Ο νεφρός ως θεραπευτικός στόχος για την αντιμετώπιση του ΣΔΤ2

Ο νεφρός ως θεραπευτικός στόχος για την αντιμετώπιση του ΣΔΤ2 Αντώνης Αλαβέρας Διευθυντής Παθολόγος Γ Παθολογικό Τμήμα Νοσοκομείο ΕΕΣ Κοργιαλένειο-Μπενάκιο

Εισαγωγή Ανεπαρκής η μέχρι σήμερα θεραπεία του ΣΔΤ2 Οικογενής νεφρική γλυκοζουρία: ένα γενετικό μοντέλο αναστολής του SGLT2 Πρώιμη εμπειρία με αναστολή του SGLT2 Σκεπτικό αναστολής SGLT2 Αναστολείς SGLT2 στην αντιμετώπιση του ΣΔΤ2

Πρόβλεψη παγκόσμιας επιδημίας του διαβήτη: 2007-2025 NA 28.3 M 40.5 M 43.0% EUR 53.2 M 64.1 M 20% AFR EMME 24.5 M 44.5 M 82% SEA 46.5 M 80.3 M 73% WP 67.0 M 99.4 M 48% World 2007=246 M 2025=380 M 54% SACA 16.2 M 32.7 M 102% 10.4 M 18.7 M 80% 2007 2025 M=million; AFR=Africa; EMME=Eastern Mediterranean and Middle East; EUR=Europe; NA=North America; SACA=South and Central America; SEA=South-East Asia; WP=Western Pacific. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 3rd ed. Available at: http://www.eatlas.idf.org/index.asp.

Μελέτη ΑΤΤΙΚΗΣ Πίτσαβος & Παναγιωτάκος 2014 Επίπτωση ΣΔΤ2 ±11%

Διαβήτης τύπου 2: Αντίσταση στην ινσουλίμνη και διαταραχή -κυττάριυ Κατά τη διάγνωση του ΣΔΤ2 συνυπάρχουν τόσο η αντίσταση στην ινσουλίνη όσο και η δυσλειτουργία του β-κυττάρυ Αντίσταση στην ινσουλίνη Φυσιολογική λειτουργία β-κυττάρου Διαταραγμένη λειτουργία β-κυττάρου Αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία Νορμογλυκαιμία (Μεταβολικό σύνδρομο) Σχετική έλλειψη ινσουλίνης Υπεργλυκιμία Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2

Αιτιολογία δυσλειτουργίας -κυττάρου στο ΣΔΤ22 Ινκρετινικής ιδιότητας Ηλικία Γενετική (TCF 7L2) Εναπόθεση αμηλοειδούς (Νησιδιακό πολυπεπτίδιο αμυλοειδούς) Δυσλειτουρία β-κυττάρου Αντίσταση ινσουλίνης Γλυκοτοξικότητα Λιποτοξικότητα ΕΛΟ

Μη επίτευξη αναγκών στην αντιμετώπιση του ΣΔ Πολλαπλές διαταραχές στο ΣΔΤ2 Ανεπιθύμητες ενέργειες θεραπείες Χειρισμός βάρους Διαβήτης Τύπου 2 Υπεργλυκαιμία CVD Κίνδυνος (Ρύθμιση λιπιδιων & υπέρτασης)

UKPDS: Αποτελεσματικότητα γλυβενκλμίδης και μετφορμίνης στην αντιμετώπισης του ΣΔΤ2 9 cohort, median data Conventional InsulinChlorpropamide Glibenclamide 8 % 7 6 0 0 2 4 6 8 10 Years from randomisation

ADOPT: Αποτελεσματικότητα γλιβενκλαμιδης, μετφορμίνςη και ροζογλιταζίης στη HbA 1c Glyburide Metformin Rosiglitazone 7.6-0.42% (P<0.001) HbA 1c (%) 7.2 6.8 6.4-0.13% (P=0.002) IDF θεραπευτικ ός στόχος: <6.5% 0 0 1 2 3 4 5 χρόνια Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006;355:2427-2443.

