Γιούρης Απόστολος Ουρολόγος Επιμελητής Α Γ.Ν.Σερρών

ΤΟ ΔIΛΗΜΜΑ WATCH FULL WAITING. ΠΟΙΟI ΑΣΘΕΝΕIΣ; Γιούρης Απόστολος Ουρολόγος Επιμελητής Α Γ.Ν.Σερρών «Διημερίδα Ουρολογικής Ογκολογίας Βορείου Ελλάδος» Ουρολογικό-Ογκολογικό Τμήμα του Α.Ν.Θ. «ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ Σάββατο 8 Μαρτίου 2014

Κλινικά μη σημαντικός CaP Φυσική πορεία της νόσου Το Screening του προστάτη οδηγεί στην ανίχνευση νόσου μη κλινικά σημαντικής 50% των νεοδιαγνωσθέντων καρκίνων προστάτη είναι εντοπισμένοι και ίσως λιγότερο επιθετικοί. 50% αυτών των ασθενών αντιμετωπίζονται αδικαιολόγητα επιθετικά Θεραπεία αυτών των ανδρών ενέχει τον κίνδυνο της περιττής νοσηρότητας. Αυτό ισχύει και για τους νεότερους άνδρες όσο και για την παραδοσιακή ομάδα των ηλικιωμένων ανδρών με συνοδά νοσήματα

Κλινικά μη σημαντικός CaP Φυσική πορεία της νόσου Μελέτες αυτοψίας έχουν δείξει ότι το 60% έως 70% έχουν κάποιες περιοχές του καρκίνου εντός του προστάτη 15 % -20% των ανδρών θα διαγνωστούν με CaP κατά τη διάρκεια της ζωής τους Μόνο το 3% θα πεθάνει από αυτόν. Δεδομένου ότι ο καρκίνος του προστάτη είναι τόσο κοινός, η διάκριση του αν είναι επιθετικός ή μη κλινικά σημαντικός είναι πιο σημαντική

WATCH FULL WAITING (WW) ΠΡΟΣΕΚΤΙΚΗ ANAMONH Συντηρητική διαχείριση του καρκίνου του προστάτη μέχρι την ανάπτυξη της τοπικής ή συστηματικής εξέλιξης σημείο στο οποίο λαμβάνονται παρηγορητικά μέτρα όπως : Ορμονοθεραπεία, ΤURP Ακτινοθεραπεία μεταστατικών βλαβών Πρώτη φορά στην εποχή προ screening PSA (1990) Το σκεπτικό πίσω από την WW είναι η παρατήρηση ότι ο ΚΠ συχνά εξελίσσεται

ACTIVE SURVEILLANCE (AS) ΕΝΕΡΓΟΣ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ή ΕΠΙΤΗΡΗΣΗ Περιλαμβάνει την παρακολούθηση ενεργά της νόσου με την προσδοκία να παρέμβουμε και να θεραπεύσουμε εάν ο καρκίνος εξελίσσεται Πρώτη φορά το 2002 Είναι πλέον αποδεκτή στρατηγική Η AS αναπτύχθηκε από την εμπειρία της προσεκτικής αναμονής Treatment-free survival' ή 'freedom from curative intervention ονομάζεται χρόνος μεταξύ της διάγνωσης του καρκίνου του προστάτη και είτε της παρέμβασης ή της εξόδου από το πρωτόκολλο AS

ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΕΝΕΡΓΟΥ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ Ταυτοποίηση των ασθενών με πιθανότητα της εξέλιξης της νόσου (Χαρακτηριστικά της νόσου, ηλικία, συνοδά νοσήματα ) Συμμόρφωση των ασθενών (Στενή παρακολούθηση) Χρήση λογικών κριτηρίων που θα προσδιορίζουν με μεγαλύτερη ακρίβεια έγκαιρα την επιθετική νόσο (όχι υπερβολική θεραπεία) Βελτίωση της επικοινωνίας με τον ασθενή (Ελάττωση ψυχολογικού βάρους λόγω μη αντιμετώπισης καρκίνου)

