.5* -1.5* Στατιστικά σημαντικό *vs. placebo, vs. rosiglitazone, vs. glimepiride, vs. glargine 8.5 8.5 8.4 Glimepiride 8.48 8.56 Rosiglitazone 8.3 8.1 54% 52% LEAD 5 Met + SU συνδυασμός -1.3 * 44% -1.0 Glargine % επίτευξη του στόχου της ADA LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; all with double dummy except LEAD 5 vs. glargine. Studies NN2211-1436, -1572, -1573 and -1697 presented as Marre M et al. Diabetic Medicine March 2009; 26, 3: 268-278 (LEAD 1); Nauck M et al. Diabetes Care 2008; 32: 84-90 (LEAD 2); Garber et al. Lancet 373:473-481, 2008 (Lead 3); Zinman B et al. Diabetes Care 2009; 32:1224 1230 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;Oct 52(10):2046-55 (LEAD 5);

Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes June 13, 2016, NEJM

DPP4 Αναστολείς Εύκολη Εναλλακτική Λύση Συγκριτικά με τα GLP-1 ανάλογα Οι αναστολείς DPP4 χρησιμοποιούνται ευρέως σε συνδυασμό με μετφορμίνη, λόγω της ουδετερότητας τους στο σωματικό βάρος, τη μέτρια αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια Η μετφορμίνη έχει μια μέτρια επίδραση στην αύξηση της έκκρισης του GLP-1. Έτσι, ο συνδυασμός μετφορμίνης / DPP4i μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των επιπέδων του GLP-1 και σε πρόσθετη υπογλυκαιμική δράση

GLP-1 (pg/ml) GIP (pg/ml) DPP-4 Inhibitor: a single dose elevates the concentrations of active GLP-1 & GIP active GLP-1 active GIP 40 OGTT OGTT 90 OGTT OGTT 35 80 30 25 20 15 10 5 Sitagliptin 200 mg Sitagliptin 25 mg Placebo 70 60 50 40 30 20 10 Sitagliptin 200 mg Sitagliptin 25 mg Placebo 0 0 2 4 6 24 26 28 0 0 2 4 6 24 26 28 hours after intake hours after intake Herman GA et al. JCEM 91: 4612-9, 2006

Χημική δομή, Μεταβολισμός και Απέκκριση των DPP-4 Αναστολέων Αναστολέας Χημική δομή Μεταβολισμός Οδός απέκκρισης Sitagliptin Βασίζεται σε β-αμινοξύ Πρακτικά δεν μεταβολίζεται (ελάχιστη ηπατική CYP3A4 & CYP2C8) Νεφρική ( 80% ως η μητρική ουσία) Vildagliptin Κυανοπυρολιδίνη Ηπατικός μεταβολισμός (ανενεργός μεταβολίτης, ανεξάρτητος του P450) Saxagliptin Κυανοπυρολιδίνη Ηπατικός μεταβολισμός (ενεργός μεταβολίτης, εξαρτάται απο το P450, CYP3A4/5 ) Νεφρική (22% μητρική ουσία, 55% μεταβολίτης) Νεφρική (12 29% μητρική ουσία, 21 52% μεταβολίτης), κόπρανα 22% Alogliptin Πυριμιδινεδιόνη Δεν μεταβολίζεται Νεφρική (>70% αμετάβλητο) Linagliptin Βασίζεται στην ξανθίνη Δεν μεταβολίζεται Χοληφόρα (>70% αμετάβλητα), <6% από τα νεφρά

Πιθανές θεραπευτικές Επιπτώσεις από τη Φαρμακολογική Αναστολή της DPP-4 1. Έλεγχος της γλυκόζης 2. Θετική επίδραση - στην αγγειακή λειτουργία - τη δυσλιπιδαιμία - την ενδοθηλιακή επούλωση και - την πρόληψη της αθηροσκλήρωσης Friederike Remm et al. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2016;2:185-193

SGLT-2 inhibitors

SGLT-2 inhibition: Potential effects on hyperglycaemia, insulin resistance, beta cell function Del Prato S. Diabetic Medicine 2009;26:1185-92.

Primary Results of EMPA-REG OUTCOME

CV death HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p<0.0001 38% μείωση Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 49

All-cause mortality HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p<0.0001 32% μείωση Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio 50

Hospitalisation for heart failure HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0017 35% μείωση Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 51

Η τελευταία επιλογή..

Monotherapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Dual therapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): Metformin + Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Metformin + Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low Metformin + DPP-4 inhibitor intermediate low risk neutral rare high Metformin + SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high Metformin + GLP-1 receptor agonist high low risk loss GI high Metformin + Insulin (basal) highest high risk gain hypoglycemia variable Triple therapy Metformin + Sulfonylurea + If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): TZD Metformin + Thiazolidinedione + SU Metformin + DPP-4 Inhibitor + SU Metformin + SGLT-2 Inhibitor + SU Metformin + GLP-1 receptor agonist + SU Metformin + Insulin (basal) + TZD or DPP-4-i or DPP-4-i or TZD or TZD or TZD or DPP-4-i or SGLT2-i or SGLT2-i or SGLT2-i or DPP-4-i or Insulin or SGLT2-i or GLP-1-RA or GLP-1-RA or Insulin or Insulin or GLP-1-RA or Insulin or Insulin Combination injectable therapy If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i: Basal Insulin + Metformin + Mealtime Insulin or GLP-1-RA Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0

Βασική ινσουλίνη στο ΣΔ τ2

Figure 3. Approach to star ng & adjus ng insulin in T2DM Basal Insulin (usually with metformin +/- other non-insulin agent) Start: 10U/day or 0.1-0.2 U/kg/day Adjust: 10-15% or 2-4 U once-twice weekly to reach FBG target. For hypo: Determine & address cause; é dose by 4 units or 10-20%. Add 1 rapid insulin* injections before largest meal If not controlled after FBG target is reached (or if dose > 0.5 U/kg/day), treat PPG excursions with meal-time insulin. (Consider initial GLP-1-RA trial.) Change to premixed insulin* twice daily Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose. If A1c<8%, consider é basal by same amount. Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% oncetwice weekly until SMBG target reached. For hypo: Determine and address cause; é corresponding dose by 2-4 U or 10-20%. Start: Divide current basal dose into 2/3 AM, 1/3 PM or 1/2 AM, 1/2 PM. Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% oncetwice weekly until SMBG target reached. For hypo: Determine and address cause; é corresponding dose by 2-4 U or 10-20%. If not controlled, consider basalbolus. Add 2 rapid insulin* injections before meals ('basal-bolus ) Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose/meal. If A1c<8%, consider é basal by same amount. Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-twice weekly to achieve SMBG target. For hypo: Determine and address cause; é corresponding dose by 2-4 U or 10-20%. If not controlled, consider basalbolus. Diabetes Care 2015;38:140; Diabetologia 2015;10.1077/ s00125-014-3460-0

Βασική ινσουλίνη ή/ και GLP-1 στο ΣΔ τ2

Figure 3. Approach to star ng & adjus ng insulin in T2DM Basal Insulin (usually with metformin +/- other non-insulin agent) Start: 10U/day or 0.1-0.2 U/kg/day Adjust: 10-15% or 2-4 U once-twice weekly to reach FBG target. For hypo: Determine & address cause; é dose by 4 units or 10-20%. Add 1 rapid insulin* injections before largest meal If not controlled after FBG target is reached (or if dose > 0.5 U/kg/day), treat PPG excursions with meal-time insulin. (Consider initial GLP-1-RA trial.) Change to premixed insulin* twice daily Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose. If A1c<8%, consider é basal by same amount. Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% oncetwice weekly until SMBG target reached. For hypo: Determine and address cause; é corresponding dose by 2-4 U or 10-20%. Start: Divide current basal dose into 2/3 AM, 1/3 PM or 1/2 AM, 1/2 PM. Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% oncetwice weekly until SMBG target reached. For hypo: Determine and address cause; é corresponding dose by 2-4 U or 10-20%. If not controlled, consider basalbolus. Add 2 rapid insulin* injections before meals ('basal-bolus ) Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose/meal. If A1c<8%, consider é basal by same amount. Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-twice weekly to achieve SMBG target. For hypo: Determine and address cause; é corresponding dose by 2-4 U or 10-20%. If not controlled, consider basalbolus. Diabetes Care 2015;38:140; Diabetologia 2015;10.1077/ s00125-014-3460-0

Συμπληρωματικές Δράσεις των Αγωνιστών Υποδοχέα GLP-1 και της Βασικής Ινσουλίνης Nauck & Meier: Nature Reviews,7:193-195, 2011

