Specialitatea FARMACIE CLINICĂ Farmacocinetica Clinica ŞEF DE LUCRĂRI DR. VERONICA BILD

Specialitatea FARMACIE CLINICĂ Farmacocinetica Clinica ŞEF DE LUCRĂRI DR. VERONICA BILD

Substituirea medicamentelor Tipuri de echivalenţă Reguli pentru substituirea medicamentelor Tipuri de cinetică şi modele compartimentale Tipuri de cinetică Cinetica de ordinul 0 Cinetica de ordinul I Cinetica intermediară Modele compartimentale Modelul monocompartimental Modelul bicompartimental Modele multicompartimentale

BIOECHIVALENŢA MEDICAMENTELOR Postulatul echivalenţei Prevedea că doza indicată pe eticheta medicamentului este şi doza absorbită de organism Insuccesele terapeutice datorate subdozărilor Accidentele datorate supradozărilor Au infirmat postulatul echivalenţei Postulatul bioechivalenţei Stabileşte că doza indicată pe etichetă nu este egală cu doza absorbită Este fondat pe un nou parametru farmaceutic - biodisponibilitatea Conform acestui postulat pot fi considerate bioechivalente numai preparatele cu aceeaşi biodisponibilitate

TIPURI DE ECHIVALENŢĂ Echivalenţa chimică Echivalenţă între medicamentele care conţin: aceeaşi substanţă activă aceeaşi doză forme farmaceutice diferite Echivalenţa farmaceutică Echivalenţă între medicamentele care conţin aceeaşi substanţă activă aceeaşi doză acelaşi tip de formă farmaceutică substanţe auxiliare diferite şi/sau tehnologie diferită

TIPURI DE ECHIVALENŢĂ Echivalenţa farmacologică Echivalenţă între medicamentele: Cu acelaşi efect farmacologic Substanţa activă poate să fie diferită Condiţie: ambele structuri să se metabolizeze în organism la aceeaşi structură chimică activă (ex. promedicamentele procain penicilina, cloramfenicol palmitat) Echivalenţă terapeutică Echivalenţă între medicamentele Cu aceeaşi eficacitate terapeutică la acelaşi individ Aceeaşi doză Indiferent dacă medicamentul prezintă numai echivalenţă chimică, farmaceutică sau farmacologică

TIPURI DE ECHIVALENŢĂ Echivalenţa biologică (bioechivalenţa) Echivalenţă între medicamentele care au: Echivalenţă chimică Echivalenţă farmaceutică Biodisponibilitate identică între cele două preparate Sunt considerate bioechivalente (deci înlocuibile la bolnav, fără risc) două preparate farmaceutice cu substanţe active echivalente chimic, care administrate la acelasi individ, în aceeaşi posologie, realizează concentraţii plasmatice şi tisulare echivalente în timp (biodisponibilitatea lor este diferită nesemnificativ < 5%)

REGULI DE URMAT PENTRU SUBSTITUIREA MEDICAMENTELOR Legislaţia dintr-un anumit număr. de ţări permite farmaciştilor să substituie un medicament prescris cu altul cu condiţia ca principiul activ să fie acelaşi şi ca acesta să fie bioechivalent.

În aceste condiţii regulile generale de urmat pentru substituirea (înlocuirea) medicamentelor conţinând acelaşi principi activ sunt: Verificarea dozei de principiu activ; Verificarea biodisponibilităţii relative a principiului activ a formei farmaceutice; Verificarea bioechivalenţei celor două forme farmaceutice; Verificarea biodisponibilităţii absolute a căii de administrare dacă aceasta se schimbă

În afară de aceste reguli generale, substituirea nu este recomandată în următoarele cazuri: Principii active având un indice terapeutic mic; Principii active utilizate în tratamentul unor afecţiuni cu morbiditate sau mortalitate ridicate cum ar fi: antiaritmice, cardiotonice, antianginoase, antidiabetice; Principii active având caracteristici fizico-chimice care nu favorizează o dizolvare rapidă; Medicamente a căror raport între cantitatea de excipienţi faţă de cea în principiu activ este mai mare decât cinci; Principii active instabile în tractul gastro-intestinal şi necesitând înveliş protector

