Κείµενο Συµφωνίας Επιστηµονικών Εταιρειών για την Αντιµετώπιση Αιµορραγιών - 2016: Διαχείριση παραγόντων αναστροφής Σταύρος Β. Κωνσταντινίδης, MD, PhD, FESC Καθηγητής Καρδιολογίας Δηµοκρίτειο Πανεπιστήµιο Θράκης skonst@med.duth.gr Medical Director Center for Thrombosis und Hemostasis, University of Mainz, Germany stavros.konstantinides@unimedizin-mainz.de
Disclosures Advisory boards / Lecture fees (moderate): Boehringer Ingelheim Bayer HealthCare Pfizer Bristol-Myers Squibb Daiichi Sankyo
Συγγραφική Οµάδα Σταύρος Κωνσταντινίδης, Νίκος Βιάζης, Σωτήριος Δ. Γεωργόπουλος, Σωτήριος Η. Γεωργόπουλος, Νίκος Ζαγοραίος, Γεώργιος Ν. Ζωγράφος, Πελαγία Κλήµη, Πηνελόπη Κούκη, Θεοδώρα Κωστελίδου, Βασίλειος Μπέκος, Παύλος Μυριανθεύς, Ευφροσύνη Νοµικού, Θεοφάνης Παπάς, Απόστολος Σαφούρης, Σάββας Σουρµελής, Κωνσταντίνος Γ. Τούτουζας, Γεώργιος Τσιβγούλης, Στέφανος Φούσας, και Κωνσταντίνος Τσιούφης ΕΛΛΗΝΙΚH ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙKH ΕΤΑΙΡΕIΑ ΕΛΛΗΝΙΚH ΑΓΓΕΙΑΚH ΚΑΙ ΕΝΔΑΓΓΕΙΑΚH ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚH ΕΤΑΙΡΕIΑ ΕΛΛΗΝΙΚH ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚH ΕΤΑΙΡΕIΑ ΕΛΛΗΝΙΚH ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΟΛΟΓΙΚH ΕΤΑΙΡΕIΑ ΕΛΛΗΝΙΚH ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΚH ΕΤΑΙΡΕIΑ ΕΛΛΗΝΙΚH ΕΤΑΙΡΕIΑ ΟΡΘΟΠΑΙΔΙΚHΣ ΚΑΙ ΤΡΑΥΜΑΤΙΟΛΟΓIΑΣ
Παράγοντες αναστροφής: Κρίσιµα ερωτήµατα Ψυχολογική - Πραγµατική ανάγκη Αποτελεσµατικότητα Ασφάλεια Ενδείξεις και αντενδείξεις στη χρήση τους Πρακτική διαχείριση
Αντιµετώπιση αιµορραγιών υπό αντιπηκτικά: Τα γενικά µέτρα
Αντιµετώπιση αιµορραγιών υπό αντιπηκτικά: Απλουστευµένος αλγόριθµος
Παράγοντες αναστροφής για τα NOACs Idarucizumab 1 Target: dabigatran Studies in healthy volunteers Study in patients for Submitted urgent urgery/ with to EMA/FDA major bleeding; and others started May 2014 2,3 Feb/Mar 2015 Approval FDA Oct 2015 4 EMA Nov 2015 5 etc. Submitted Pending FDA to FDA approval Andexanet alfa 1 Studies in Study in patients Dec 2015 7 Aug 2016 8 Target: healthy with major bleeding; FXa inhibitors volunteers started Jan 2015 6 Accepted for review by EMA Pending EMA approval 9 Aug 2016 9 Ciraparantag (PER977) 1 Target: universal Phase I Phase II Ongoing 10 1. Adapted from Greinacher A et al. Thromb Haemost 2015; 2. Pollack C et al. N Engl J Med 2015; 3. Pollack C et al. Thromb Haemost 2015; 4. US FDA 2015 press release, 16 October 2015; 5. European Commission Community Register of Medicinal Products for Human Use 2015; 6. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329327; 7. Portola Pharmaceuticals press release, 18 Dec 2015; 8. Portola Pharmaceuticals press release 17 August 2016; 9. Portola Pharmaceuticals press release 19 August 2016; 10. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02207257