Οφέλη της ενεργού παρακολούθησης Μείωση της νοσηρότητας Βελτίωση της ποιότητας ζωής (σε σύγκριση με ριζικές θεραπείες). Αποφυγή overtreatment (Προσπάθειες πρόωρης ανίχνευσης της νόσου υψηλού κινδύνου πιο ελκυστικές ) Χαμηλό κόστος. (Περισσότεροι πόροι για αντιμετώπιση σημαντικών κλινικά καρκίνων, μείωση επιβάρυνσης στο σύστημα υγείας ) Λιγότερο άγχος (ο όγκος δεν απαιτεί θεραπεία)

Οι κίνδυνοι της ενεργού παρακολούθησης Εξέλιξη και τη θνησιμότητα (Πιθανή απώλεια του παραθύρου θεραπείας οδηγεί τελικά σε φτωχότερα ογκολογικά αποτελέσματα και ίσως βαρύτερες θεραπείες ) Bγχος που προκαλείται από το φόβο : εξέλιξης νόσου απώλειας του κατάλληλου χρόνου για θεραπεία ότι ζουν με τον καρκίνο Στυτική δυσλειτουργία δευτερογενής από τις πολλαπλές βιοψίες Λόγω άγχους

ACTIVE SURVEILLANCE (AS) ΕΝΕΡΓΟΣ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ή ΕΠΙΤΗΡΗΣΗ. ΜΕ ΠΟΙΟ ΤΡΟΠΟ ΓΙΝΕΤΑΙ; Μέτρηση total PSA και / ή των παραγώγων του PSA DT, PSA velocity Δακτυλική εξέταση (ΔΕΠ) Επαναληπτικές βιοψίες προστάτου σε καθορισμένα χρονικά διαστήματα Απεικονιστικές μεθόδους όπως κύρια MRI πυέλου, CT ΑΚΟ, U/S(ιδιαίτερα το contrast-enhanced ultrasonography [CEUS]),

ΒΑΣΙΚΗ ΔΙΑΦΟΡΑ WW-AS Στόχος WW είναι : Να αποφευχθεί η θεραπεία όσο το δυνατόν περισσότερο και με όσο δυνατόν καλύτερη ποιότητα ζωής Η θεραπευτική επέμβαση είναι παρηγορητική. Αντίθετα, ο στόχος της AS είναι : να διαγνώσει να παρακολουθεί αυστηρά να θεραπεύσει μόνο όταν είναι απαραίτητο, αποφεύγοντας έτσι περιττή νοσηρότητα από υπερθεραπεία της νόσου.

Είναι η χρήση των WW-AS συχνή; Αναφέρονται τα τελευταία χρόνια όλο και περισσότερο στη βιβλιογραφία. Από το 1980-2000 στο pubmed υπάρχουν 126 αναφορές για AS και 112 για WW ενώ τα τελευταία 5 χρόνια 911 και 365 αναφορές αντίστοιχα Εξακολουθούν να μην χρησιμοποιούνται συχνά σε σχέση με ριζικές θεραπείες Η ενεργός θεραπεία θεωρείται η ευκολότερη και ασφαλέστερη επιλογή για τους ασθενείς και τους ουρολόγους

Tι θεραπεία προτιμούν οι ασθενείς με εντοπισμένο CaP Σε μια μεγάλη σειρά από περίπου 800 άνδρες στις ΗΠΑ: το 40% επέλεξε τη χειρουργική επέμβαση, το 31% ακτινοθεραπεία, το 21% βραχυθεραπεία και μόνο 8% AS. 60% των ανδρών που επέλεξαν για ριζική προστατεκτομή είχαν ως κίνητρο την επιθυμία για τη φυσική αφαίρεση του καρκίνου Στις ΗΠΑ περίπου 10% επιλέγουν WW-AS

Θεραπεία καρκίνου προστάτη σύμφωνα με την κατηγορία κινδύνου Cooperberg et al. Risk category Watchful waiting Radical surgery Brachytherapy External beam Cryotherapy Androgen deprivation Low 9.2 56.8 16.0 7.3 3.1 7.6 Intermediate 4.8 52.9 13.5 12.3 4.5 11.9 High 3.2 32.2 7.5 18.1 6.1 32.8