Principii active cu anumite caracteristici farmacocinetice Absorbţie localizată într-un anumit segment a intestinului; Probleme privind absorbţia Biotransformare hepatică presistemică importantă (efect al primului pasaj hepatic) Eliminare foarte rapidă necesitând o dizolvare şi o absorbţie rapide pentru a atinge concentraţii sanguine eficace Un proces de absorbţie şi eliminare saturabil (cinetică de ordinul 0); Forme farmaceutice cu eliberare prelungită NU SE RECOMANDĂ SUBSTITUIREA UNUI MEDICAMENT DEJA UTILIZAT CRONIC ŞI CU REZULTATE SATISFĂCĂTOARE PENTRU BOLNAV.

O problemă care se ridică se referă la faptul că satisfacerea exigenţelor legale şi recunoaşterea bioechivalenţei plecând de la studii de biodisponibilitate după administrarea în doză unică la subiecţii sănătoşi nu implică faptul că aceste medicamente sunt bioechivalente sau echivalente terapeutic în doză unică sau în doze repetate la o populaţie de bolnavi situaţie în care variabilele fiziopatologice pot modifica farmacocinetica şi biodisponibilitatea.

De exemplu două produse farmaceutice pot fi considerate ca bioechivalente după un studiu de biodisponibilitate în urma administrării unice la subiecţi sănătoşi. Unul dintre medicamente poate să se absoarbă foarte lent sau incomplet la o anumită categorie de bolnavi, pe de o parte, datorită diferenţelor privind natura excipienţilor sau a procedeelor de fabricaţie, sau pe de altă parte, datorită modificărilor gastrointestinale produse de procesul patologic.

În acelaşi timp, două produse farmaceutice pot răspunde exigenţelor în ceea ce priveşte dezintegrarea formei farmaceutice şi dizolvarea principiului activ in vitro, dar să prezinte diferenţe considerabile in vivo la o anumită categorie de bolnavi. Este important de subliniat că două loturi ale aceluiaşi preparat farmaceutic pot prezenta probleme de bioechivalenţă ca urmare a unor modificări accidentale a formulării sau ale procesului de fabricaţie. Testele de dezintegrare şi de dizolvare in vitro sunt utilizate în controlul calităţii preparatelor diferitelor loturi (şarje) dar nu oferă garanţii absolute privind bioechivalenţa.

În concluzie: Biodisponibilitatea este un parametru foarte important pentru alegerea: Unei forme farmaceutice A unei căi de administrare A unui medicament de înlocuire (substituţie) Aceasta necesită respectarea unor reguli în protocolul de testare şi nu poate fi evaluat decât pe subiecţii prezentând toate caracteristicile unei bune stări de sănătate

TIPURI DE CINETICĂ ŞI MODELE COMPARTIMENTALE Procesele determinate pentru concentraţia sanguină (respectiv tisulară) se desfăşoară după două tipuri cinetice: 1. Cinetica de ordinul 0 caracterizată printr-un ritm constant (independent de cantitatea de medicament) 2. Cinetica de ordinul I (cinetica exponenţială) al cărui ritm este dependent de cantitatea de medicament (fiind direct proporţională cu aceasta)

ABSORBŢIA se conformează unei cinetici de ordinul I - o proporţie fixă din cantitatea totală la dispoziţia absorbţiei pătrunde în organism în unitatea de timp (atunci când preparatele farmaceutice obişnuite se administrează p.o. sau se injectează i.m. sau s.c.) ABSORBŢIA cu o cinetică de ordinul 0 se poate realiza cu aproximaţie prin: folosirea de preparate retard sau depozit (administrate p.o., injectabil i.m. sau s.c. sau introduse sub piele sub formă de pelete) aplicarea unei cantităţi mari de unguent pe piele inhalarea de gaze anestezice

MODUL DE ADMINISTRARE se conformează unei cinetici de ordinul 0, adică asigură un riguros ritm constant de pătrundere a medicamentului în organism la perfuzia i.v. continuă cu debit constant.

