ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΠΟΝΙΟΥ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΑ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΡΙΑ ΟΓΚΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΡΙΑ Α ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΥ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΑΝΘ ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΠΟΝΙΟΥ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΑ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΡΙΑ ΟΓΚΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΡΙΑ Α ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΥ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΑΝΘ ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ

ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ

ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΑΤΗ Η ακτινοθεραπεία χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά σαν ριζική θεραπεία στην αντιμετώπιση των πρώιμων σταδίων καρκίνου του προστάτη τη δεκαετία του 1950,στο Stanford University από τους Bagshaw και συν.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Οι εξελίξεις της τεχνολογίας με τις πηγές κοβαλτίου αρχικά και αργότερα με περισσότερο διεισδυτικές ακτίνες- Χ(γραμμικοί επιταχυντές υψηλής ενέργειας δέσμης)έδωσαν μεγάλη ώθηση στον τομέα της επιλεκτικής ακτινοβόλησης του όγκου.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ Παράλληλα - η πρόοδος στην απεικονιστική τεχνολογία (CT scan,mri), -η εξέλιξη των λογισμικών συστημάτων και - ο τρισδιάστατος σχεδιασμός της θεραπείας επέτρεψαν τη χορήγηση υψηλών δόσεων ακτινοβολίας με χωροταξική κατανομή προσαρμοσμένη στον όγκο-στόχο.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΟΥ Τις τελευταίες δύο δεκαετίες,η εφαρμογή τεχνικών,όπως η σύμμορφη τρισδιάστατη ακτινοθεραπεία (3D CRT) και -η ρυθμιζόμενης έντασης ακτινοθεραπεία (IMRT) επέφεραν υψηλότερα ποσοστά τοπικού ελέγχου του καρκίνου του προστάτη χωρίς σημαντική αύξηση στην επίπτωση και βαρύτητα των επιπλοκών.

ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ -Έκταση της νόσου(τ-stage) -Βαθμός κακοηθείας (Gleason score) PSA προ διαγνώσεως -Υπό μελέτη *ποσοστό θετικών βιοψιών *Τ3 νόσος στην ενδοορθική Μαγνητική Τομογραφία (ER MRI) *διακύμανση του PSA πριν τη διάγνωση *περινευρική διήθηση (PNI)

ΡΙΖΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΑΡΧΙΚΑ ΣΤΑΔΙΑ Η σημαντική μελέτη από το Memorial Sloan Kettering σε 1100 ασθενείς έδειξε ότι η αύξηση της δόσης από 64.8Gy σε 86.4Gy αυξάνει σημαντικά την 5ετή ελεύθερη νόσου επιβίωση κυρίως σε ασθενείς ενδιάμεσου κινδύνου.

ΡΙΖΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΑΡΧΙΚΑ ΣΤΑΔΙΑ Στην πρόσφατα δημοσιευμένη ανασκόπηση της σειράς αυτής, η 5ετής ελεύθερη νόσου με φυσιολογικό PSA επιβίωση στις ομάδες - χαμηλού 77% -ενδιάμεσου 50% -υψηλού κινδύνου 21% με δόσεις 64.8-70.2Gy -χαμηλού 90% -ενδιαμέσου 70% -υψηλού κινδύνου 47% με δόσεις 75.6-86.4Gy.

ΡΙΖΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΑΡΧΙΚΑ ΣΤΑΔΙΑ Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι η δόση ήταν ο ισχυρότερος ανεξάρτητος προγνωστικός παράγων. Επιπλέον το ποσοστό θετικών βιοψιών 2.5έτη μετά τη θεραπεία μειώθηκε σημαντικά,από 54% σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν 64Gy σε 10% στους οποίους χορηγήθηκε δόση 81Gy.

ΡΙΖΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΑΡΧΙΚΑ ΣΤΑΔΙΑ Η μοναδική phase III προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη από το MD Anderson σε 305 αθενείς με στάδια Τ1-2 έδειξε 5ετή ελεύθερη νόσου επιβίωση 69% με δόση 70Gy και 79% με δόση 78Gy. Στην ομάδα όμως με PSA κάτω από 10ng/ml η επιβίωση ήταν ίδια και στις δύο κατηγορίες(80%). Στην ομάδα όμως υψηλού κινδύνου η μέτρια αυτή αύξηση της δόσης οδήγησε σε στατιστικά σημαντική αύξηση της ελεύθερης νόσου επιβίωση από 48% σε 75%.

ΡΙΖΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΑΡΧΙΚΑ ΣΤΑΔΙΑ Διάφορες αναδρομικές μελέτες καθώς και η πρόσφατα δημοσιευμένη ανασκόπηση συμφωνούν ότι σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου υποτροπής δεν υπάρχουν αρκετές ενδείξεις υπεροχής των υψηλών δόσεων. Σε ασθενείς ενδιαμέσου κινδύνου (PSA 10-20ng/ml) δόσεις 75-78Gy μειώνουν την πιθανότητα υποτροπής. Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου το όφελος από τη χορήγηση υψηλών δόσεων είναι πιθανώς μικρότερο λόγω της αυξημένης συχνότητας εμφάνισης απομακρυσμένων μεταστάσεων.

ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΠΕΔΙΟΥ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗΣ Ο καρκίνος του προστάτη είναι πολυεστιακή νόσος η οποία προσβάλλει περισσότερους από έναν λοβούς και επομένως το πεδίο ακτινοβόλησης(clinical target volume-ctv)πρέπει να καλύπτει ολόκληρο τον αδένα και τις σπερματοδόχες κύστεις. Η προστατική κάψα καθώς και το περιπροστατικό λίπος πρέπει επίσης να περιλαμβάνονται στο PTV (planning target volume)για το λόγο ότι διήθηση της κάψας και επέκταση στο περιπροστατικό λίπος έχει διαπιστωθεί μικροσκοπικά σε ποσοστό 15% έως και 66% των σταδίων Τ1-2 μετά ριζική προστατεκτομή.

ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΠΕΔΙΟΥ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗΣ Η αναγκαιότητα ακτινοβόλησης των λεμφαδένων της πυέλου αμφισβητείται.μεταστάσεις στους πυελικούς λεμφαδένες είναι συχνές στον καρκίνο του προστάτη,η δε συχνότητα τους εξαρτάται από το στάδιο το μέγεθος και το βαθμό διαφοροποίησης του,κυμαίνεται από 3 έως και >50%.

ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΠΕΔΙΟΥ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗΣ Οι μελέτες από το Stanford ήταν οι μόνες οι οποίες έδειξαν μικρό όφελος από την προφυλακτική ακτινοβόληση των λεμφαδένων σε ασθενείς με στάδια Τ1 και Τ2. Η RTOG 77-06 μελέτη του 1998 σε 449 ασθενείς με Τ1b και Τ2 όγκους και με μέσο διάστημα παρακολούθησης 12 έτη,έδειξε ποσοστό τοπικής υποτροπής 27% μετά ακτινοβολία και των λεμφαδένων της πυέλου. Η επιβίωση ήταν 43% και 38%,αντίστοιχα,στις δύο ομάδες,διαφορές οι οποίες δεν ήταν στατιστικά σημαντικές.

ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΠΕΔΙΟΥ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗΣ Η προκαταρτική ανάλυση της πρόσφατα δημοσιευμένης phase III μελέτης RTOG 94-13 καθώς και η αναδρομική μελέτη από το Michigan, έδειξαν όφελος στην ελεύθερη νόσου επιβίωση των ασθενών,ιδιαίτερα ενδιάμεσου κινδύνου,στους οποίους χορηγήθηκε 3D CRT στην πύελο. Ασθενείς με πιθανότητα υποκλινικής διήθησης των πυελικών λεμφαδένων της τάξης του 5-15%(όπως αυτή εκτιμήθηκε με βάση το αρχικό PSA,το Gleason score και το στάδιο)παρουσίασαν 2ετή ελεύθερη νόσου επιβίωση 90% μετά ακτινοθεραπεία στην πύελο και 80%μετά ακτινοβόληση μόνο του προστάτη χωρίς σημαντική αύξηση στην τοξικότητα.

