Αντιπηκτικη αγωγη στη συ γχρονηκλινικη πρα ξητο 2018: Δυ σκολες αποφα σεις σε ασθενει ς με κολπικη μαρμαρυγη και συννοσηρο τητες

Transcript

1 Αντιπηκτικη αγωγη στη συ γχρονηκλινικη πρα ξητο 2018: Δυ σκολες αποφα σεις σε ασθενει ς με κολπικη μαρμαρυγη και συννοσηρο τητες

2 EHRA Type 1 : ασθενείς με βαλβιδική νόσο που απαιτείται η χρήση κουμαρινικών αντιπηκτικών Μέτρια ή σοβαρή στένωση μιτροειδου ς Μηχανική προσθετική βαλβι δα EHRA Type 2: ασθενείς με βαλβιδική νόσο που δύναται να λάβουν VKA ή NOAC Ανεπα ρκεια μιτροειδου ς βαλβι δας Βαλβιδοπλαστική μιτροειδου ς βαλβι δας Στένωση αορτής βαλβι δας Ανεπα ρκεια αορτής βαλβι δας Ανεπα ρκεια τριγλώχινας βαλβι δας Στένωση τριγλώχινας βαλβι δας Ανεπα ρκεια πνευμονικής βαλβι δας Στένωση πνευμονικής βαλβι δας Βιοπροσθετική βαλβι δα TAVI Europace 2017; 19,

3 Παρα γοντες-κλειδια για την σωστή επιλογή της αντιπηκτικής αγωγής Αιμορραγικός κίνδυνος Θρομβοεμβολικός κίνδυνος Χαρακτηριστικά ασθενούς και συνοδά νοσήματα Προτιμήσεις ασθενούς ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΕΛΙΚΗ ΕΠΙΛΟΓΗ Μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα Συνοδά φάρμακα

4 Ποιοι παρα γοντες θεωρου νται σημαντικοι απο τον ασθενή για την τελική επιλογή της αντιπηκτικής αγωγής που θα λα βει? Προ ληψη ΑΕΕ/ΣΕ 47% Κι νδυνος αιμορραγι ας 15% Παρενέργειες 10% Δοσολογι α 8.2% Ύπαρξη αντιδο του 8%

5 Ηλικιωμένοι ασθενει ς Ασθενει ς με νεφρική ανεπα ρκεια Ασθενει ς με στεφανιαι α νο σο Ασθενει ς με μέτρια / κακή συμμο ρφωση στην αντιπηκτική αγωγή

6 Lancet Mar 15;383(9921):955-62

7 Κατανομή των ασθενών συ μφωνα με τη βαθμολογι α CHADS 2 στις μεγα λες κλινικές μελέτες 1. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011,365(10): , 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009,361(12): , 3. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011,365(11):

8 Κατανομή των ασθενών με υψηλο αιμορραγικο κι νδυνο στις μεγα λες κλινικές μελέτες 1. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011,365(10): , 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009,361(12): , 3. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011,365(11):

9 Europace 2018

10 Υψηλου κινδυ νου για θρομβοεμβολικο επειδο διο και αιμορραγια.

11 1. Patel MR et al, 2011; 2. Connolly SJ et al, 2009; 3.Granger CB et al, 2011.

12 ITT population Halperin JL et al. Circulation. 2014;130:

13 ITT population Halperin JL et al. Circulation. 2014;130:

14 Το ο φελος της ριβαροξαμπα νης σε σχέση με τη ουαρφαρι νη ήταν πιο σημαντικο στους ηλικιωμένους σε σχέση με τους νεο τερους ασθενει ς Halperin JL et al. Circulation. 2014;130:

15 1. Olesen JB et al, N Engl J Med 2012;36: ; 2. Fanikos J et al, Am J Med 2017;130: ;

16 Olesen JB et al. N Engl J Med. 2012,367(7):

17

18 1. Apixaban (Eliquis) Product Monograph. Bristol-Meyers Squibb Canada; 2. Dabigatran (Pradaxa) FDA Prescribing Information. Boehringer Ingelheim Ltd.; 3. Rivaroxaban (Xarelto) Product Monograph. Bayer Inc; 4. Edoxaban SmPC.