Idarucizumab: παράγοντας αναστροφής για δαβιγατράνη Humanized antibody (Fab) fragment Binding affinity for dabigatran ~350 than dabi to thrombin, essentially irreversible binding Dabigatran Ιmmediate onset of action No intrinsic procoagulant or anticoagulant activity Idarucizumab Idarucizumab dabigatran complex eliminated within a few hours Adapted from Schiele F et al. Blood 2013; Stangier J et al. ISTH 2015; Pradaxa EU SPC, 2016; Schmohl M et al. Thromb Haemost 2016 [accepted manuscript]
Idarucizumab σε υγιείς εθελοντές End of idarucizumab (5-min infusion) 70 65 60 dtt (s) 55 50 45 40 35 30 2 Dabigatran + placebo (n=9) Dabigatran + 4 g idarucizumab (day 4) (n=8) dtt, diluted thrombin time. 0 2 4 6 8 10 12 24 36 48 60 72 Time after end of infusion (h) Normal upper reference limit (n=86) Mean baseline (n=86) 1. Glund S, et al. Lancet 2015; 2. Glund S, et al. Thromb Haemost 2015; 3. Glund S, et al. ASH 2014
Εργαστηριακές δοκιµασίες για εκτίµηση της δράσης µη κουµαρινικών από του στόµατος αντιπηκτικών aptt TT dtt, ECT Anti-FXa assays PT INR Δαβιγατράνη Ριβαροξαµπάνη Απιξαµπάνη Εντοξαµπάνη Time of last NOAC dose should always be considered when interpreting test results Green = quantitative; orange = qualitative only; red = not applicable FXa, activated Factor X Adapted from: Heidbuchel et al. Europace 2015; Pradaxa : EU SPC, 2015; Xarelto: EU SPC, 2015; Eliquis: EU SPC, 2015; Lixiana: EU SPC, 2015 Modified from: Heidbuchel H et al. Europace 2015;17:1467 507
RE-VERSE AD: Σχεδιασµός µελέτης Group A: Uncontrolled bleeding + dabigatran-treated Group B: Emergency surgery or procedure + dabigatran-treated 5 g idarucizumab (two separate infusions of 2.5 g) N=300 Hospital arrival 0 24 hours Pre-1st vial 0 15 minutes 90 days follow-up Pre-2nd vial ~20 min 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h 30 d 90 d Blood samples Primary endpoint: reversal of dabigatran anticoagulation with idarucizumab based on dtt and ECT *Other than bleeding; dtt, diluted thrombin time; ECT, ecarin clotting time. Pollack CV, et al. Thromb Haemost 2015; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02104947
RE-VERSE AD: Ιnterim αποτελέσµατα (90 ασθενείς) 130 Group A: Uncontrolled bleeding (n=51) 130 Group B: Emergency surgery or procedure (n=39) Diluted thrombin time (s) 120 110 100 90 80 70 60 50 40 Idarucizumab 2 2.5 g Assay upper limit of normal Diluted thrombin time (s) 120 110 100 90 80 70 60 50 40 Idarucizumab 2 2.5 g Assay upper limit of normal 30 30 20 0 0 Baseline Between vials 10 30 min Time post-idarucizumab 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h 20 Baseline Between vials 10 30 min Time post-idarucizumab 1 h 2 h 4 h 12 h 24 h Interim analysis includes data for the first 90 patients. Adapted from Pollack CV, et al. N Engl J Med 2015;373:511-520
RE-VERSE AD: Καταληκτικά σηµεία Endpoints Primary endpoint: Reversal of dabigatran anticoagulation with idarucizumab based on dtt and ECT Outcomes dtt was normalized in 98% and 93% of Group A and B patients, respectively* ECT was normalized in 89% and 88% of Group A and B patients, respectively* Secondary endpoint (Group A): Time to cessation of bleeding (as judged by the investigator) Median local investigator-determined time to bleeding cessation was 11.4 