Virusni hepatitisi. Doc. dr. Mojca Matičič,, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKC Ljubljana

Transcript

1 Virusni hepatitisi Doc. dr. Mojca Matičič,, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKC Ljubljana

2 Virusni hepatitisi Diferencialna diagnoza Zdravljenje Preprečevanje evanje

3 Virusni hepatitisi Diferencialna diagnoza

4 Akutni hepatitis: diferencialna diagnoza Neinfekcijski vzroki Infekcijske bolezni

5 Akutni hepatitis: diferencialna diagnoza Neinfekcijski vzroki: zdravila (acetaminofen( acetaminofen, izoniazid ) toksične snovi (alkohol, ogljikov tetraklorid...) nespecifične poškodbe jeter (šok,( ishemija..)

6 Akutni hepatitis: diferencialna diagnoza Infekcijske bolezni: okužba z drugimi hepatotropnimi virusi: EBV, CMV, HSV, VZV, virus rubelle, coxackie B virus, virus mumpsa letospiroza,, mrzlica Q, sifilis rumena mrzlica, denga,, malarija mikobakterije, rikecije,, glive Virusni hepatitisi A, B, C, D, E, G

7 Stopenjska obravnava bolnikov s sumom na hepatitis Temeljni pristop Anamneza: družinska (hemokromatoza( hemokromatoza,, Wilsonova bolezen ) izpostavljenost škodljivim snovem uživanje alkohola in zdravil (tudi zelišča, hormoni ) zaužitje določene hrane (gobe!) epidemiološka anamneza simptomi in znaki bolezni: neznačilni usmerjeni Klinični pregled: rumenica,, povečana jetra Laboratorijske preiskave: biokemi Slikovne preiskave: UZ trebušnih organov biokemični pokazatelji delovanja jeter pokazatelja funkcijske sposobnosti jeter: pč,, albumini

8 Laboratorijske preiskave Biokemični pokazatelji delovanja jeter

9 Stopenjska obravnava bolnikov s sumom na hepatitis Dodatne preiskave Virološke preiskave: serološki in molekularni označevalci virusov Usmerjene laboratorijske preiskave krvi na neinfekcijske povzročitelje: AMA, ANA, ASMA, PDH, ceruloplazmin, α 1 antitripsin Biopsija jeter: etiologija aktivnost in razširjenost nekroinflamatornih sprememb stopnja fibroze,, ciroza Usmerjena slikovna diagnostika

10 Virusni hepatitis

11 Akutni virusni hepatitis: diferencialna diagnoza Pomembno: anamneza (epidemiološka!!!) laboratorijske preiskave mikrobiološke ke preiskave

12 Stopenjska obravnava bolnikov s sumom na virusni hepatitis Epidemiološka anamneza Stopnja tveganja za okužbo Podobna bolezen v okolici Potovanje Spolna anamneza: število spolnih partnerjev način in variante spolnega vedenja Delovno mesto Prejetje transfuzije in/ali krvnih pripravkov Večji operativni poseg Vensko injiciranje drog, njuhanje kokaina Tetovaža, a, prebadanje kože e in sluznic Naključni vbod z odvrženo iglo Prehranske navade: školjke Cepljenje proti okužbi s HAV, HBV Epidemiološke značilnosti okužbe s HBV v ZDA.

13 Akutni virusni hepatitis Biokemični pokazatelji delovanja jeter v krvi Levkociti: normalni ali blago Transaminazi: do 100x ALT > AST Bilirubin: (konjugiran = nekonjugiran) >320 µmol/l dolgotrajno hujši i potek Protrombinskičas: lahko podaljšan an redno spremljati!! Albumini: običajno normalni Glukoza: pri polovici bolnikov