EPURAREA se face de regulă după o cinetică exponenţială, de ordinul I, interesând o proporţie fixă din cantitatea totală de medicament pe unitatea de timp. BIOTRANSFORMAREA se conformează acestui tip de cinetică, atunci când capacitatea de metabolizare enzimatică nu este depăşită. ELIMINAREA prin procese pasive de trecere a membranelor biologice (difuziune simplă, filtrare) se conformează acestui tip de cinetică, fiecare moleculă având o probabilitate constantă de a fi eliminată într-un timp dat ritmul de epurare sumează probabilitatea de epurare a numărului total de molecule prezente ELIMINAREA prin transport mediat prin sistem transportor (prin transport activ) se conformează acestui tip de cinetică atunci când mecanismul transportor este nesaturat la concentraţia dată

Scăderea exponenţială a cantităţii de medicament din plasmă ca urmare a epurării este caracterizată prin constanta de epurare (eliminare) (Ke) şi prin timpul de înjumătăţire (t 1/2 ) Ke 0,693 t 1/ 2 0,7 t 1/ 2 sau Ke Cl Vd t 1/ 2 0,693 Ke 0,7 Ke

În condiţiile epurării exponenţiale durata menţinerii unei concentraţii eficace terapeutic creşte cu logaritmul cantităţii din organism. Corespunzător mărirea geometrică a dozei provoacă o creştere aritmetică a duratei concentraţiei eficace.

Epurarea este în mare parte terminată (90-95%) după o perioadă de 4 ori mai mare decât timpul de înjumătăţire. Această regulă este utilizată frecvent în practică atunci când trebuie determinat timpul necesar pentru ca un medicament să fie epurat din organism Ex. când se întrerupe administrarea unui medicament şi se începe administrarea altui medicament care ar putea interacţiona nedorit cu primul

Epurarea constantă, după o cinetică de ordinul 0, este o situaţie de excepţie, care apare atunci când mecanismul de epurare este saturat: sistem transportor care este implicat în secreţia tubulară renală activă sau secreţia biliară, sistem enzimatic care asigură metabolizarea Ex. metabolizarea etanolului este limitată de capacitatea alcooldehidrogenazei Aceasta se poate datora capacităţii limitate a mecanismului de epurare

Unele medicamente (un nr. mic) realizează la doze terapeutice mari, concentraţii care depăşesc capacitatea de epurare. În acest caz în funcţie de doză cinetica trece de la ordinul I la ordinul 0 cinetică intermediară Michaelis-Menten timpul de înjumătăţire fiind mai mare pentru dozele mari (care depăşesc capacitatea de epurare) Ex. salicilaţi, fenitoină, dicumarol Aceste situaţii fac dificilă mânuirea terapeutică. Creşteri mici ale dozei determină într-o zonă critică creşteri mari ale concentraţiei plasmatice, respectiv ale efectului biologic

MODELE COMPARTIMENTALE Introducerea datelor obţinute experimental, privind concentraţiile realizate de medicamente, în ecuaţii matematice, presupune crearea unor modele corespunzătoare compartimentelor prin care circulă moleculele de medicament. De retinut!!! Aceste compartimente teoretice, nu se suprapun formaţiilor anatomice ci reprezintă numai modele compartimentale (cu bază fiziologică) ce explică şi pot prevedea în mod ştiinţific comportarea farmacocinetică.

MODELUL MONOCOMPARTIMENTAL Cel mai des utilizat în mod convenţional Consideră că organismul formează un singur compartiment ce include sângele şi ţesuturile în care distribuţia se face foarte repede In acest caz epurarea este singurul factor care determină scăderea concentraţiei Ea se reflectă printr-o ecuaţie corespunzătoare diminuării liniare a concentraţiei plasmatice (reprezentată semilogaritmic) în funcţie de timp în condiţiile cineticii de ordinul I

C = C 0. e -kt logc = logc 0 Ke. t. loge lnc = lnc 0 Ke. t C = concentraţia plasmatică C 0 = concentraţia plasmatică iniţială (extrapolată la timpul 0) Ke constanta de epurare t = timpul Pentru situaţia particulară când concentraţia scade la jumătate din valoarea iniţială ecuaţia permite calculul constantei de eliminare folosind timpul de injumătăţire

MODELUL BICOMPARTIMENTAL Include un compartiment central, în care pătrunde substanţa administrată (pe cale i.v) din care se face difuzarea şi eliminarea (epurarea) Include şi un compartiment periferic în care substanţa difuzează venind din compartimentul central şi care este în interschimb cu acesta

Compartimentul central figurează plasma din vase şi anumite ţesuturi în care pătrunderea se face repede şi care diferă cu medicamentul Ex. întreg spaţiul extracelular pentru acidul acetilsalicilic, creierul pentru amfetamină Compartimentul periferic reprezintă restul ţesuturilor

Relaţia care exprimă concentraţia plasmatică a medicamentului pentru modelul bicompartimental sumează două exponenţiale C = A 1. e -αt. A 2.e -βt C = concentraţia plasmatică A1, A2, constante proprii organismului α,β = constante de clearance e = baza logaritmilor naturali

Constanta alfa desemnează partea iniţială a curbei de scădere a concentraţiei - faza alfa - corespunde procesului de difuzare relativ rapid Constanta beta desemnează ultima parte a curbei- faza beta, corespunde procesului de epurare relativ lent

Aceste constante arată ca în acest tip de model concentraţia plasmatică scade biexponenţial existând: un t1/2 primar (al fazei alfa) determinat de viteaza difuzării tisulare şi un t1/2 secundar (al fazei beta) determinat de epurare ATENŢIE! Prin timp de înjumătăţire plasmatic se înţelege obişnuit timpul de înjumătăţire timpul de înjumătăţire secundar care ilustrează procesul de epurare

Când medicamentul se administrează oral comportamentul farmacocinetic este complicat de către procesul de absorbţie În acest caz pentru modelul bicompartimental se include un compartiment suplimentar cuprinzând volumul din care se face absorbţia Deoarece absorbţia şi distribuţia se suprapun, evaluarea cineticii distribuţiei nu este posibilă.

MODELE MULTICOMPARTIMENTALE Sunt complicate Se folosesc rareori pentru a evidenţia cinetica în anumite ţesuturi Sunt necesare pentru substanţele cu indice terapeutic mic ce necesită scheme de tratament foarte riguroase Ex. antineoplazice

Pentru particularizarea datelor farmacocinetice, în vederea optimizării schemei terapeutice individuale şi a monitorizării ştiinţifice a tratamentului se pot utiliza modalităţi fiziologice necompartimentale de stabilire a dispoziţiei medicamentelor Aceasta se realizează prin analiza curbelor concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp şi stabilirea parametrilor farmacocinetici independenţi Volumul de distribuţie şi clearance-ul Se preconizează că abordarea necompartimentală a cineticii medicamentelor va permite construirea unor modele mai adecvate practicii clinice

CINETICA ÎN CONDIŢIILE DOZELOR UNICE ŞI A DOZELOR REPETATE CALEA INTRAVENOASĂ Injectat i.v. un medicament realizează instantaneu concentraţie maximă Distribuirea tisulară scade repede concentraţia plasmatică, iar procesul de epurare (după o cinetică de ordinul I) o scade în continuare, mai lent.

Prin înregistrarea semilogaritmică a scăderii concentraţiei plasmatice în funcţie de timp se obţin două drepte (corespunzătoare unor relaţii exponenţiale negative), marcând procesele de difuziune, respectiv de epurare; Cea de a doua dreaptă, corespunzătoare epurării (faza β) permite stabilirea timpului de înjumătăţire plasmatică pornind de la concentraţia de echilibru, realizată în urma distribuirii tisulare.

Prin extrapolarea acestei linii (prelungirea acesteia) se deduce concentraţia plasmatică (ipotetică) la punctul 0. Raportarea dozei la această concentraţie stabileşte valoarea volumului aparent de distribuţie (Vd).

Când substanţa activă se administrează pe altă cale (calea extravasculară) decât cea intravenoasă, intervine procesul de absorbţie. Viteza de absorbţie variază cu calea de administrare şi cu medicamentul. Timpul până la realizarea concentraţiei minime eficace şi a concentraţiei maxime depinde de viteza de absorbţie.

Valoarea concentraţiei maxime se apropie de cea obţinută prin injectarea intravenoasă, când absorbţia se face repede (comparativ cu eliminarea din plasmă) şi scade, pe măsură ce absorbţia este mai lentă. Timpul de menţinere a concentraţiei eficace este mai lung deoarece cantitatea eliminată este în parte înlocuită prin cea absorbită.

Multe medicamente se administrează repetat. Când intervalul dintre doze este mare, sau când epurarea se face repede, substanţa dispare în întregime înaintea administrării dozei următoare. Când intervalul dintre doze este mai mic decât cel corespunzător epurării totale, substanţa se acumulează.

Ritmul acumulării scade progresiv (deoarece, dacă epurarea se face conform cineticii de ordinul I, cantitatea epurată creşte odată cu creşterea cantităţii totale din organism). Când cantitatea administrată (doza) devine egală cu cea epurată în unitatea de timp, se realizează un nivel de echilibru.

În condiţiile acumulării, concentraţia plasmatică creşte exponenţial până se stabilizează în platou. În legătură cu aceasta parametrii importanţi sunt: 1. Timpul necesar realizării platoului; 2. Valoarea concentraţiei în platou; 3. Fluctuaţiile consecutive fiecărei doze.

1.Timpul necesar realizării platoului Platoul este atins după o perioadă de aproximativ 4 ori mai mare decât timpul de înjumătăţire biologică (perioadă care corespunde epurării totale). De ex. pentru propranolol, care are timpul de înjumătăţire 3,9 ore, concentraţia plasmatică se stabilizează în platou după aproximativ 16 ore. pentru digitoxină, care are timpul de înjumătăţire de 6,8 zile, platoul se realizează după aproximativ 28 zile.

2. Valoarea concentraţiei în platou Este proporţională cu raportul doză/interval doze şi T1/2 Este realizată după cca 4 x t1/2 3. Fluctuaţiile concentraţiilor plasmatice Proporţionale cu raportul interval doze t1/2 Micşorate prin absorbţia lentă

Concentraţia constantă (în platou) depinde de doza administrată odată (D), corectată pentru proporţia absorbită (F), de intervalul între doze (T) de timpul de înjumătăţire şi de volumul aparent de distribuţie C ( pt) 1, 44 t c 1/ 2 DF V T d

Cantitatea totală de medicament în organism după realizarea platoului este de 1,44 ori mai mare decât doza administrată într-o perioadă corespunzătoare timpului de înjumătăţire Ex. dacă doza zilnică pentru digitoxină este 0,2 mg, timpul de înjumătăţire de aproximativ 7 zile, cantitatea în organism corespunzătoare platoului este: 1,44 x 0,2 x 0,7 = 2,0 mg

Schema de dozare urmăreşte realizarea prin acumulare, a concentraţiei eficace de medicament şi menţinerea acesteia în condiţii optime pentru bolnav. Pentru a menţine în platou nivelul concentraţiei terapeutice, se administrează, în unitatea de timp, o cantitate de medicament egală cu cea epurată în perioada respectivă (ţinând seama de proporţia fixă de epurare după o cinetică de ordinul I)

Această doză de întreţinere (Di) depinde de concentraţia în platou (C pt ) de clearance (Cl) şi de proporţia de medicament absorbită (F) Cl Di C pt F

Ex. Teofilina: Cl = 0,65 ml/min/kg Adult 70 kg, nefumător Cp = 15 µg/ml = 15 mg/l (concentraţie necesară terapeutic la un bolnav cu stare de rău astmatic) Administrare intravenoasa perfuzie 45,5 ml/min = 0,0455l/min 0,0455 (l/min) x 15 (mg/l) = 0,6825 mg/min = 40,95 mg/h Această cantitate transformată în aminofilină (forma solubilă) este de 47,67 mg/h (proporţia de teofilină în aminofilină este 86%)

Dacă după înlăturarea crizei se trece la administrarea orală, urmărind menţinerea concentraţiei plasmatice de 15 mg/l doza necesară este: 47,67 mg/h x 8 ore = 382,26 mg aminofilină (la intervale de 8 ore, aproximativ t1/2) Obs. - In acest caz nu s-a făcut corecţia F deoarece aminofilina se absoarbe complet din intestin; - Pentru absorbţie completă F = 1; - Pentru medicamentele cu biodisponibilitate limitată se face corecţia F;

Dacă în cazul medicamentelor epurate lent se administrează de la început doza de întreţinere, concentraţia eficace se obţine târziu (conform principiului platoului). În aceste condiţii este necesar, de multe ori să se utilizeze la început doze mari, deci să se instituie un tratament de atac, în scopul realizării mai rapide a concentraţiei eficace, după care se trece la dozele de întreţinere, care menţin concentraţia eficace în platou.

Doza de atac totală sau doza de încărcare este direct proporţională cu concentraţia plasmatică în platou, necesară efectului terapeutic şi cu volumul de distribuţie Da = Cpt + Vd Relaţia între doza de atac şi doza de întreţinere este Da 1,44 t1/ 2 Dî T În care t1/2 şi intervalul T între dozele de întreţinere se exprimă în aceeaşi unitate de timp

Ex. În cazul tobramicinei se doreşte obţinerea rapidă a concentraţiei plasmatice eficace de 4 mg/l la un bolnav cu pneumonie cu bacili G- sensibili. Se cunoaşte Vd al antibioticului = 25 l Medicamentul se injectează intravenos 4 (mg/l) x 25 l = 100 mg Pentru menţinerea concentraţiei plasmatice eficace în continuare, cunoscând Cl = 40ml/min se administrează ca Di (doza de întreţinere) 4 (mg/l) x 0,04 (l/min) = 0,16 mg/min 0,16 mg/min x 60 min x 6 ore = 57,6 mg (la intervale de 6 ore).

3. Fluctuaţiile concentraţiei plasmatice, produse de fiecare doză în parte, sunt proporţionale cu raportul dintre timpul de înjumătăţire şi intervalul dintre doze. - Astfel cu cât timpul de înjumătăţire este mai scurt şi intervalul între doze mai lung, cu atât fluctuaţi concentraţiei este mai mare. - Un interval de 1/7 din timpul de înjumătăţire asigură fluctuaţii de cel mult 10 % în jurul concentraţiei medii - Pentru un interval egal cu timpul de înjumătăţire, concentraţia plasmatică maximă este dublată fată de cea minimă

Pentru a evita fluctuaţii extreme ale concentraţiei plasmatice, care să atingă niveluri toxice şi să coboare la niveluri ineficace, se calculează concentraţiile plasmatice maximă şi minimă, corespunzătoare dozelor folosite în vederea menţinerii concentraţiei utile în platou.

Cpmx D Fabs Vd Fep Cpmn Cpmx Fr Cpmx şi Cpmn = concentraţiile plasmatice maximă şi minimă, realizate prin fluctuaţia produsă de fiecare doză în jurul concentraţiei în platou D = doza pentru o dată Vd = volumul aparent de distribuţie Fabs = fracţia din doza de medicament absorbită Fep = fracţia din doza de medicament epurată Fr = fracţia din doza de medicament rămasă la sfârşitul intervalului dintre doze în organism

Intervalul dintre două doze se stabileşte în funcţiile de concentraţiile plasmatice terapeutică minimă şi toxică minimă şi de timpul de înjumătăţire. În general intervalul nu trebuie să fie mai mare decât timpul de înjumătăţire: Ex. pentru benzilpenicilină concentraţia plasmatică se înjumătăţeşte în decurs de 0,5 1 oră, iar pentru digitoxină în 6,7 zile Ar fi incomod şi inoperant ca injectarea să se facă la fiecare oră, de aceea se recomandă doze mai mari acceptabile din cauza toxicităţii foarte mici injectate la intervale de 3-8 ore O altă soluţie constă în folosirea unui preparat retard (benzatinpenicilina) al cărui timp de înjumătăţire depăşeşte 24 ore, făcând posibilă injectarea la intervale mari

Pentru digitoxină ar fi posibilă, teoretic administrarea odată pe săptămână dar vârfurile plasmatice realizate de fiecare doză ar fi excesive, ajungând în domeniul toxic; În consecinţă se recomandă administrarea odată pe zi de doze relativ mici, care să răspundă cantităţii epurate în 24 ore, întreţinând astfel concentraţia plasmatică eficace, cu riscuri toxice mici.