hours Secondary endpoint (Group B): normal haemostasis during procedure Intraoperative haemostasis was normal in 33 patients (92%) 5/90 patients (6%) had thromboembolic events 16/90 patients (18%) died in 90-day follow up *Calculated for patients with elevated levels at baseline; Assessable in 35 patients. Assessment of bleeding cessation may be difficult in internal bleeding into confined space such as intramuscular or intracranial bleeding. dtt, diluted thrombin time; ECT, ecarin clotting time. Interim analysis includes data for the first 90 patients. Adapted from Pollack CV, et al. N Engl J Med 2015;373:511-520
Idarucizumab: Χορήγηση Idarucizumab 5 gram IV * Idarucizumab is administered as a fixed dose, regardless of the clinical situation Vials contain a ready-mixed solution for administration Infuse intravenously OR inject intravenously The complete 5 gram dose should be given as two consecutive IV infusions over 5 10 minutes each OR Give the complete 5 gram dose in two separate consecutive bolus injections No need for anticoagulation tests prior to administration or between vials *Restricted to hospital use only; Praxbind : EU SPC, 2015
Andexanet alfa: παράγων αναστροφής για αναστολείς παράγοντα Χ, ηπαρίνες, fondaparinux Recombinant modified FXa Acts as a decoy by competitively binding with direct FXa inhibitors Factor Xa Leads to temporary inactivation of FXa inhibitor IV bolus administration followed by continuous infusion Andexanet alfa Short half-life (30 60 min) LMWH, low-molecular-weight heparin. 1. Lu G, et al. ISTH 2015; 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2016. Epub ahead of print
Αndexanet alfa σε υγιείς εθελοντές End of bolus End of infusion Apixaban (ng/ml) 250 200 150 100 50 Andexanet 400 mg intravenous bolus, plus 4 mg/minute infusion Andexanet (N=23) Placebo (N=8) ANNEXA-A 1 Volunteers on apixaban 0 2 0 2 4 6 8 10 12 24 36 48 60 72 Rivaroxaban (ng/ml) 400 300 200 100 0 Andexanet 800 mg intravenous bolus, plus 8 mg/minute infusion Andexanet (N=26) Placebo (N=13) ANNEXA-R 1 Volunteers on rivaroxaban Based on studies in volunteers, dosing is different for rivaroxaban and apixaban 2 0 2 4 6 8 10 12 24 36 48 60 72 Time after bolus(h) Siegal DM, et al. N Engl J Med 2015;373:2413-2424
ANNEXA-4: Σχεδιασµός µελέτης Life-threatening bleeding Haemodynamic compromise Hg drop 2 g/dl Hb drop 8 g/dl if no Hb baseline available Critical organ 2 hours 12 hours N~230 30 days Receive andexanet Exclusion criteria: Life expectancy <1 month Pretreatment/planned treatment with blood products (e.g. FFP, PCC) Severe ICH Severe sepsis Recent thromboembolic event Assess anti-fxa and haemostasis Co-primary endpoints: Change in anti-fxa levels Haemostatic efficacy by 12 hrs (assessed at end of bolus, end of infusion, 4 hrs, 8 hrs, 12 hrs, day 3, day 30) Safety follow-up ICH, intracranial haemorrhage ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329327; Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2016. Epub ahead of print