14 Akutni virusni hepatitis: diferencialna diagnoza Virološke preiskave pri virusnih hepatitisih: HAV: IgM anti-hav HBV: HBsAg, IgM anti-hbc HBc, HBeAg*, HBV DNA HCV: anti-hcv, HCV RNA HDV: HDV Ag, IgM anti-hdv HEV: IgM anti-hev, (HEV RNA) HGV: anti-hgv E2, HGV RNA

15 Hepatitis A Diagnostični ni označevalci okužbe Serološki označevalci: IgM anti-hav anti-hav (IgM( in IgG anti-hav skupaj!) HAV RNK (v krvi, blatu): NI rutinska preiskava! Razlaga: IgM anti-hav pozitivno: akutni hepatitis A Le celotni anti-hav pozitivno: stanje po preboleli okužbi naravna imunizacija

16 Akutni hepatitis B Diagnostični ni označevalci okužbe

17 Serološki označevalci Antigeni HBsAg HBeAg Protitelesa Anti-HBs Anti-HBc (celotni) IgM anti-hbc Anti-HBe Molekularne preiskave HBV DNK Razlaga Okužba s HBV Aktivno pomnoževanje virusa in velika kužnost Stanje po okužbi Trenutna ali pretekla okužba Akutna okužba ali reaktivacija kronične ne okužbe Prenehanje aktivnega pomnoževanja virusa Okužba s HBV Klinični sindrom Akutni ali kronični hepatitis Kronično no vironoštvo Akutni hepatitis Kronični aktivni hepatitis Imunost Akutni ali kronični hepatitis Kronično no vironoštvo Imunost Akutni hepatitis Kronični aktivni hepatitis Kronično no vironoštvo Kr. hepatitis s pre-core mutanto Imunost Akutni ali kronični hepatitis Kronično no vironoštvo

18 Hepatitis C Diagnostični ni označevalci okužbe Diagnostični ni označevalci: anti-hcv (ELISA, RIBA) HCV RNK (kvalitativni test) Razlaga: Anti-HCV poz.: aktualna okužba ali okužba v preteklosti HCV RNK poz.: aktualna okužba Dodatne specialne preiskave za klinično no uporabo: HCV RNK (kvantitativni test) Genotipizacija

19 Hepatitis D Diagnostični ni označevalci okužbe

20 Hepatitis E Diagnostični ni označevalci okužbe

21

22 Virusni hepatitis Zdravljenje

23 Akutni virusni hepatitisi: zdravljenje Specifično zdravljenje: brezsimptomni akutni hepatitis C težak/ ak/fulminantni potek akutnega hepatitisa B Priporočila: ila: abstinenca alkohola zdrava uravnotežena ena prehrana počitek glede na počutje

24 Akutni hepatitis C zdravljenje brezsimptomni / anikterični pts: takojšnje zdravljenje simptomatski / ikterični pts: če e ni spontane odstranitve HCV RNK v mesecih, potem zdravljenje NAČIN ZDRAVLJENJA: IFN α ali PEG IFN α (24 tednov) (Wejstal et al. Scand J Infect Dis 2003; 35: ) 51) (Dhumeaux et al. Gut 2003; 52: ) 7)

25 Akutni virusni hepatitis: zdravljenje Bolnišni nično no zdravljenje: težji potek ak.. nekroza jeter: podporni ukrepi fulminantni potek potek:nadzor življenjskih funkcij (dihanje, obto točila, hemostaza) dieta z omejitvijo beljakovin neomicin1-2g/6ur preprečevanje evanje krvavitve iz prebavil transplantacija jeter

26 Kronični virusni hepatitis: zdravljenje Cilj zdravljenja: zaustavitev nekroinflamatornega in fibrotskega dogajanja v jetrih odstranitev virusa iz telesa Pokazatelji uspešnosti zdravljenja: normalizacija aminotransferaz v krvi odsotnost markerjev aktivne replikacije virusa v krvi