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗΝ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ *Εγκατάσταση ακτινοθεραπευτικών μονάδων μεγάλης ακρίβειας. *Υιοθέτηση μιας σειράς απεικονιστικών μεθόδων για τον ακριβέστερο προσδιορισμό του όγκου στόχου(ct,mri US,PET). *Ανάπτυξη μεθόδων σύντηξης εικόνων. *Ευρεία κλινική χρήση συστημάτων 3D σχεδιασμού.

ΣΥΜΒΑΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ(2D-RT) *Καθορισμός των πεδίων με βάση τις οστικές δομές,τη σκιαγράφηση του ορθού και της κύστεως και την εισαγωγή ουροκαθετήρος *Υπολογισμός της κατανομής δόσης σε ένα επίπεδο *Ελλειπή δεδομένα καθορισμού δόσης στους υγιείς ιστούς *Αδυναμία χορήγησης με ασφάλεια δόσεων άνω των 70Gy

ΠΕΔΙΑ ΣΥΜΒΑΤΙΚΗΣ ΑΚΘ

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΣΥΜΒΑΤΙΚΗΣ ΑΚΘ MDACC

ΣΤΟΧΟΙ ΣΥΜΜΟΡΦΗΣ Α/Θ(3D-RT) *Προσαρμογή της 3D κατανομής της δόσης στην γεωμετρική μορφή του όγκου-στόχου *Ελαχιστοποίηση της δόσης στους υγιείς ιστούς *Υψηλότερη δόση στον όγκο,στα ίδια επίπεδα αποδεκτής τοξικότητας *Βελτίωση του τοπικού ελέγχου *Μεγαλύτερη επιβίωση

ΣΥΜΜΟΡΦΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Ο ασθενής τοποθετείται σε ύπτια θέση και ακινητοποιείται με χρήση διαφόρων τεχνικών μέσων ώστε να μειώνονται οι ημερήσιες αποκλίσεις και να αναπαράγεται με ακρίβεια η θέση της θεραπείας

ΤΡΙΣΔΙΑΣΤΑΤΗ ΣΥΜΜΟΡΦΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Υπόβαλλεται στη συνέχεια σε αξονική τομογραφία σχεδιασμού (planning CT) με τομές 3-5mm από τις λαγόνιες ακρολοφίες μέχρι το περίνεο.τα δεδομένα μεταφέρονται στο υπολογιστικό σύστημα σχεδιασμού της θεραπείας και το όργανο-στόχος(προστάτης και σπερματοδόχες κύστεις-ctv clinical target volume)καθώς και γειτονικά φυσιολογικά όργανα (ουροδόχος κύστη,ορθό,κεφαλές μηριαίων)αναγνωρίζονται και περιγράφονται σε κάθε τομή.λόγω της φυσιολογικής κίνησης του οργάνου και των μικρών ημερήσιων αποκλίσεων το PTV(planning target volume)περιλαμβάνει το CTV με περιθώριο 5-10mm.

3D CT ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ

ΤΡΙΣΔΙΑΣΤΑΤΗ ΣΥΜΜΟΡΦΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Το υπολογιστικό σύστημα δημιουργεί τον κατάλληλο συνδυασμό δεσμών ώστε να επιτευχθεί ομοιογενής κατανομή της δόσης στον όγκο. Η χρήση του πολύφυλλου κατευθυντήρα(mlc-multileaf collimator)επιτρέπει τη διαμόρφωση των πολύπλοκων σχημάτων για την προσαρμογή του πεδίου ακτινοβόλησης στις διαστάσεις και το σχήμα του όγκου.με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνεται μεγαλύτερη προστασία των υγιών ιστών.

ΤΡΙΣΔΙΑΣΤΑΤΗ ΣΥΜΜΟΡΦΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Χρησιμοποιώντας *DRRs(digitally reconstructed radiographs)και *EPIDs(electronic portal imaging devices) τα οποία λαμβάνονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας ελέγχεται και διασφαλίζεται η ακρίβεια στη χορήγηση της.