Χειρισμός γλυκόζης από το νεφρό Splay Tm G Επαναρρόφηση και έκκριση γλυκόζης Actual Threshold Theoretical threshold 90 180 270 Συγκέντρωση γλυκόζης στο πλάσμα (mgr/dl)

Οικογενής νεφρική γλυκοζουρία Θεωρητική Παρατηρούμενη Φυσιολογική Τύπου B Επαναρρόφηση γλυκόζης Τύπου A 90 180 270 Συγκέντρωση γλυκόζης πλάσματος (mγρ/l) Santer R, et al. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2873-2882.

Οικογενής νεφρική γλυκοζουρία Σωματικό υπολειπόμενο ανεπάρκεια SGLT Ευρήματα Αίμα Νεφρός/ουροδόχος Επιπλοκές Γλυκοζουρία: 1-170 g/ημέρα Ασυμπτωματική Φυσιολογική συγκέντρωση γλυκόζης Χωρίς υπογλυκαιμία ή υπογκαιμία Χωρίς διαταραχές σωληναρίου Φυσιολογική ιστολογία και λειτουργία Χωρίς αυξημένη επίπτωση: Χρόνιας νεφρικές νόσου Διαβήτη Λοιμώξεις ουροποιητικού Santer R, et al. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2873-2882; Wright EM, et al. J Intern Med. 2007;261:32-43.

Η δυσοίωνη οκτάδα (The Ominous Octet) Νησιδιακό β-κύτταρο Διαταραγμένη έκκριση ινσπυλίνης Μειωμένη ινκρετινική δράση Αυξημένη λιπόλυση Νησιδιακό α-κύτταριο Υπεργλυκαιμια Αυξημένη σύνθεση γλυκαγόνης Αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης Αυξημένςη σύνθεση ηπατικής γλυκόζης Διαταραγμένη νευρομετσβιβαστική λειτουργία Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης

Φλοριζίνη ο πρωτότυπος αναστολέας SGLT Inhibitor HO OH O OH HO O O HO OH Πρωτοπεριγράφηκε στα μέσα του 19 αιώνα Απομονώνεται από το φλοιό της μηλιάς Utilized in the exploration of SGLT function Χαμηλή εκλεκτικότητα SGLT-2 σε σχέση με SGLT-1 HO Φτωχή βιοδιαθεσιμίτητα από το στόμα Υδρολυεται στο λεπτό έντερο σε γλυκόζη + φλορετίνη, ένας αναστολέας του GLUT1 Ehrenkranz JLR. Diabetes Metab Res Rev. 2005;21:31-38.

Γλυκόζη νηστείας (mgr/dl) Μεταγευματική γλυκόζη (mgr/dl) Δράση φλορεζίνης στη γλυκόζη νηστείας και μεταγευματική γλυκόζη στο διαβητικό ποντίκι 144 * 20 108 15 37 10 36 5 0 0 *P<0.05 vs control and phlorizin. P<0.001 vs control and phlorizin. Rossetti L, et al. J Clin Invest. 1987;79:1510-1515.

Νεφρικός χειρισμός γλυκόζης (180 L/ημέρα) (900 mg/l)=162 g/ημέρα Γλυκοζη SGLT2 S1 90% S3 SGLT1 10% Χωρίς γλυκοζη

Συν-μεταφορείς νατρίου - γλυκόζης SGLT1 SGLT2 Θέση Έντερο, νεφρός Νεφρός Εξειδίκευση γλυκόζης Γλυκόζη ή γαλακτόη Γλυκόζη Συγγένεια γλυκόζη Δυνατότητα μεταφοράς γλυκόζης Ρόλος Ψηλή K m =0.4 mm Χαμηλή Απορρόφηση διατροφικής γλυκόζης και γαλακτόζης Νεφρική επαναρρόφηση γλυκόζης Χαμηλή K m =2 mm Ψηλή Επαναρρόφηση νεφρικής γλυκόζης