27 UČINKOVINE za zdravljenje kroničnega nega hepatitisa B Registrirano za CHB Interferoni: Interferon alfa-2a Interfero alfa-2-b Peginterferon alfa-2a Nukleozidni analogi: Lamivudin Entecavir Telbivudin Nukleotidni analogi: Adefovir Tenofovir DF Še e neregistrirano za CHB Faza III: Emtricitabin* V fazi raziskav za CHB Faza III: Clevudine** Faza II: Pradefovir Valtorcitabine Amdoxovir ANA 380 Racivir *EMEA odobrila za HIV/aids; **odobren za zdravljenje CHB v Koreji

28 Prisotnost HBeAg je povezana s povečanim tveganjem za HCC: Prospektivna raziskava moških bolnikov na Tajskem Cumulative incidence of HCC (%) Year HBsAg+, HBeAg+ HBsAg+, HBeAg HBsAg, HBeAg Yang et al. NEJM 2002

29 Povezava med izhodiščno HBV DNA (IU/ml) in napredovanjem v cirozo pri bolnikih s kroničnim nim hepatitisom B P value for log-rank test, <0.001 *From original enrolment of 3653, 69 diagnosed with cirrhosis and 2 that died within 6 months of entry were removed. Iloeje UH, et al. Gastroenterology 2006; 130:

30 Faze pomnoževanja HBV Dienstag J. N Engl J Med 2008;359:

31 CILJI zdravljenja kroničnega nega hepatitisa B Odstranitev HBV iz telesa danes: NI možna (cccdnk( v jetrih) Idealen cilj danes: HBsAg anti-hbs (ZELO redko!) Realen cilj danes: - kratkoročen: HBV DNK neg (<6 IU/ml) ALT n HBeAg anti-hbe - dolgoročen: trajno HBV DNK neg (<6 IU/ml) ciroze, dekompenzacije, HCC preživetje

32 UČINKOVITOST enoletnega zdravljenja HBeAg pozitivnega kroničnega nega hepatitisa B v randomiziranih kliničnih nih raziskavah EASL. J Hepatol 2009; 50:

33 UČINKOVITOST enoletnega zdravljenja HBeAg negativnega kroničnega nega hepatitisa B v randomiziranih kliničnih nih raziskavah EASL. J Hepatol 2009; 50:

34 Cumulative incidence of HBV resistance to lamivudin (LAM), adefovir (ADV),entecavir (ENT), telbivudine (LdT) and tenofovr (TDF) in published pivotal trials in NUC-naive patients J Hepatol 2009; 50: Gastroenterology 2008; 134:

35 Mesta primarnih mutacij virusov, odpornih na protivirusne učinkovine, na lokaciji HBV polimera meraza/rt Terminal Protein Spacer POL/RT RNaseH (rt1) 692 (rt 344) 845 a.a. I(G) II(F) F V LLAQ YMDD A B C D E LAM Resistance rta181t rtm204v/i/s ADV Resistance rta181t/v rtn236t ETV Resistance* rti169t rtt184s/a/i/l rts202g/i rtm250i/v L-dT Resistance rtm204i * In association with LAM-resistant mutations

36 Kronični hepatitis B: zdravljenje Transplantacija jeter: indikacija: fulminantni akutni hepatitis B končna na jetrna ciroza določene oblike HCC priprava: lamivudin 100mg/d ponovna okužba transpl.. jeter le v 25%

37 ZDRAVLJENJE KRONIČNEGA NEGA HEPATITISA C

38 Ribavirin sintetični ni analog gvanozina delovanje: proti Stranski učinki u!! način dajanja: p.o. proti številnim RNK in DNK virusom zmanjša a GTP znotraj celice preprečuje sintezo virusne sporočilne RNK zavira virusno RNK polimerazo NI za samostojno zdravljenje

39 Interferon α glikoprotein (rekombinantno,, na celični kulturi) delovanje: imunomodulatorno,, protivirusno, protiproliferativno Stranski učinki!!! u način dajanja: s.c. oblike: standardni interferon α (IFN α) pegiliran interferon α (PEG IFN α)