ANNEXA-4: Interim αποτελέσµατα Rivaroxaban (N=26) Apixaban (N=20) 800 500 Anti-FXa activity (ng/ml) 600 400 200 Andexanet alfa bolus + 2 h infusion Anti-FXa activity (ng/ml) 400 300 200 100 Andexanet alfa bolus + 2 h infusion 0 0 Baseline End of bolus End of infusion Time 4 h 8 h 12 h Baseline End of bolus End of infusion Time 4 h 8 h 12 h ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329327; Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2016. Epub ahead of print
ANNEXA-4: Καταληκτικά σηµεία Endpoints Outcomes Co-primary endpoint 1: percentage change in anti-fxa activity In patients taking rivaroxaban and apixaban, the percentage change was 89% and 93%, respectively* Co-primary endpoint 2: proportion of patients with excellent or good haemostasis 12 hours after the infusion Clinical haemostasis was adjudicated as excellent or good in 79% of patients Unclear if reversal occurred in those patients with poor/no haemostasis 12/67 patients (18%) had thromboembolic events 10/67 patients (15%) died in 30-day follow-up *Calculated for 26 patients on rivaroxaban and 20 patients on apixaban in the efficacy analysis; Calculated for 47 patients in efficacy analysis; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329327; Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2016. Epub ahead of print
Αιµορραγία κατά τη χρήση (N)OAC Ήπια αιµορραγία Προσδιορισµός τελευταίας λήψης (Ν)ΟΑC Λήψη δείγµατος αίµατος για µέτρηση κρεατινίνης (κάθαρση), αιµοσφαιρίνης, λευκών αιµοσφαιρίων Άµεσος Μέτρια ή προσδιορισµός σοβαρή παραγόντων αιµορραγία πήξης + + Απειλητική για τη ζωή ή για κρίσιµο όργανο αιµορραγία - Καθυστέρηση ή µη χορήγηση της επόµενης δόσης - Επανεξέταση συγχορηγούµενης αγωγής (πιθανώς αυξάνει τον αιµορραγικό κίνδυνο) Υποστηρικτικά µέτρα: - Μηχανική συµπίεση - Ενδοσκοπική αιµόσταση σε γαστρεντερική αιµορραγία - Χειρουργική αιµόσταση - Αναπλήρωση υγρών (κρυσταλλοειδή, ή Χορήγηση: - PCC 50 U/kg, κατόπιν ξανά 25 U/kg αν χρειασθεί - rfviia, 90mg/kg (ΠΡΟΣΟΧΗ: κανένα δεδοµένο για επιπλέον όφελος!) - Για ασθενείς που λαµβάνουν Δαβιγατράνη:
ISTH: Συστάσεις για αποφυγή κατάχρησης Π.Α. Ένδειξη Πιθανή ένδειξη Αντένδειξη Απειλητική για τη ζωή, ανεξέλεγκτη αιµορραγία Σε κλειστή κοιλότητα ή ζωτικό όργανο Εµµένουσα παρά την τοπική αιµόσταση Επείγουσα επέµβαση µε κίνδυνο αιµορραγίας Επείγουσα επέµβαση, οξεία νεφρ. ανεπάρκεια Προγραµµατισµένη επέµβαση Υπερδοσολογία, υψηλά επίπεδα φαρµάκου Γαστρεντερική αντιµετωπιζόµενη αιµορραγία Adapted from Levy JH, et al. J Thromb Haemost 2016;14:623-627
Παράγοντες αναστροφής: Διαχείριση Σε κάθε νοσοκοµείο, ΣΑΦΕΣ πρωτόκολλο πρέπει να καθορίζει: ΠΟΥ φυλάσσονται οι παράγοντες αναστροφής ΠΟΙΟΣ έχει την πρόσβαση και εξουσιοδότηση ΠΟΙΑ τα κλινικά µονοπάτια για τη χορήγησή τους Ageno W, et al. Anticoagulation Education Task Force White Paper. Thromb Haemost 2016;116(5). Epub ahead of print.
Παράγοντες αναστροφής: Κρίσιµα ερωτήµατα Ψυχολογική - Πραγµατική (;) ανάγκη Αποτελεσµατικότητα Ασφάλεια Ενδείξεις - αντενδείξεις στη χρήση τους Πρακτική διαχείριση
www.eurospringschool.eu
25