ΡΥΘΜΙΖΟΜΕΝΗΣ ΕΝΤΑΣΗΣ Α/Θ (INTENSITY MODULATED RADIOTHERAPY-IMRT) H ρυθμιζόμενης έντασης ακτινοθεραπεία (IMRT) αποτελεί μια πλέον εξελιγμένη μορφή της τρισδιάστατης σύμμορφης ακτινοθεραπείας (3D CRT),με την οποία η ένταση της δέσμης ακτινοβολίας δεν είναι ομοιόμορφη,αλλά τροποποιείται ώστε να επιτευχθεί η καταλληλότερη κατανομή δόσης στο όργανο-στόχο.

ΡΥΘΜΙΖΟΜΕΝΗΣ ΕΝΤΑΣΗΣ Α/Θ Το Memorial Sloan-Kettering Cancer Center πρόσφατα δημοσίευσε σειρά 772 ασθενών οι οποίοι ακτινοβολήθηκαν με IMRT τεχνική. -Σε 698 χορηγήθηκε δόση 81Gy -Σε 74 η δόση αυξήθηκε σε 86.4Gy Grade 2 άμεση και απώτερη τοξικότητα από το ορθό σημειώθηκε σε ποσοστό 4,5% και 4%,αντίστοιχα,και από το ουροποιητικό σε ποσοστό 28% και 15%.

ΡΥΘΜΙΖΟΜΕΝΗΣ ΕΝΤΑΣΗΣ Α/Θ Με εξειδικευμένο λογισμικό σύστημα και κατάλληλους 3D αλγόριθμους καθορίζονται στη συνέχεια η θέση και το σχήμα των πεδίων,η σχετική ένταση κάθε δέσμης και οι τροποποιήσεις της έντασης μέσα στο ίδιο το πεδίο.η διαδικασία σχεδιασμού και χορήγηση της θεραπείας είναι πολύπλοκη και χρονοβόρα,απαιτείται δε εξειδίκευση και αυστηρά ποιότητα ελέγχου

ΡΥΘΜΙΖΟΜΕΝΗ ΕΝΤΑΣΗ Α/Θ Αξίζει να αναφερθεί ότι ασθενείς του ίδιου κέντρου στους οποίους χορηγήθηκε δόση 81Gy με 3D CRT παρουσίασαν απώτερες Grade 2 παρενέργειες από το ορθό σε ποσοστό 14% και επομένως φαίνεται να υπάρχει υπεροχή της IMRT έναντι της 3D CRT σε ότι αφορά την τοξικότητα. Η 3ετής ελεύθερη νόσου με φυσιολογικό PSA επιβίωση των ασθενών χαμηλού,ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου ήταν 92%,86%και 82%,αντίστοιχα

ΡΥΘΜΙΖΟΜΕΝΗΣ ΕΝΤΑΣΗΣ Α/Θ Η χορήγηση λοιπόν δόσεων της τάξης των 80Gy είναι εφικτή με χρήση IMRT και τα πρώτα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά.

* Ελάττωση ορίων PTV *Kαθημερινή απεικόνιση του όγκου-στόχου *-Portal imaging -Υπερηχογράφημα -Εμφύτευση ακτινοσκιερών δεικτών Cone-beam CT IGRT

ΥΠΟΚΛΑΣΜΑΤΟΠΟΙΗΜΕΝΗ ΑΚΘ Ο λόγος α/β για τον καρκίνο του προστάτου είναι πιθανότατα <3 Μεγαλύτερα κλάσματα πιθανότατα συμβάλλουν στην αύξηση του ελέγχου της νόσου και στην ελάττωση της τοξικότητος των φυσιολογικών ιστών *Cleveland Clinic -70Gy 2.5Gy/fr *Fox Chase -70.2Gy 2.7Gy/fr *MDACC -72Gy 2.4Gy/fr *RTOG 0415-70Gy 2.5Gy/fr