19 ROCKET AF 1 (n=14.264) ARISTOTLE 2 3 (n=18.201) RE-LY 4,5 (n=18.113) Ειδική νεφρική δο ση απο την ένταξη στη μελέτη Αριθμο ς ασθενών που έλαβε τη μειωμένη δο ση 15 mg od: mg bid: mg bid: Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32: ; 2. Granger GB et al, N Engl J Med 2011;365: ; 3. Hohnloser SH et al, Eur Heart J 2012;33: ; 4.Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361: ; 5. Hijazi Z et al, Circulation 2014;129:

20 1. Hohnloser SH et al, Eur Heart J 2012;33: ; 2. Hijazi Z et al, Circulation 2014;129: ; 3. Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:

21 Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:

22 Η ριβαροξαμπα νη αποτελει μια ασφαλή επιλογή Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:

23 Χαμηλο τερη επι πτωση ΑΕΕ/εμβολής σε ασθενει ς με επιδεινου μενη νεφρική λειτουργι α (>20% μει ωση κα θαρσης κρεατινι νης στη δια ρκεια της μελέτης) *renal function = a decrease of >20% from screening CrCl measurement at any time point during the study Fordyce Worsening C et al, Circulation 2016;134:37 47

24 XARENO Clinicaltrials.gov. NCT NCT Available at

25 Νεφροπα θεια που σχετι ζεται με τα κουμαρινικα αντιπηκτικα. Νεο τερα δεδομένα με τα ΝΟACs. Αναδρομική ανα λυση 9769 ενήλικων ασθενών (βα ση δεδομένων Data Warehouse της Optum-Labs) Συ γκριση των επιδρα σεων των NOACs (apixaban, dabigatran και rivaroxaban) με τη βαρφαρι νη σε νεφρικές εκβα σεις: 30% μει ωση του egfr, διπλασιασμο του επιπέδου κρεατινι νης στον ορο, AKI (οξει α νεφρική βλα βη) και νεφρική ανεπα ρκεια. Στα 2 χρο νια, ο κι νδυνος ήταν 24.4% 30% πτώση egfr 4.0%, διπλασιασμο ς κερατινι νης ορου 14.8% για οξει α νεφρική βλα βη (AKI) 1.7% για νεφρική ανεπα ρκεια Σε συ γκριση με τη βαρφαρι νη, η χρήση NOACs συσχετι στηκε με μειωμένους κινδυ νους 30% πτώσης του egfr, διπλασιασμο κρεατινι νης ορου και οξει ας νεφρικής βλα βης Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70:

26 Νεφροπα θεια που σχετι ζεται με τα κουμαρινικα αντιπηκτικα. Νεο τερα δεδομένα με τα ΝΟACs Συγκρι νοντας κα θε NOAC με βαρφαρι νη: Η ριβαροξαμπάνη και η νταμπιγκατράνη συσχετίστηκαν με χαμηλότερο κίνδυνο 30% πτώσης του egfr και του AKI Η ριβαροξαμπάνη συσχετίστηκε επίσης με χαμηλότερο κινδύνο διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού Το apixaban δεν είχε στατιστικά σημαντική σχέση με καμία από τις νεφρικές εκβάσεις Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70:

27 Ασφα λεια και αποτελεσματικο τητα της χαμηλής δο σης των NOAC

28 Yao, X. et al. J Am Coll Cardiol. 2017;69(23):

29 Αυτοί οι ασθενείς υποθεραπεύονται 1. IMS MIDAS data 2015; 2. Granger CB et al, N Engl J Med 2011;365: ; 3. Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361: ; 4. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365: ; 5. Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:

