PREGLED PROTIVIRUSNIH ZDRAVIL Prof. dr. Mojca Matičič, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja UKC Ljubljana Oktober 2010
Značilnosti virusnih okužb virusi se razmnožujejo v telesnih celicah za svoje razmnoževanje izkoriščajo gostiteljeve celične encime, makromolekule in organele Dienstag J. N Engl J Med 2008;359:1486-1500
Značilnosti virusnih okužb Primarna virusna okužba: brezsimptomna simptomatska Virusna bolezen: patogenost virusa imunski odzivi organizma Latentna virusna okužba reaktivacija
Mehanizem delovanja učinkovin za zdravljenje virusnih okužb Protivirusna zdravila: zavirajo pomnoževanje virusa na nivoju celice Imunomodulatorji: ojačijo/spremenijo imunski odziv gostitelja na virusno okužbo Problemi: učinkovitost toksičnost razvoj odpornih sevov virusov Omejitveni dejavnik protivirusnih zdravil: razločevanje med aktivnostjo virusa in aktivnostjo gostitelja
Načini uporabe protivirusnih učinkovin zdravljenje bolezni, ki jo povzroča virusna okužba pred-bolezensko ( pre-emptive ) zdravljenje: zdravljenje okužbe za preprečitev bolezni profilaktično (zaščitno) zdravljenje: preprečitev okužbe
Učinkovine za zdravljenje virusnih okužb 2010 Interferoni Imunoglobulini Druga imunoterapija Protivirusna zdravila proti: virusom skupine herpes (HSV-1, HSV-2, VZV, CMV) virusoma influence A in B respiratornemu sincicijskemu virusu virusu hepatitisa B virusu hepatitisa C HIV drugim virusom???
Humani virusi skupine herpes Značilnost: doživljenjska okužba prikritost ponavljanje onkogenost Vrste: 8 HSV-1, HSV-2, VZV EBV, CMV HHV-6, HHV-7, HHV-8
Zaviralci HSV-1, HSV-2 in VZV Aciklovir: derivat gvanina (Virolex ) tbl, i.v. razt., krema Valaciklovir: L-valinski ester aciklovira (Valtrex ) tbl Famciklovir: derivat gvanina (Famvir ) tbl Penciklovir: derivat gvanina (Denavir, Vectavir ) krema Idoksuridin (Herpis, Stoxil, Idoxene, Virudox ) krema, kaplj. Brivudin: bromovinildeoksiuridin (Premovir ) tbl, krema, kaplj. Trifluridin: trifluorotimidin (Viroptic ) - krema, kaplj. Foscarnet: trinatrijev fosfonoformat (Foscavir ) i.v. razt. Cidofovir: derivat citozina (Vistide ) i.v. razt., gel, krema
Zaviralci HSV-1, HSV-2 in VZV: mehanizem delovanja Aciklovir (iv, po, topično): derivat gvanina po znotrajcelični fosforilaciji deluje na virusno DNA polimerazo kot zaključevalec verige. Prvo fosforilacijo katalizira v virusu kodiran encim timidin kinaza, ki ga imajo le HSV-1, HSV-2 in VZV. Valaciklovir (po): L-valinski ester aciklovira predzdravilo aciklovira, nato deluje kot aciklovir.
Zaviralci HSV-1, HSV-2 in VZV: mehanizem delovanja Foskarnet (iv): trinatrijev fosfonoformat pirofosfatni analog, vpleta se v vezavo pirofosfata na virusni DNK polimerazi med procesom DNK polimerizacije. Brivudin (po) : bromovinildeoksiuridin po znotrajcelični fosforilaciji deluje kot kompetitivni zaviralec virusne DNA polimeraze; lahko se vgradi tudi v virusno DNK in zavira njene aktivnosti.