SGLT2 ρυθμίζει επαναρρόφηση γλυκόζης στο νεφρό Αυλός SGLT2 Γλυκόζη Na + S1 Εγγύς σωληνάριο Αίμα K + Na + ATPase GLUT2 Γλυκόζη Κύριος μεταφορέας γλυκόζης στο νεφρό Χαμηλή συγγένεια, αυξημένη δυνατότητα για γλυκόζη Σχεδόν αποκλειστική έκφραση στο νεφρό Υπεύθυνης για το ~90% νεφρικής επ αναρρόφησης γλυκόζης στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Hediger MA, Rhoads DB. Physiol. Rev. 1994;74:993-1026.

Glucose Transport in Tubular Epithelial Cells SGLT-2 High capacity Low affinity Glucose S1 proximal tubule Glucose GLUT2 Glucose Na + Na + ATPase K + K + Na + Lumen Blood Glucose S3 proximal tubule Glucose GLUT1 Glucose SGLT-1 Low capacity High affinity Na + Na + Na + ATPase K + K + Bakris GL, et al. Kidney Int, 2009;75:1272-1277.

Σκεπτικό αναστολέων SGLT2 Αναστολή επαναρρόφησης γλυκόζης στο εγγύς νεφρικό σωληνάριο Επακόλουθη γλυκοζουρία οδηγεί στην πτώση της γλυκόζης του πλάσματος και μείωση της γλυκοτοξικότητας Αυτή η θεραπεία είναι απλή και μη ειδική Ακόμα και άτομα με ανθεκτικό ΣΔΤ2 είναι πιθανόν να ανταποκριθούν

Μηχανισμοί δράσης αναστολέων SGLT2 Αναστολή SGLT2 Αντιστροφή γλυκοτοξικότητας Ινσουλινοευαισθησίας στο μυ GLUT4 translocation Σηματοδότηση ινσουλίνης Άλλα Ινσουλινοευαισθησίας στο ήπαρ Glucose- 6-phosphatase Νεογλυκογέννεση Μειωση κύκλου Cori PEP καρβοξυκινάση Λειτουργία -κυττάρου

Normalized Glucose Transporter Levels CPM Στο ΣΔΤ2 παρατηρούνται αυξημένοι μεταφορείς με αυξημένη δραστηριότητα SGLT2 GLUT2 AMG Uptake 8 P<0.05 2000 P<0.05 6 1500 4 1000 P<0.05 2 500 0 NGT T2DM NGT T2DM NGT T2DM 0 Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434.

SGLT2: Μεταβολές HbA1c Fujita Y, Imgala N J Diabetes Invest 2014

SGLT2: Μεταβολές γλυκόζης νηστείας Fujita Y, Imgala N J Diabetes Invest 2014

SGLT2: Μεταβολές σωματικού βάρους Fujita Y, Imgala N J Diabetes Invest 2014

Change in HbA 1C from baseline (%) Dapagliflozin: μελέτες φάσης III:μεταβολές HbA 1C BL (HbA 1C %) Monotherapy 1 n=134 7.8 7.9 Monotherapy 2 n=209 +MET 3 n=409 +SU 4 n=435 +PIO 5 n=415 +Insulin 6 n=598 +MET +SITA 7 n=226 +MET +SU 7 n=227 +MET +SU 7 n=214 +MET +Insulin 7 n=160 7.8 8.0 7.9 8.2 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 7.8 7.9 8.1 8.0 8.4 8.5 +0.02 +0.02 0.23 0.13 0.02 0.01 0.07 0.31 0.82 0.89 0.58 0.78 0.63 0.82 0.82 * 0.97 0.42 0.96 * 1.01 * 0.47 0.43 0.55 0.55 0.93 All data are for Week 24, except for reference 3 and 6, which were at week 102 and 48, respectively Mean change in HbA 1C vs placebo: *p<0.001; p<0.0001. Baseline HbA 1C values represent the range of mean baseline values across the trial arms in each study. BL, baseline; DAPA, dapagliflozin; MET, metformin; PIO, pioglitazone; SITA, sitagliptin; SU, sulphonylurea. 1. Bailey CJ, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:951 9; 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217 24; 3. Bailey CJ, et al. BMC Medicine 2013;11:43; 4. Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928 38; 5. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2012;35:1473 8; 6. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med 2012;156:405 15; 7. Jabbour S, et al. Presented at the 73rd American Diabetes Association Scientific Sessions, Chicago, USA; 21 25 June 2013: Abstract 1176-P.