(%) Προσθήκη GLP-1RA στη βασική ινσουλίνη Μεταβολή της HbA 1c vs. placebo vs. bolus insulin dose(s) Baseline HbA 1c (%): 0,0 Buse et al. 30 wk n=137 n=122 8.3 8.5 GetGoal-L 24 wk n=327n=166 8.4 8.4 GetGoal-Duo 24 wk n=223 7.6 n=223 7.6 LIRA-ADD2BASAL 26 wk n=225 n=225 8.2 8.3 LIRA ADD-ON 26 wk n=88 n=89 7.7 7.7 HARMONY-6 26 wk n=285 n=281 8.5 8.4 Change in HbA 1c -0,5-1,0-1,5-2,0 1.7** 1.0 GLP-1RAs: 0.11 0.4 0.4 0.4 0.7** 0.7** 0.7* 0.66 0.82 1.3*** Exenatide BID Lixisenatide OD Liraglutide OD Albiglutide OW Comparators: Placebo Lispro TID IAsp OD (largest meal) Treatment difference for GLP-1 vs. comparator: *p<0.05; **p<0.001; p=ns; ***p<0.0001. NS, not significant Buse et al. Ann Intern Med 2011;154:103 12; Riddle et al. Diabetes Care 2013;36:2489 96; Riddle et al. Diabetes Care 2013;36:2497 503; Rosenstock et al. Diabetes Care 2014;37:2317 25; Ahmann et al. Diabetes 2014;63(Suppl. 1):A87(331-OR); Mathieu et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:636 44

Προσθήκη GLP-1RA στη βασική ινσουλίνη Μεταβολή στο Σωματικό Βάρος vs. placebo vs. bolus insulin dose(s) Baseline weight (kg): Buse et al. 30 wk n=137 95.4 n=122 93.4 GetGoal-L 24 wk n=327 87 n=166 89 GetGoal-Duo 24 wk n=223 n=223 87.5 86.7 LIRA-ADD2BASAL 26 wk n=225 n=225 90.2 91.9 LIRA ADD-ON 26 wk n=88 n=89 95.4 91.3 HARMONY-6 26 wk n=285 n=281 92.5 91.6 1.0 0.3** 1.2 0.9 0.8 0.5 0.4 0.7*** 1.8* 1.8*** 2.8*** GLP-1RAs: 3.5*** Exenatide BID Lixisenatide OD Liraglutide OD Albiglutide OW Comparators: Placebo Lispro TID IAsp OD (largest meal) Treatment difference for GLP-1 vs. comparator: *p<0.001; **p=0.0012; ***p<0.0001 Buse et al. Ann Intern Med 2011;154:103 12; Riddle et al. Diabetes Care 2013;36:2489 96; Riddle et al. Diabetes Care 2013;36:2497 503; Rosenstock et al. Diabetes Care 2014;37:2317 25; Ahmann et al. Diabetes 2014;63(Suppl. 1):A87(331-OR); Mathieu et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:636 44

62 Diabetes Care, September 20, 2016

HbA1c (%) Μελέτη DUAL V: Μεγαλύτερη μείωση της HbA1c με το IDegLira * 9,0 8,5 8,0 IDegLira (n=278) IGlar U100 (n=279) 7,5 7,0 6,5 7.1% 6.6% 6,0 0.0 5,5-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Προσαρμογή από Lingvay et al. Χρόνος (εβδομάδες) Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):898-907 *Πρωτεύον τελικό σημείο

Συμπέρασμα: Ο συνδυασμός GLP1 αγωνιστή και βασικής ινσουλίνης μπορεί να οδηγήσει στην επίτευξη της ιδεατής τριάδας στην αντιδιαβητική θεραπεία: άμεσο γλυκαιμικό έλεγχο, χωρίς αύξηση του βάρους ή υπογλυκαιμιών. Αυτός ο συνδυασμός εί ναι μια στρατηγική που θα βελτιώσει τη θεραπευτική του ΣΔ2 www.thelancet.com Published online September 12, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(14)61335-0

It has been a 20-year journey, but the combination of GLP-1 agonist and basal insulin has finally arrived as a more powerful and safer alternative to insulin in the management of type 2 diabetes. Laura A Young, *John B Buse Department of Medicine, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, NC 27599 7172, USA jbuse@med.unc.edu www.thelancet.com Published online September 12, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(14)61335-0

Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach Update to a Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) European Association for the Study of Diabetes (EASD) and the Diabetes Care 2015;38:140 149 Diabetologia 2015;58:429 442