Γιατί η AS δεν είναι ευρέως αποδεκτή; Οι σημαντικότεροι λόγοι είναι : Πολλοί πιστεύουν ότι ο καρκίνος του προστάτη δεν είναι ακίνδυνος Η μη ασφαλής πρόβλεψη του ποιοι καρκίνοι θα προχωρήσουν και πότε. Οι άνθρωποι είναι ικανοποιημένοι με τις αποφάσεις που έχουν πάρει οι ίδιοι Από 300 άνδρες με CaP στις Η.Π.Α. (με πάνω από το 90% που έχει ριζικές θεραπείες) σχεδόν το 90% δήλωσαν ότι ήταν ικανοποιημένοι ή πολύ ικανοποιημένοι με την επιλογή τους και

Κυριότερες μελέτες αναφορικά με WW και AS στο Cap 1. Τhe NCCS Study Hamilton AS et al. BJU Int. 2011 (Αποτελέσματα από 10 πρωτόκολλα μέχρι το 1998 και 14 μέχρι το 2002) 2. Cooperberg MR, et al J Clin Oncol. 2010 Aνάλυση δεδομένων της μελέτης CaPSURE (Συνολικά 10.385 άνδρες διαγνώστηκαν μεταξύ 1990 και 2006 με εντοπισμένη νόσο) 3. Klotz L et al (Toronto) J Clin Oncol. 2010 (450 ασθενείς σε ενεργό παρακολούθηση με μέσο χρόνο παρακολούθησης 8,2 έτη) 4. Lu-Yao GL et al (Cancer Institute N. Jersey) JAMA. 2009 ( Aνδρες ηλικίας >65 ετών (μ.ο. 78)που διαγνώστηκαν μεταξύ 1992-2002 με στάδιο Τ1 και Τ2 καρκίνο του προστάτη και τέθηκαν σε WW για μέσο διάστημα 8,3 ετών )

Κυριότερες μελέτες αναφορικά με WW και AS στο Cap Vellekoop et al (Σουηδία ) J Urol. 2014 (2007-2011, 13,159 άνδρες από το NPCR (Εθνικό Μητρώο Καρκίνου του Προστάτη της Σουηδίας), Gleason 6, το στάδιο T1c/T2 και από όσους υποβλήθηκαν σε ριζική προστατεκτομή επιλέχθηκαν οι πιθανοί υποψήφιοι για ενεργό παρακολούθηση σύμφωνα με κριτήρια από 6 δημοσιευμένα πρωτόκολλα. Albertsen PC et al (University of Connecticut ) JAMA. 2005 (767 άνδρες ηλικίας 55-74 ετών με κλινικά εντοπισμένο CaP για έτη 1971-1984. WW ή ορμονοθεραπεία με μ.ο. Follow up 24 έτη). Julia H. Hayes et.al. (The National Cancer Institute, NCCS ) Ann Intern Med. 2013 (14,516 άνδρες με CaP μεταξύ 1992-2002 με μέσο διάστημα παρακολούθησης 8.3 χρόνια) Carter, H. B. et al. (Johns Hopkins, USA ) J Clin Oncol. 2011 Από το 1995, συνολικά 769 άνδρες σε πρωτόκολλο AS (Μ.Ο. 2,7 χρόνια)

Κυριότερες μελέτες αναφορικά με WW και AS στο Cap Soloway, M. S. et al.(miami) Eur Urol 2010 Η ομάδα AS αποτελούνταν από 230 ασθενείς με μέση ηλικία τα 63,4 έτη.το 86% παρέμεινε στην AS για μια μέση περίοδο παρακολούθησης των 44 mo. Kakehi, Y. et al. (Multicenter Japanese study ) Jpn. J. Clin. Oncol. (2008) 118 ασθενείς εντάχθηκαν σε AS για τουλάχιστον 6 μήνες κατά την περίοδο μεταξύ Ιανουαρίου 2002 και Δεκέμβριου 2003 Dall'Era, M. A. et al (California) Cancer 2008

Τρεις είναι όμως οι μελέτες αναφοράς που μας έχουν δώσει και θα μας δώσουν πολύ χρήσιμα αποτελέσματα Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial (PIVOT) Study Group Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, et al N Engl J Med. 2012 Radical Prostatectomy versus Watchful Waiting in Localized Prostate Cancer: The Scandinavian Prostate Cancer Group-4 Randomized Trial (SPCG-4) Anna Bill-Axelson et al J Natl Cancer Inst. 2008 The PRIAS study Active Surveillance for Low-Risk Prostate Cancer Worldwide: The PRIAS Study (Πολυκεντρική μελέτη ) European Urology 2013

Μελέτη PIVOT (Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial) Veterans Administration κέντρα στις Η.Π.Α. μαζί με κάποια ακαδημαϊκά κέντρα (9ναρξη από το 1994) Wilt TJ et al. N Engl J Med 2012 Συνολικά 731 ασθενείς. (Χρειάστηκαν πολλά χρόνια για να βρεθεί ο απαιτούμενος αριθμός λόγω άρνησης των περισσότερων να ενταχθούν στη μελέτη ) Ηλικία < 75 (μ.ο. 67) Προσδόκιμο επιβίωσης >10 χρόνια PSA 50 (μ.ο. 7.8 ng/ml.) ( Το 75% στάδιο T1c) Κάθε Gleason score έγινε δεκτό 40% χαμηλού κινδύνου, 34% ενδιάμεσου, 21% υψηλού (Σε 5% λείπουν τα δεδομένα )

The Scandinavian Prostate Cancer Group-4 Randomized Trial (SPCG-4) Οι καρκίνοι ανιχνεύθηκαν κύρια βάσει των συμπτωμάτων (T 1c (12%)από το 1994.) 1989-1999 695 ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο, εντοπισμένο CaP, ριζική προστατεκτομή (347)ή WW (348) σε 14 κέντρα στη Σουηδία, τη Φινλανδία και την Ισλανδία, Aως τις 31 Δεκεμβρίου, 2009, 302 άνδρες της β ομάδας δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπευτική αγωγή Τελευταίο up date Ν.Engl.J.Med 2011 Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 12,8 έτη ( 3 εβδομάδες - 20,2 χρόνια ).. Ηλικία < 75 ετών (μ.ο. 65) Προσδόκιμο ζωής > 10 ετών, PSA <50 ng/ml (μ.ο. 13) και αρνητικό σπινθηρογράφημα οστών. Στάδια T1b (ή Τοb σύμφωνα με την παλιά κατανομή), Τ1, ή Τ2,. Ο όγκος έπρεπε να είναι καλά έως μέτρια διαφοροποιημένος σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά WHO

The Scandinavian Prostate Cancer Group-4 Randomized Trial (SPCG-4) Follow up κάθε 6 μήνες για 2 χρόνια και στη συνέχεια ετησίως Scanning οστών ετήσια μετά το 2003 κάθε δεύτερο χρόνο. Οι άνδρες σε WW δεν έλαβαν καμία άμεση θεραπεία Το 1999 όλα τα δείγματα βιοψίας και το 2006 όλα τα δείγματα από RP επανεξετάστηκαν και βαθμολογήθηκαν με τη χρήση του Gleason score. Στην WW ομάδα, η εξέλιξη του όγκου ορίστηκε ως ψηλαφητή εξωκαψική επέκταση