30

31 Ασφα λεια και αποτελεσματικο τητα της χαμηλής δο σης των NOAC: real world data σε περισσο τερους απο ασθενει ς

32 Ασφα λεια και αποτελεσματικο τητα της χαμηλής δο σης των NOAC : U.S. administrative database με ασθενει ς Yao, X. et al. J Am Coll Cardiol. 2017;69(23):

33 Συμμο ρφωση ασθενών στα NOACs

34 Συμμο ρφωση ασθενών στα NOACs Η σημασι α της συμμο ρφωσης των ασθενών με AF στα νεο τερα αντιπηκτικα. Ορισμο ς συμμο ρφωσης στις κλινικές μελέτες proportion of days covered (PDC) > 80% (o αριθμο ς των ημερών που το φα ρμακο λαμβα νεται συ μφωνα με τις οδηγι ες) Αναδρομική μελέτη 1,077,474 ασθενών έδειξε ο τι η μια δο ση του φαρμα κου ημερησι ως σχετι ζεται με 13.6% αυξημένη συμμο ρφωση συγκρινο μενη με τις δυ ο δο σεις. Η συμμο ρφωση σχετι ζεται αντιστρο φως ανα λογα με τον αριθμο των δο σεων. Clinical therapeutics. 2001;23: Am J Manag Care Mar;18(3):

35 Τα ποσοστα συμμο ρφωσης στα NOACs σε μεγα λες βα σεις δεδομένων US claims database: 72.7%ριβαροξαμπα νη 67.2% νταμπιγκαντρα νη 69.5% απιξαμπα νη US registry [ 9,948 ασθενει ς που ελα μβαναν ΝOAC (rivaroxaban: n=4,194, dabigatran: n=5,489, apixaban: n=265)]. 75.4% ριβαροξαμπα νη 67.6% νταμπιγκαντρα νη 70.6% απιξαμπα νη Σε μια προ σφατη μελέτη (n=38,838), τα ποσοστα συμμο ρφωσης των ασθενών που ελα μβαναν ριβαροξαμπα νη ήταν σημαντικα υψηλο τερα σε σχέση με την νταμπιγκαντρα νη και την απιξαμπα νη. Current medical research and opinion. 2015;31: Current medical research and opinion. 2015;31: International Journal of Cardiology. 2016;215:11-3.

36 Διακοπή της θεραπει ας με NOACs Υπα ρχουν κλινικα δεδομένα που δει χνουν ο τι ένα σημαντικο ποσοστο ασθενών με κολπική μαρμαρυγή διακο πτει την φαρμακευτική αγωγή. Αναδρομική μελέτη (Dresden regisrty) έδειξε ο τι η μια δο ση του φαρμα κου ημερησι ως σχετι ζεται με μειωμένη πιθανο τητα διακοπής συγκρινο μενη με τις δυ ο δο σεις (13.6 per 100 patient-years vs per 100 patient-years). US database (n=30,337): H ριβαροξαμπα νη σχετι στηκε με κατα 29% μειωμένη πιθανο τητα διακοπής συγκρινο μενη με την νταμπιγκατρα νη. Europace : 2015;17: Current medical research and opinion. 2015;31:

37

38 Stroke. 2017;48:

39

40

41 apcc, activated prothrombin complex concentrate ; CrCl, creatinine clearance; FFP, fresh frozen plasma; IV, intravenous; PCC, ; prothrombin complex concentrate; RBC, red blood cell; rfviia, activated factor VII 1. Steffel et al. European Heart Journal 2018)