ADA-EASD Position Statement Update: Management of Hyperglycemia in T2DM, 2015 3. ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY Glycemic targets - HbA1c < 7.0% (mean PG 150-160 mg/dl [8.3-8.9 mmol/l]) - Pre-prandial PG <130 mg/dl (7.2 mmol/l) - Post-prandial PG <180 mg/dl (10.0 mmol/l) - Individualization is key: Tighter targets (6.0-6.5%) - younger, healthier Looser targets (7.5-8.0%+ ) - older, comorbidities, hypoglycemia prone, etc. - Avoidance of hypoglycemia PG = plasma glucose Diabetes Care 2012;35:1364 1379; Diabetologia 2012;55:1577 1596 Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Conclusions and recommendations T2DM is a multifactorial, multi-organ disease, and anti-diabetes medications should address underlying pathogenic mechanisms rather than solely reducing the blood glucose concentration Emphasis should be placed on medications that ameliorate insulin resistance and prevent b-cell failure if durable HbA1c reduction is to be achieved

Conclusions and recommendations Diabetic patients are at high risk for cardiovascular events, and comprehensive evaluation/treatment of all cardiovascular risk factors is essential Simply focusing on glycemic control will not have a major impact to reduce cardiovascular risk Therefore, we favor a therapeutic approach based not only on the drug s glucose-lowering efficacy/ durability but also on its effect on weight, blood pressure, lipids, cardiovascular protection, and side effect profile, especially hypoglycemia

Cardiovascular effects of the incretin based therapy: the good, the bad or the ugly? Ideal drugs Glucoselowering therapy Fixes-that -backfire The remedy Worse than The evil Standard care: Anti-platelets Anti-hypertensives Statin/lipids Lifestyle measures Patients at risk of CVD To the deadly cliff Increasd CV risk related to diabetes CV death MI/UA Stroke CV risk in nondiabetes Landscape of deadly outcomes HF admission Unexpected AE Journal of Diabetes Investigation: Vol., 6, Issue 6, 597-599, 2015

Συμπεράσματα και συστάσεις Η αρχική θεραπεία σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με T2DM χωρίς καρδιαγγειακή νόσο, θα πρέπει να είναι ικανή να επιτύχει τον επιθυμητό γλυκαιμικό στόχο Αυτό απαιτεί συνδυασική θεραπεία στην πλειοψηφία των ασθενών με T2DM Ενώ όλες οι συστάσεις ευνοούν την παθοφυσιολογική προσέγγιση, οι γιατροί θα πρέπει να είναι γνώστες του ABCDE για τη διαχείριση του διαβήτη Μια προσέγγιση που δίνει έμφαση στην παθοφυσιολογία, αλλά επιτρέπει και την εξατομίκευση της θεραπείας, τότε παρέχει τα βέλτιστα αποτελέσματα Η Evidence-based medicine (UPKDS) μας έχει διδάξει ότι η διαδοχική θεραπεία αρχικά με μετφορμίνη, κατόπιν προσθήκη σουλφονυλουρίας και στη συνέχεια προσθήκη ινσουλίνης, αντιπροσωπεύει την θεραπεία αποτυχυμένης προσέγγισης και δεν συνιστάται αυτή η προσέγγιση, εκτός αν το κόστος είναι το πρωταρχικό μέλημα

Pathophysiologic approach Within the pathophysiologic approach, choice of anti-diabetes agents should take into account the patient s general health status and associated medical disorders. This individualized approach, which we refer to as the ABCD(E) of diabetes treatment, has been incorporated into the updated American Diabetes Association (ADA) guidelines. A = Age B = Body weight C = Complications D = Duration of diabetes E = Life Expectancy E = Expense

Figure 1. Modulation of the intensiveness of glucose lowering therapy in T2DM PATIENT / DISEASE FEATURES Risks potentially associated with hypoglycemia and other drug adverse effects more stringent low Approach to the management of hyperglycemia HbA1c 7% less stringent high Disease duration newly diagnosed long-standing Life expectancy long short Usually not modifiable Important comorbidities absent few / mild severe Established vascular complications absent few / mild severe Patient attitude and expected treatment efforts highly motivated, adherent, excellent self-care capacities less motivated, non-adherent, poor self-care capacities Potentially modifiable Resources and support system Readily available limited Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

Ο διαβητικός χρειάζεται καλή γλυκαιμική ρύθμιση με τη σωστή αντιδιαβητική αγωγή

Ευχαριστώ για την Προσοχή σας! ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΣΧΟΛΙΑ Συζήτηση