Μιτοχονδριακή Δυσλειτουργία και Καρδιαγγειακά Νοσήματα Καρδιοτοξικότητα
2 παραδείγματα από την ερευνητική δραστηριότητα στο εργαστήριο Φαρμακολογίας Μιτοχόνδρια Γενετική βάση - μεταλλάξεις Φάρμακα Ουσίες δυσλειτουργία καρδιαγγειακά προβλήματα
ΛΕΥΚΟΘΕΑ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΥ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ Εργαστήριο Φαρμακολογίας, Τομέας Φαρμακογνωσίας-Φαρμακολογίας Διδακτορική Διατριβή : «Ανάλυση των αλληλεπιδράσεων ανθρακυκλινών - σιδηροπορφυρινών στο αιμοποιητικό σύστημα»
ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑ Οξειδωτική Φωσφορυλίωση Αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων COX
ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΕΝΟΣ ΠΥΡΗΝΙΚΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ υπεύθυνου για μιτοχονδριακή ασθένεια (σε βρέφη- παιδιά) με μειωμένη δραστικότητα της οξειδάσης του κυτοχρώματος c (COX)
from Synthesis of cytochrome c oxidase http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=sco2&search=sco2 Sco2 : Πρωτεϊνη Συγκρότησης COX complex IV ΡΟΛΟ στη ΜΕΤΑΦΟΡΑ του ΧΑΛΚΟΥ (CuA) στην ΥΠΟΜΟΝΑΔΑ ΙΙ της COX
Ταυτοποίηση 3 παθογόνων μεταλλάξεων στο hsco2 γονίδιο (Q53X, E140K, S225F) σε δείγματα DNA από 3 βρέφη (patients 1,2,3) με θανάσιμη καρδιο-εγκεφαλομυοπάθεια και μειωμένη δραστικότητα της CΟΧ
Nature Genetics, 23(3):333-337, 1999
Conclusions : Findings and the Literature review indicate that it is important to consider the >40 βρεφη-ασθενείς JAMA Neurol. 2013 Feb;70(2):258-61. diagnosis of mitochondrial disease in newborns with hypotonia and cardiomyopathy Mitochondrial cardioencephalomyopathy due to a novel SCO2 mutation in a Brazilian patient: case report and literature review. Gurgel-Giannetti J1, Oliveira G, Brasileiro Filho G, Martins P, Vainzof M, Hirano M.
Μιτοχόνδρια Κύρια πηγή ενέργειας του κυττάρου ημι-αυτόνομα οργανίδια με το δικό τους mtdna (16.569 bps) ~ 100 1.000 μιτοχόνδρια / κύτταρο ~ 2-10 αντίγραφα mtdna / μιτοχόνδριο 37 genes 2 rrnas, 22 trnas 13 subunits http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc3959764/figure/f1/
ομοιόσταση ασβεστίου απόπτωση http://neuromuscular.wustl.edu/mitosyn.html http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/s1567724910001030
Οξειδωτική φωσφορυλίωση Aλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων Ενεργός άντληση πρωτονίων Ηλεκτροχημική βαθμίδωση ph Mεμβρανικό Δυναμικό (Δψ) Σύζευξη Παραγωγή ενέργειας (ΑΤP) υπό τον έλεγχο ndna και mtdna DiMauro S. Mitochondrial diseases BBA 1658:80-88, 2004
υπό τον έλεγχο δύο (2) γενωμάτων: ndna και mtdna 12, 14-20 (January 2011) Inventory control: cytochrome c oxidase assembly regulates mitochondrial translation David U. Mick, Thomas D. Fox & Peter Rehling
13 υπομονάδες >70 ΔΟΜΙΚΕΣ υπομονάδες Mitochondrial genome and mitochondrial biogenesis.; Douglas C. Wallace; Nature Reviews-Cancer; http://www.nature.com/
Krebs cycle β-oxidation πυρήνας ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΣΥΓΚΡΟΤΗΣΗ της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης Ελεύθερες ρίζες οξυγόνου Διαδικασίες Σύντηξης -Σχάσης Regul Toxicol Pharmacol. 2013 Dec;67(3):434-45. Influence of mitochondrion-toxic agents on the cardiovascular system (Finsterer Ohnsorge)
Οξειδωτική Φωσφορυλίωση Primary Mitochondrial Disorders β-οξείδωση των λιπαρών οξέων Fatty Acid Oxidation Defects
Οξειδωτική Φωσφορυλίωση DiMauro S, Schon EA. N Engl J Med. 2003 Jun 26;348(26):2656-68
Καρδιομυοπάθειες οφειλόμενες σε μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA (mtdna) 37 genes 2 rrnas, 22 trnas 13 subunits
Μιτοχονδριακές ασθένειες - Καρδιοπάθειες οφειλόμενες σε μεταλλάξεις στο πυρηνικό DNA (ndna)
β-οξείδωση των λιπαρών οξέων Pathogenesis and treatment of mitochondrial myopathies: recent advances S. Di Mauro Acta Myol. 2010 October; 29(2): 333 338. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc3959764/figure/f1/
μειωμένη δραστικότητα ενζύμων ή μεταφορικών πρωτεϊνών Συσσώρευση λιπαρών οξέων και παραγώγων καρνιτίνης The inclusion of this disorder in the neonatal screening programmes helped to prevent the life-threatening symptoms associated with hypoglycemia and cardiomyopathy in a significant number of patients
ΓΙΑ ΝΑ ΔΙΑΤΗΡΟΥΝΤΑΙ ΣΥΝΕΧΩΣ ΣΤΑΘΕΡΑ ΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ATP, πρέπει να υπάρχει ΙΣΟΡΡΟΠΙΑ μεταξύ των διαδικασιών ΒΙΟΓΕΝΕΣΗ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ (ΣΥΝΤΗΞΗ ΣΧΑΣΗ) και ΜΙΤΟΦΑΓΙΑ
UCP2 in VMP glucose load results in mitochondrial fission and reduced ROS in VMH neurons, mediated by dynamin-related peptide1 (DRP1), under the control of UCP2 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/s009286741630112x CELL, 2016 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/s030441651100184x BBA, 2010
Διατάραξη της ισορροπίας σύντηξης-σχάσης των μιτοχονδρίων (π.χ. λόγω stress) οδηγεί σε καρδιακή ανεπάρκεια ketogenic diet Imbalanced OPA1 processing and mitochondrial fragmentation cause heart failure in mice. http://science.sciencemag.org/content/350/6265/aad0116 Science 2015 ;350(6265) Wai T et al
Φάρμακα τοξικές ουσίες Μιτοχονδριακή Δυσλειτουργία Καρδιοτοξικότητα
Καρδιομυοπάθειες Στεφανιαία νόσος Αρρυθμίες Kαρδιακή ανεπάρκεια
In a predictable dose- and timedependent manner Antioxid Redox Signal. 2013 Mar 10; 18(8): 899 929. Oxidative Stress, Redox Signaling, and Metal Chelation in Anthracycline Cardiotoxicity and Pharmacological Cardioprotection
trastuzumab significantly aggravates anthracycline-induced cardiac damage, resulting in an extremely high incidence of symptomatic heart failure that reached 27% of treated patients
Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία (CML)
στη θεραπεία του ΑIDS human immunodeficiency virus (HIV) belongs in class of drugs called Reverse Transcriptase Inhibitors
Sulfonylureas Θειαζολιδινοδιόνες PPAR-γ, peroxisome proliferator activated receptor- γ
Επιβάλλεται διακοπή του φαρμάκου και μπορεί να οδηγήσει σε πλήρη ανάκαμψη - ανάρρωση
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24036395
H ΑΛΚΟΟΛΗ εμποδίζει και τη β- ΟΞΕΙΔΩΣΗ των λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια
Αντιοξειδωτικά βιταμίνες: συνένζυμο Q, ριβοφλαβίνη, βιταμίνη-e, βιταμίνη -C, L-καρνιτίνη, βιταμίνη -D, θειαμίνη, φολικό οξύ, ωμέγα-3 λιπαρά οξέα, D-ριβόζη θα μπορούσαν να ανακουφίσουν από την τοξική δράση των ουσιών αυτών στην καρδιά
Φωτογραφία ανθρώπινων ινοβλαστών από αρχέγονα εμβρυονικά κύτταρα (ESCs) με συνεστιακό (confocal) μικροσκόπιο μιτοχόνδρια πυρήνες Shoukhrat Mitalipov http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/flawed-mitochondrial-dna-could-undermine-stem-cell-therapies/81252622/