Change in HbA 1C (%)* Dapagliflozin: ρύθμιση γλυκόζης σε διάρκεια 4 ετών vs glipizide 0.4 0.2 0.0 0.2 Week 208 values 0.20% (95% CI: 0.05, 0.36) Dif. 0.30% (95% CI: 0.51, 0.09) 0.10% (95% CI: 0.25, 0.05) 0.4 0.6 0.8 1.0 Rescue therapy NOT available 0 6 12 18 28 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Sample size (including data after rescue), n Study week DAPA + MET GLIP + MET Rescue therapy available DAPA + MET 400 321 233 79 GLIP + MET 401 315 208 71 DAPA, dapagliflozin; GLIP, glipizide; MET, metformin. *Data are adjusted mean change from baseline ± 95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model. Del Prato S, et al. Presented at the 73rd American Diabetes Association Scientific Sessions, Chicago, USA; 21 25 June 2013: Abstract 62-LB.

Dapagliflozin: μελέτες φάσης III: μεταβολές μεταγευματικής γλυκόζης την 24 η εβδομάδα Monotherapy 1 n=241 Add-on to SU 2 n=358 Add-on to PIO 3 n=420 BL (mmol/l) Change in PPG (mmol/l) with 95% CI 1.5 1.0 0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 1.85 2.18 Placebo 11.0 11.9 7.8 8.8 15.8 17.1 2.87 +0.49 2.08 1.78* 1.94 0.33 3.61 3.75 DAPA 1 mg DAPA 2.5 mg DAPA 5 mg DAPA 10 mg 0.78 BL, baseline; DAPA, dapagliflozin; PIO, pioglitazone; PPG, post-prandial glucose; SU, sulphonylurea. Mean change in PPG vs placebo: *p<0.001; p<0.0001. Baseline PPG values represent the range of mean baseline values across the trial arms in each study. Error bars for dapagliflozin added to pioglitazone refer to SE rather than 95% CI. 1. Bailey CJ, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:951 9; 2. Strojek K et al. Diabetes, Obes Metab 2011;13:928 38; 3. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2012;35:1473 8.

Change in weight (kg)* Dapagliflozin: απώλεια βάρους σε διάρκεια 4 ετών vs glipizide 3 2 1 0 1 2 3 4 DAPA + MET GLIP + MET 0.73 kg (95% CI: 0.06, 1.40) Dif. 4.38 kg (95% CI: -5.31, -3.46) 3.65 kg (95% CI: 4.30, 3.01) 5 0 6 12 18 28 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Sample size (including data after rescue), n Study week DAPA + MET 400 323 234 159 GLIP + MET 401 315 211 140 DAPA, dapagliflozin; MET, metformin; PIO, pioglitazone; SITA, sitagliptin; SU, sulphonylurea. *Data are adjusted mean change from baseline ± 95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model. Del Prato S, et al. Presented at the 73rd American Diabetes Association Scientific Sessions, Chicago, USA; 21 25 June 2013: Abstract 62-LB.

Canagliflozin: an overview of its properties S HO OH F HO HO O CH 3 Exhibits approximately 260-fold higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 Also inhibits SGLT1, which is expressed in multiple tissues across the body Half-life of 11 13 hours Balanced renal and biliary excretion O-glucuronidation is the major metabolic elimination pathway for canagliflozin Grempler R, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:83 90; INVOKANA Prescribing Information. March 2013. Accessed 1 September, 2013.