40 Kronični hepatitis C: uspeh priporočenega zdravljenja Genotip 1: 48 tednov th (Peg IFN+RBV) LVL HVL Trajno odsotna HCV RNA 65% 47% Genotipa 2/3: 24 tednov th (Peg IFN+RBV) LVL HVL 86 95% 73 84% Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 Shiffman M, et al. 41st EASL 2006; Abstract 734

41 Kronični hepatitis C: zdravljenje Transplantacija jeter: indikacija: fulminantni akutni hepatitis C končna na jetrna ciroza določene oblike HCC okužba transpl.. jeter s HCV v 90% v 35% ciroza po 5 letih

42 Virusni hepatitis Preprečevanje evanje

43

44 Virusni hepatitis A: preprečevanje evanje Osebna higiena, sanitarna urejenost Potovanje v endemična na področja: hrana: pill it, boil it, cook it or forget it Imunizacija: pasivna: običajni gamaglobulini aktivna: cepivo (inaktiviran( virus) 2 odmerka (0, mes) zaščiti >95%, traja >10 let za otroke >2 leti priporočljivo za: potnike v endemične ne kraje hemofilike,msm, zapornike, varovance ustanov za duševno bolne in osebje intravenske uživalce u drog kronične ne jetrne bolnike

45 Virusni hepatitis B: preprečevanje evanje Ukrepi za preprečevanje evanje vnosa okužene krvi HBV inaktivira: : 10 min. v vreli vodi 7 min. pri 120 st.c 2 uri v suhi vročini 160 st.c 30 min. v 1% natrijevem hipokloritu

46 Virusni hepatitis B: imunizacija Pasivna: hiperimuni gamaglobulini odmerek: 0.06ml/kg indikacije: novorojenci HBsAg poz. mater po naključnem nem vbodu z okuženo iglo/stiku rane/sluznice z okuženo krvjo po tveganem spolnem stiku

47 Virusni hepatitis B: imunizacija Aktivna: rekombinantno cepivo shema: 0, 1, mes odmerek: <10 let 0.5 ml >10 let 1.0 ml zaščita: > 10 > 10 miu imun. odporni 2.0 ml miu/ml anti-hbs pri 80-90% cepljenih

48 Virusni hepatitis B: preprečevanje evanje Cepljenje se priporoča: Družinskim članom in spolnim partnerjem nosilcev HBsAg Novorojecem mater, ki so nosilke HBsAg Osebam, ki redno prejemajo kri in krvne pripravke Osebam, ki se zdravijo v ustanovah za duševno prizadete in osebam, ki zanje skrbijo Zdravstvenim delavcem Intravenskim uživalcem u drog Moškim, ki imajo spolne odnose z moškimi Promiskuitetnim osebazapornikom Turistom, ki potujejo v endemična na področja s HBV okužbo in bodo tam dlje

49 Virusni hepatitis B: Ukrepi v Sloveniji: preprečevanje evanje testiranje in cepljenje izpostavljenih oseb pregled nosečnic nic na HBsAg (od 1994) obvezno cepljenje otrok pred vstopom v osnovno šolo (od 1998) testiranje darovane krvi, organov in semena Splošni previdnostni ukrepi pri ravnanju s krvjo in telesnimi tekočinami inami v zdravstvu (od 1987)

50 Virusni hepatitis C: preprečevanje evanje Imunizacija: NI na voljo Ukrepi: testiranje izpostavljenih oseb testiranje darovane krvi, organov in semena Splošni previdnostni ukrepi pri ravnanju s krvjo in telesnimi tekočinami inami v zdravstvu čimprejšnje odkrivanje akutno okuženih enih,, nadzor, preprečitev kronične ne okužbe (PEG IFN)

51 Virusni hepatitis E: preprečevanje evanje Imunizacija: NI na voljo Osebna higiena,, ustrezna sanitacija Potovanje v endemična na področja: hrana: pill it, boil it, cook it or forget it