CLEVELAND CLINIC STUDY *100 ασθενείς έλαβαν 70Gy/2.5Gy(EQD 81Gy/1.8Gy,α/β 3)με IMRT -ίσος αριθμός ασθενών χαμηλού,ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου -50% των ασθενών με εισαγωγική ομονοθεραπεία *Συνολική 5-y bned 85% -χαμηλού 97%, - ενδιάμεσου 88%, - υψηλού 70% *Απώτερη grade 2-3 τοξικότητα από το πεπτικό σύστημα 11% και από το ουροποιητικό 11% *Kupelian et al:ijrobp:2005:63:1463

ΑΜΕΣΗ ΚΑΙ ΑΠΩΤΕΡΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ Η συχνότητα χρόνιων επιπλοκών από το έντερο χρόνια διάρροια, πρωκτίτιδα, αιμορραγία, έλκος, στένωση)για τις οποίες απαιτήθηκε νοσηλεία ήταν 3.3%,ενώ απόφραξη ή διάτρηση παρατηρήθηκε μόνο σε ποσοστό 0.6%.

MSCCC DOSE ESCALATION

ΑΜΕΣΗ ΚΑΙ ΑΠΩΤΕΡΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ Ο κίνδυνος απώτερων επιπλοκών είναι συνάρτηση της δόσης;grade 3/4 τοξικότητα αναφέρεται σε ποσοστό 7-9% με δόσεις πάνω από 68Gy και μόνο 2-3% με χαμηλότερες δόσεις. Ο σημαντικότερος ίσως παράγων ο οποίος συσχετίζεται με την εμφάνιση απώτερης τοξικότητας από το ορθό,κυρίως αιμορραγίας,είναι το τμήμα του πρόσθιου τοιχώματος του ορθού,το οποίο περιλαμβάνεται στην περιοχή υψηλής δόσης ακτινοβόλησης(dose-volume histogram). Απώτερη τοξικότητα παρατηρείται συχνότερα όταν πάνω από 30% του ορθού ακτινοβολείται με υψηλές δόσεις.

ΑΜΕΣΗ ΚΑΙ ΑΠΩΤΕΡΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ Σε πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη με 722 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε δόση 81-86Gy με τεχνική IMRT παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της άμεσης και απώτερης τοξικότητας. Η πιθανότητα εμφάνισης Grade 2 απώτερης τοξικότητας από το ορθό ήταν 4% και από την κύστη 15%.

ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ IMRT vs 3D CRT

ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ IMRT

ΑΜΕΣΗ ΚΑΙ ΑΠΩΤΕΡΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ Μετά ριζική ακτινοθεραπεία 70-83% των ασθενών δεν αναφέρουν προβλήματα στύσης τους πρώτους 12-15 μήνες,αλλά μόνο 30-50% μετά 5 έτη. Doppler blood flow μελέτες υποδεικνύουν αγγειακής και όχι νευρογενούς αιτιολογίας βλάβη. Η μείωση της δόσης στην ουρήθρα και τη βάση του πέους με τη χρήση των τεχνικών αναμένεται να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης ανικανότητας.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ *Η κατηγοροποίηση των ασθενών σε ομάδες κινδύνου συμβάλλει στην αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση τους *Πιθανή η ύπαρξη και άλλων προγνωστικών παραγόντων *Στους ασθενείς χαμηλού κινδύνου η ριζική προστατεκτομή και η ριζική Α/Θ έχουν ισοδύναμα αποτελέσματα όσον αφορά το διάστημα ελεύθερο νόσου και τη συνολική επιβίωση.διαφέρουν ως προς τη συχνότητα και το είδος των παρενεργειών.

*Οι τεχνολογικές εξελίξεις στο χώρο της Α/Θ (3D- CRT,IMRT,IGRT)βοηθούν στην αύξηση της δόσης,χωρίς παράλληλη αύξηση της τοξικότητας από τους φυσιολογικούς ιστούς *Η αύξηση της δόσης της Α/Θ βελτιώνει τον έλεγχο της νόσου,ιδιατέρως στους ασθενείς ενδιαμέσου και υψηλού κινδύνου ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