Change in HbA 1C from baseline (%) Canagliflozin: Phase III studies: change in HbA 1C BL HbA 1C (%) 0,4 Monotherapy 1 (DIA3005) n=584 8.0 +MET +SU 2 (DIA3015) n=755 +MET +SU 3 (DIA3002) n=469 +MET 4 (DIA3006) n=1284 +MET +PIO 5 (DIA3012) n=342 8.1 8.1 7.9 7.9 +MET 6 (DIA3009) n=1450 7.8 +Insulin 7 (DIA3008) n=1718* 8.3 +Current therapy in older subjects 8 (DIA3010) n=716 7.7 0,2 +0.14 0,0 0.2-0,2 0.4-0,4 0.13 0.03 0.6-0,6 0.8-0,8 1.0-1,0 1.2-1,2 0.77 1.03 1.03 0.66 0.85 1.06 0.73 0.88 0.73 All data at 52 weeks, except DIA3005, DIA3002, DIA3010 (26 weeks) and DIA3008 (18 weeks) CANA 100 mg CANA 300 mg Placebo SITA 100 mg GLIM 0.98 1.07 0.82 0.93 0.81 0.65 0.73 0.60 0.73 BL, baseline; CANA, canagliflozin; GLIM, glimepiride; MET, metformin; PIO, pioglitazone; SITA, sitagliptin; SU, sulphonylurea. *Data are presented as placebo-subtracted LS mean change. P<0.001 vs placebo. Superior to comparator. Data-adjusted mean change from baseline using ANCOVA. 1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:372 82; 2. Schernthaner G, et al. Diabetes Care 2013;36:1 9; 3. Wilding J, et al. Diabetologia 2012;55(Suppl 1):Abstract 766; 4. Gonzalez F, et al. Presented at the 73rd American Diabetes Association Scientific Sessions, Chicago, USA; 21 25 June 2013. Abstract 238-OR; 5. Forst T, et al. Presented at the 73rd American Diabetes Association Scientific Sessions, Chicago, USA; 21 25 June 2013. Abstract 1098; 6. Cefalu W, et al. Lancet 2013. Epub ahead of print; doi:10.1016/s0140-6736(13)60683-2; 7. Matthews D, et al. Diabetologia 2012;55(Suppl 1):Abstract 764; 8. Bode B, et al. Hosp Pract (1995) 2013;41:72 81.

LS mean % change (± SE) from baseline (kg) Canagliflozin: long-term weight loss vs glimepiride GLIM CANA 100 mg CANA 300 mg Baseline (kg) 86.6 86.8 86.6 2 1 LS mean change +0.8 kg 0 1 2 3 4 5 6 3.6 kg 3.6 kg 0 4 8 12 18 26 36 44 52 64 78 88 104 Time point (week) 4.3 kg (95% CI: 4.8, 3.8) 4.4 kg (95% CI: 4.9, 3.9) CANA, canagliflozin; GLIM, glimepiride; LS, least squares. Cefalu W, et al. Presented at the 73rd American Diabetes Association Scientific Sessions, Chicago, USA; 21 25 June 2013: Abstract 65-LB..

Empagliflozin: περίληψη των ιδιοτήτων Χρόνος ημίσειάς ζωής 7.8 11.7 ώρες 1,2 Εμφανίζει >2500-φορές σχετική εκλεκτικότητά στη SGLT2 σε σχέση με SGLT1 3 Μετά τη λήψη, ο μέσος χρόνος για μεγίστη συγκέντρωση είναι 1.25-2.5 ώρες 1,2 Σε μελέτη με φάση III κλινικές μελέτες στην αντιμετώπιση του ΣΔΤ2 1. Sarashina A, et al. Drug Metab Pharmacokin 2013;28:213 9; 2. Brand T, et al. Adv Ther 2012;29:889 99; 3. Grempler R, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:83 90.