HSV-1, HSV-2: zdravljenje Učinkovitost: NE MOREMO pozdraviti! Zdravljenje: skrajša trajanje bolezni in omili njen potek Kemoprofilaksa: prepreči nove zagone ali skrajša in omili zagone zmanjša tveganje za prenos HSV
HSV-1, HSV-2: zdravljenje Indikacije: genitalni herpes: primarna okužba ponavljajoči se hujši zagoni orofacialni herpes ± oftalmični herpes herpetični encefalitis neonatalni herpes mukokutani herpes imunsko oslabljenih oseb druge klinične slike: herpetični ekcem, hepatitis, proktitis,ezofagitis, pljučnica, sistemska okužba
Indikacije: HSV-1 in HSV-2: kemoprofilaksa pri imunsko neoslabelih: ponavljajoči se zagoni bolezni ( 6 zagonov/leto) pri imunsko oslabelih: ponavljajoči se zagoni bolezni transplantacija HIV/aids hematološke bolezni POZOR: razvoj odpornosti na aciklovir!
HSV-1, HSV-2: indikacije za zdravljenje in shema zdravljenja OBLIKA BOLEZNI ACIKLOVIR VALCIKLOVIR PRIMARNI GENITALNI HERPES 5 x 200 mg p.o. 10-14 dni 2 x 500 mg p.o. 10 dni PONAVLJAJOČI SE 5 x 200 mg p.o. 5 dni ali 2 x 500 mg p.o. 5 dni GENITALNI HERPES 2 x 800 mg p.o. 5 dni TRAJNA KEMOPROFILAKSA 2-5 x 200 mg p.o. ali 500 mg p.o. > 6 zagonov letno 2 x 400 mg p.o. HERPETIČNI KERATITIS 5 x 200 mg p.o. 7-10 dni 2 x 500 mg p.o. 10 dni + mazilo aciklovir lokalno + mazilo aciklovir lokalno IMUNSKO OSLABLJENI 5 mg/kg/ 8 ur i.v. Z NAPREDOVALO HERPETIČNO 14-21 dni OKUŽBO ZAPLETI NA ČŽS, 10-15 mg/kg/ 8 ur NEONATALNI HEPRES 14-21 dni HUDA OBLIKA OKUŽBE Foskarnet 3 x 40 mg/ kg i.v. Foskarnet 3 x 40 mg/kg i.v. Z ODPORNIMI SEVI 10-24 dni 10-24 dni
VZV Norice: zdravjenje z virustatiki Učinkovine: aciklovir 5x800 mg p.o. 5 dni valaciklovir 3x1000 mg p.o. 5 dni aciklovir 10 mg/kg i.v. 7-10 dni pri težjih zapletih Indikacije: Ko pričakujemo težji potek in zaplete: bolniki > 12 let kronične kožne in pljučne bolezni imunska oslabljenost nosečnice v 2. in 3. trimesečju Zdravljenje začeti v 24 urah po izbruhu izpuščaja!!!
VZV - Pasavec: Indikacije za zdravljenje in shema zdravljenja Bolniki Zdravljenje Način odmerjanja Odmerki Trajanje zdravljenja Ohranjena imunost Starost <50 let: Bolečina odsotna ali blaga in/ali kožne sprem. blage simptomatsko Bolečina zmerna do huda in/ali kožne sprem. hude valaciklovir ali brivudin* ali aciklovir p.o. p.o. p.o. 3x1000 mg 1x 125 mg 5x 800 mg 7 dni 7 dni 7 dni Starost >50 let Zoster ophtalmicus ali oticus (NE glede na starost) valaciklovir ali brivudin* ali aciklovir valaciklovir ali aciklovir p.o. p.o. p.o. p.o. p.o. 3x1000 mg 1x 125 mg 5x 800 mg 3x1000 mg 5x800 mg 7 dni 7 dni 7 dni 7 dni 7 dni Oslabljena imunost Hudo aciklovir i.v. 10 mg/kg/8 ur 7-10 dni Blago do zmerno valaciklovir ali aciklovir p.o. p.o. 3x1000 mg 5x800 mg 7 dni 7 dni HIV/aids valaciklovir ali p.o. 3x1000 mg 7-10 dni aciklovir p.o. 5x800 mg 7-10 dni Razsejana bolezen aciklovir i.v. 10 mg/kg/8 ur 10 dni Na aciklovir odporni virusi foskarnet i.v. 40 mg/kg/8 ur > 14 dni
Brivudin* P O Z O R!!! Medsebojno učinkovanje: s 5-fluoropirimidini lahko usodno!! Mehanizem škodljivega delovanja: Biochemical Pharmacology 2004; 6: 2301-15. Drug Metab Dispos 1997; 25: 270-3. J Pharmacol Exp Ther 1998; 287: 791-9. glavni presnovek brivudina (bromovinil uracil) nepovratno zavira tvorbo dihidropirimidinske dehidrogenaze (DHD), ki uravnava presnovo naravnih nukleozidov (timidina) in zdravil na osnovi pirimidina. Posledično zvečana toksičnost fluoropirimidinov je potencialno lahko usodna! Delovanje DHD se normalizirašele po 18 dneh! NE dajemo ga skupaj s: 5-fluorouracilom (tudi topično!) prekurzorji 5-fluorouracila (kapecitabin, floksuridin, tegafur) drugimi 5-fluoropirimidini (FLUCITOZIN!!!)
VZV Pasavec: zdravljenje Učinkovitost: skrajšamo trajanje izpuščaja skrajšamo izločanje virusa preprečimo ali omilimo zaplete (postherpetična nevralgija!) Zdravljenje začeti 48 ur po začetku prvih kožnih sprememb oz. 72 ur po izbruhu izpuščaja
CMV Uporaba protivirusnih učinkovin Indikacije: Preprečevanje razvoja okužbe s CMV: profilaksa pred-bolezensko zdravljenje Zdravljenje okužbe s CMV (CMV bolezen)
Ganciklovir (Cymevene ) Odmerjanje: 5 mg/kg i.v. na 12 h 14 dni nato 5mg/kg na 24h, vsaj 2-4 tedne oz. do izginotja CMV DNK iz seruma str. učinki: hematološki, črevesne težave, raziskave na živalih: kancerogen, teratogen, povzroča aspermatogenezo i.v. dajanje je drago in naporno oralni ganciklovir ima zelo slabo biološko uporabnost (10%)
Valganciklovir (Valcyte ) predzdravilo ganciklovirja; tablete Odmerjanje: 1800 mg dnevno, nato vzdrževalni odmerek 900 mg dnevno (1 tbl = 450mg) dobra biološka uporabnost (60%); po zaužitju tbl v odmerku 900mg ustreza 5mg/kg ganciklovira i.v. registriran za zaščito (profilakso) pred CMV po presaditvičvrstih organov v študijah enako učinkovit za predbolezensko zdravljenje kot i.v. ganciklovir kmalu bo dostopen tudi v obliki tekočine (otroci, bolniki z oteženim požiranjem)
CMV retinitis Gancyclovir i. o. (Vitrasert ) intraokularni implantat ganciklovira počasno sproščanje učinkovine deluje le lokalno (bolje od ganciklovira i.v.) vedno skupaj s sistemskim zdravljenjem! (i.v. gc/valgc)
Foskarnet (Foscavir ) odmerjanje: 180 mg/kg i.v. dnevno (60 mg vsakih 8 ur), vzdrževalni odmerek 120 mg/kg dnevno (40 mg vsakih 8 ur) uporabno v primeru neučinkovitosti ganciklovira (odporen virus, izrazita nevtropenija) enako učinkovit kot ganciklovir pri predbolezenskem zdravljenju pri bolnikih po transplantaciji KMC toksični vpliv na ledvici! opisana navskrižna odpornost foskarneta in ganciklovira
Cidofovir (Vistide ) Odmerek: 5 mg/kg enkrat tedensko prva dva tedna, nato vzdrževalni odmerek 5 mg/kg vsak drugi teden ima zelo dolgo razpolovno dobo! učinkovito omejujoč dejavnik je nepopravljiva okvara ledvic
UČINKOVINE PROTI VIRUSOMA INFLUENCE A in B OSNOVA obvladovanja gripe: CEPLJENJE! Zdravila pri posamezniku: za 20% (en dan) skrajšajo trajanje bolezni olajšajo simptome bolezni pri posameznih podskupinah bolnikov lahko preprečijo zaplete ali zmanjšajo čas hospitalizacije in čas do povratka v normalne aktivnosti ni znano, ali zdravljenje zmanjša tveganje prenosa virusa Harper SA et al. CID 2009; 48: 1003-32.
UČINKOVINE PROTI VIRUSOMA INFLUENCE A in B Zaviralci M2 ionskih kanalov: Amantadin (Symetrel ): proti virusu influence A kapsula Problem: Rimantadin (Flumadine ): proti virusu influence A kapsula odpornost virusov influence B in A H3N2, H1N1 Zaviralci nevraminidaze: Zanamivir (Relenza ): N-acetilnevraminična kislina; proti virusoma influence A in B aerosol Odmerjanje: 2 vpiha (po 5 mg) / 12 ur 5 dni Oseltamivir (Tamiflu ): analog N-acetilnevraminične kisline; proti virusoma influence A in B tablete Odmerjanje: 75 mg / 12 ur 5 dni Harper SA et al. CID 2009; 48: 1003-32. Peramivir:v III.fazi kliničnega preizkušanja za i.v. dajanje okt. 2009 FDA odobrila za urgentne primere Odmerjanje: 600 md / dan 5-10 dni
UČINKOVINE PROTI VIRUSOMA INFLUENCE A in B Indikacije: Bolniki z dejavniki tveganja za zaplete: Starost med 12 24 mesecev Starost nad 65 let Kronične temeljne bolezni (astma, KOPB, imunska oslabelost, rak, anemija srpastih celic Kronična ledvičnamodpoved Kronične metabolne bolezni (DM) Živčno-mišične bolezni Trajno uživanje aspirina Harper SA et al. CID 2009; 48: 1003-32.
Respiratorni sincicijski virus RSV Klinika: pri imunsko zdravih majhnih otrocih: bronhiolitis pri zdravih odraslih: okužbe zg. dihal, redko pljučnica Imunsko oslabljeni: - PKMC: pljučnica (umrljivost blizu 100%) - Tx pljuč: pljučnica ( umrljivost) Zdravljenje ribavirin: i.v., per os, inhalacije polivizumab (RSV-specifična monoklonska protitelesa) RSV specifični imunoglobulini IVIG
UČINKOVINE za zdravljenje kroničnega nega hepatitisa B Interferoniα: IFN α-2a (Roferon A ) s.c. razt. IFN α-2b (Intron ) s.c. razt Peg IFN α-2a (Pegasys ) s.c. razt. Nukleoz(t)idni analogi (NUC): lamivudin: dideoksicitidin (Zeffix ) tbl adefovir dipivoxil (Hepsera ) tbl entecavir (Baraclude ) tbl telbivudin (Sebivo ) - tbl tenofovir (Viread )- tbl tenofovir + emtricitabin (Truvada )* - tbl *EMEA odobrila za HIV/aids
Uporaba učinkovin proti HBV Kemoprofilaksa: HbsAg poz, HBV DNK<6 IU/ml Pred-bolezensko zdravljenje: HBsAg poz, HBV DNK >6 IU/ml, ALT bp Zdravljenje kroničnega hepatitisa B: HBV DNK > 2000 IU/ml in/ali ALT (nad normalo) in biopsija jeter A2 / S2
CILJI zdravljenja hepatitisa B Odstranitev HBV iz telesa danes: NI možna (cccdnk v jetrih) Idealen cilj danes: HBsAg anti-hbs (ZELO redko!) Realen cilj danes: - kratkoročen: HBV DNK neg (<6 IU/ml) ALT normalna HBeAg anti-hbe - dolgoročen: trajno HBV DNK neg (<6 IU/ml) ciroze, dekompenzacije, HCC preživetje
Algoritem preprečevanja reaktivacije hepatitisa B pri bolnikih, ki potrebujejo imunosupresivno zdravljenje Matičič M, Poljak M. Zdrav Vestn 2010; 79: 599-608.
Hepatitis C - zdravljenje KOMBINACIJA: Pegiliran interferon α: delovanje:imunomodulatorno, protivirusno protifibrotično dajanje: s.c. odmerjanje: 1 x tedensko STRANSKI UČINKI!!! Ribavirin sintetični analog gvanozina delovanje: protivirusno dajanje: p.o. odmerjanje: 2 x dnevno NE za samostojno uporabo TERATOGEN Stranski učinki!
Uspeh priporočenega zdravljenja kroničnega hepatitisa C Genotip 1: 48 tednov th (Peg IFN+RBV) < 600 000 IU/ml HCV RNA > 600 000 IU/ml HCV RNA Trajno odsotna HCV RNA 65% 47% Genotipa 2/3: 24 tednov th (Peg IFN+RBV) < 600 000 IU/ml HCV RNA > 600 000 IU/ml HCV RNA 86 95% 73 84% Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 Shiffman M, et al. 41st EASL 2006; Abstract 734
Zdravljenje hepatitisa C: Akutni hepatitis C Kdaj? Brezsimptomni: TAKOJ Simptomatski: 8 12 tednov po začetku bolezni Kaj? PegIFN monoterapija (± RBV individualno) Trajanje? vsaj 12 tednov, optimum 24 tednov Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
Učinkovine za zdravljenje HIV/aidsa Zaviralci reverzne transkriptaze (RT) inhibicija pomnoževanja HIV na nivoju RNA-odvisne sinteze DNA: 1. NRTI: vgradijo se v rastočo DNA verigo zaključevalci verige 2. NNRTI: delujejo kot nekompetitivni zaviralci RT alosterična zavora RT, vežejo se na druga mesta kot NRTI 3. PI: HIV proteaza katalizira post-translacijsko cepljenje gag in gag-pol poliproteina in s tem omogoča nastanek zrelega infektivnega virusa nastanek defektnih virusnih partiklov Zaviralci vstopanja HIV v celico: 4. zaviralci fuzije: vežejo se na gp 41 5. zaviralci ko-receptorjev (CCR5) 6. zaviralci integraze: katalizira vgradnjo provirusne DNA v kromosom
Adenovirusi Klinika: epidemični keratokonjunktivitis, ak. vnetje žrela, okužbe zg. dihalnih poti, GEA redko: pljučnica, hepatitis pri imunsko oslabljenih: - PKMC: hemoragični cistitis, nekrozantni nefritis, razsejana okužba - Txčvrstih organov: GEA, hepatitis, pankreatitis, pneumonitis, hemoragičn cisititis, pljučnica, encefalitis, diseminacija Zdravljenje IVIG Celice -T: donorski adenovirus-specifični CTL DLI: donorska limfocitna infuzija cidofovir ribavirin?
Parvovirus B 19 Klinika: otroci: erythema infectiosum (5. bolezen) odrasli: sindrom simetričnega poliartritisa Pri imunsko oslabljenih: PKMC in Txčvrstih organov: aplastična anemija, kronična ali rekurentna anemija, vročina in bolečine v sklepih, hepatitis, miokarditis, pnevmonitis, encefalitis in glomerulopatija Zdravljenje: IVIG (relapsi pri 25%)
Poliomavirus BK Klinika: Tx ledvic: nefropatija, zapora sečevoda Zdravljenje: cidofovir leflunamid kinoloni IVIG
Poliomavirus JC Klinika: HIV/aids, Tx, biološka zdravila: Zdravljenje: cidofovir leflunamid IVIG multifokalna levkoencefalopatija (PML)
ZAKLJUČKI V zadnjih desetih letih je viden napredek razvoja protivirusnih zdravil Potrebujemo še učinkovitejša in manj toksična protivirusna zdravila Potrebujemo zdravila za zdravljenje nekaterih hudih virusnih okužb (KME, hemoragične mrzlice, respiratorni virusi ) Razvoj protivirusnih cepiv!