42 Διπλα τυφλή- Διπλο εικονικο φα ρμακο πολυκεντρική μελέτη σε ασθενει ς με ΜΒΚΜ με 2 ή περισσο τερους παρα γοντες κινδυ νους για ΑΕΕ ( n=14.264) Rivaroxaban 20 mg od Συνεπή αποτελέσματα σε ο λες τις υποομα δες ασθενών Μέσo CHADS 2 score : 3.5 Rivaroxaban: μη κατωτερο τητα έναντι της βαρφαρι νης (ανα λυση ΙΤΤ ) p=0,12 (ανωτερο τητα); p<0.001 (μη-κατωτερο τητα) Παρόμοια επίπτωση σοβαρών και μη σοβαρών κλινικά αξιολογήσιμων αιμορραγιών : σημαντική μει ωση των κρι σιμων αιμορραγιών με το rivaroxaban Rivaroxaban 15 mg od Προοπτικα μελετημένη δο ση για ασθενει ς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργι α RRR Σημαντική μείωση των κρίσιμων αιμορραγιών Αιμορραγι ες σε κρι σιμες θέσεις (p=0,007) 31% Ενδοκρα νιες αιμορραγι ες (0,02) 33% Θανατηφο ρες αιμορραγι ες (p=0,003) 50% ΑΕΕ/ Συστημική Εμβολή p=0,02 (Ανα λυση ασφα λειας υπο αγωγή) 21% Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:

43 Ασφα λεια και αποτελεσματικο τητα της χαμηλής δο σης των NOAC J Am Coll Cardiol 2017;69:

44

45 45

46 46

47 Cumulative event rate (%) Event Rate Rivaroxaban Warfarin Warfarin 3 Rivaroxaban 2 1 HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-value Non-Inferiority: < Days from Randomization No. at risk: Rivaroxaban Warfarin Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population

48 Rivaroxaban Warfarin Vascular Death, Stroke, Embolism Stroke Type Hemorrhagic Ischemic Unknown Type Event Rate Event Rate HR (95% CI) P-value (0.74, 0.99) (0.37, 0.93) 0.94 (0.75, 1.17) 0.65 (0.25, 1.67) Non-CNS Embolism (0.09, 0.61) Myocardial Infarction (0.63, 1.06) All Cause Mortality Vascular Non-vascular Unknown Cause (0.70, 1.02) 0.89 (0.73, 1.10) 0.63 (0.36, 1.08) 0.75 (0.40, 1.41) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

49 Warfarin INR range Median (25 th, 75 th ) < ( ) 1.5 to < ( ) 1.8 to < ( ) 2.0 to ( ) >3.0 to ( ) >3.2 to ( ) > ( ) Based on Rosendaal method with all INR values included Based on Safety Population

50 Primary Efficacy Outcome by Quartiles of cttr Stroke and non-cns Embolism Center TTR Rivaroxaban Events % Event Rate Events % Warfarin Event Rate % % % % HR (95% CI) 0.71 (0.48, 1.03) 0.83 (0.62, 1.29) 0.92 (0.62, 1.28) 0.77 (0.49, 1.12) Based on Rosendaal method with all INR values included Based on Safety Population Event Rates are per 100 patient-years

51 Primary Safety Outcomes Major >2 g/dl Hgb drop Transfusion (> 2 units) Critical organ bleeding Bleeding causing death Rivaroxaban Event Rate or N (Rate) Warfarin Event Rate or N (Rate) HR (95% CI) 1.04 (0.90, 1.20) 1.22 (1.03, 1.44) 1.25 (1.01, 1.55) 0.69 (0.53, 0.91) 0.50 (0.31, 0.79) P- value Intracranial Hemorrhage 55 (0.49) 84 (0.74) 0.67 (0.47, 0.94) Intraparenchymal 37 (0.33) 56 (0.49) 0.67 (0.44, 1.02) Intraventricular 2 (0.02) 4 (0.04) Subdural 14 (0.13) 27 (0.27) 0.53 (0.28, 1.00) Subarachnoid 4 (0.04) 1 (0.01) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

52 Primary Safety Outcomes Major and non-major Clinically Relevant Rivaroxaban Event Rate Warfarin Event Rate HR (95% CI) P- value (0.96, 1.11) Major (0.90, 1.20) Non-major Clinically Relevant (0.96, 1.13) Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population

53 J Am Coll Cardiol 2017;69:

54