Άλλοι αναστολείς SGLT2 σε κλινική ανάπτυξη Agent Trial Planned sample size Ipragliflozin (ASP1941) N/A N/A Phase March 2013: filed for approval in Japan (discontinued elsewhere) 1 Tofogliflozin (CSG452) JapicCTI-101351 192 Phase III 2 Luseogliflozin (TS-071) JapicCTI-111661 132 Phase III 3 LX4211 NCT01376557 299 Phase II 4 Ertugliflozin (PF-04971729) NCT01096667 195 Phase II 5 EGT0001442 NCT01377844 300 Phase II 6 BI 44847 NCT00558909 80 Phase I 7 EGT0001474 NCT00924053 24 Phase I 8 GSK1614235 NCT01607385 56 Phase I 9 Remogliflozin etabonate (GSK189075A) NCT01571661 16 Phase I 10 ISIS-SGLT2Rx NCT00836225 103 Phase I 11 N/A, not applicable. 1. Available: http://www.ukmi.nhs.uk/applications/ndo/record_view_open.asp?newdrugid=5210. Accessed: 6 Aug 2013; 2. Available: http://www.clinicaltrials.jp/user/showctedetaile.jsp?japicid=japiccti-101351. Accessed: 6 Aug 2013; 3. Available: http://www. clinicaltrials.jp/user/showctedetaile.jsp?japicid=japiccti- 111661. Accessed: 6 Aug 2013; 4. Available: http://www. clinicaltrials.gov /ct2/show/nct01376557. Accessed: 6 Aug 2013; 5. Available: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01096667. Accessed: 6 Aug 2013; 6. Available: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01377844 Accessed: 6 Aug 2013; 7. Available: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00558909. Accessed: 6 Aug 2013; 8. Available: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00924053. Accessed: 6 Aug 2013; 9. Available: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01607385. Accessed: 6 Aug 2013; 10. Available: http://www.clinical trials.gov/ct2/show/nct01571661. Accessed: 6 Aug 2013; 11. Available: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00836225. Accessed: 6 Aug 2013.

Ανεπιθύμητες ενέργειες με αναστολείς SGLT-2 Υπογλυκαιμία Υπόταση / υπογκαιμία /αφυδάτωση Λοιμώξεις γενετικών οργάνων / ουροποιητικού Αύξηση ηπατικών ενζύμων Καρκίνος (ουροδόχου κύστεως & μαστού) ; Καρδιαγγειακές επιπτώσεις ;

Αναστολείς SGLT2: Συμπεράσματα - 1 Αναστέλλουν επαναρρόφηση διηθημένης γλυκόζης στο νεφρό οδηγεί σε γλυκοζουρία και βελτίωση γλυκαιμικής ρύθμισης Ινσουλινο-ανεξάρτητη δράση Σχετίζεται με απώλεια θερμίδων και σωματικού βάρους Μείωση ΑΠ Μείωση ΣΒ Οφέλη Ελάχιστη υπογλυκαιμία Συμπληρώνει δράση των άλλων αντιδιαβητικών παραγόντων Δυνατή η χρήση ανεξαρτήτων διάρκεια ΣΔ Ανεπιθύμητες ενέργειες Ουρολοιμώξεις Λοιμώξεις γενετικών οργάνων Αύξηση αιματοκρίτη Πτώση ΑΠ Καρκινογένεση ;

Αναστολείς SGLT2: Συμπεράσματα - 2 Αναστέλλουν επαναρρόφηση διηθημένης γλυκόζης στο νεφρό οδηγεί σε γλυκοζουρία και βελτίωση γλυκαιμικής ρύθμισης Οφέλη Μειώνουν τόσο τη γλυκόζη νηστείας όσο και τα μεταγευματικά της επίπεδα στο ΣΔΤ2 (ΣΔΤ1;) Χρόνια χορήγηση πιθανώς μειώνει τη γλυκοτοξικότητα Προστασία β κυττάρου ; Ανεπιθύμητες ενέργειες Ουρολοιμώξεις Λοιμώξεις γενετικών οργάνων Αύξηση αιματοκρίτη Πτώση ΑΠ Καρκινογένεση ;