Η μελέτη PRIAS (Prostate cancer Research International: Active Surveillance ) Ξεκίνησε τον Δεκέμβριο 2006 και συνεχίζεται ακόμη.η βάση ενημερώθηκε τελευταία φορά τον Μάιο 2012. Μέχρι τον ΜΑΙΟ 2012 2494 άνδρες Περισσότερα από 100 ιατρικά κέντρα από 17 χώρες συνεισφέρουν στη συλλογή δεδομένων χρησιμοποιώντας το ίντερνετ για την εισαγωγή των στοιχείων των ασθενών και των πληροφοριών της παρακολούθησης. Κύριες χώρες από τις προέρχονται οι ασθενείς είναι η Ολλανδία 1129 (45.3%), Ιταλία 364 (14.6%), Φιλανδία 288 (11.5%) και Ιαπωνία 243 (9.7%) Μέσο follow-up 1.6 έτη ( 1.0 2.8 yr). Ηλικία μ.ο. 65.8 (61.0 70.4) PSA μ.ο.5.6 (4.4 7.0) Οι ασθενείς εκπληρώνουν τα κριτήρια του χαμηλού κινδύνου CaP δηλαδή: κλινικό stage T1C/T2, PSA 10 ng/ml, PSA density (PSA-D) <0.2 ng/ml, 1ή 2 θετικά ιστοτεμάχια στη βιοψία και Gleason score (GS) 6. www.prias-project.org

Ποια τα βασικά ερωτήματα πάνω στις WW-AS Ποιοι είναι οι κατάλληλοι ασθενείς για ένταξη σε πρωτόκολλα ; Επιλέγουμε τους σωστούς ασθενείς ή μήπως είμαστε πολύ αυστηροί ; Πώς ορίζουμε την εξέλιξη της νόσου; Είναι η πρόγνωση των ασθενών που εισέρχονται σε πρωτόκολλο WW-AS η ίδια που θα ήταν αν είχαν αντιμετωπιστεί ριζικά από την αρχή; Ποιοι οι κύριοι λόγοι ώστε να εγκαταλείψει ένας ασθενής το πρωτόκολλο; Ποια είναι τα αποτελέσματά των διαφόρων πρωτοκόλλων; Είναι τα αποτελέσματα των ασθενών αυτών συγκρίσιμα με αυτών που υποβάλλονται σε ριζική θεραπεία και ιδιαίτερα σε ριζική προστατεκτομή; Είναι οι μελέτες αναφοράς οι ιδανικές;

Ποιοι είναι οι κατάλληλοι ασθενείς για ένταξη σε πρωτόκολλα ; Η πλειονότητα των παραγόντων είναι παρόμοια (χαμηλού όγκου καρκίνου χαμηλού βαθμού). Στα περισσότερα πρωτόκολλα γίνεται ορισμός βάσει των κριτηρίων ή του D'Amico ή του Epstein Ωστόσο, υπάρχουν μικρές διαφορές μεταξύ των πρωτοκόλλων

CaP κατηγορίες κινδύνου (D'Amico) Eίναι ένα από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα και είναι ένα καλό σημείο εκκίνησης για την αξιολόγηση του κινδύνου. Αυτό το σύστημα χρησιμοποιεί PSA Gleason score και κλινικό στάδιο Τ 3 + 3 = 6 Χαμηλού κινδύνου : PSA 3 10, Gleason score 6, και κλινικό στάδιο Τ1-2α Ενδιάμεσου κινδύνου : PSA 10-20, Gleason score 7 και κλινικό στάδιο T2b Υψηλού κινδύνου : PSA 20, Gleason 8, ή κλινικό στάδιο T2c - 3α

Τα κριτήρια Epstein για τον κλινικά μη σημαντικό CaP Καρκίνος προστάτη πολύ χαμηλού κινδύνου Προσδόκιμο ζωής <20 χρόνια Καρκίνος όχι ψηλαφητός στη ΔΕΠ (στάδιο T1c) Πυκνότητα του PSA (PSA Density) <0,15 Gleason score 6 χωρίς Gleason 4 ή 5 Aχι περισσότερα από 2 ιστοτεμάχια με καρκίνο ή καρκίνο που περιλαμβάνει όχι > 50% οποιουδήποτε ιστοτεμαχίου επί τουλάχιστον ενός ιστοτεμαχίου σε βιοψία με τουλάχιστον 12 ιστοτεμάχια Καρκίνος προστάτη χαμηλού κινδύνου Προσδόκιμο ζωής < 10-15 ετών Καρκίνος μη ψηλαφητός στη ΔΕΠ ή / και μικρό οζίδιο (στάδιο T1c ή T2a) PSA <10 ng Gleason score 6 χωρίς Gleason 4 ή 5 σε βιοψία με τουλάχιστον 12 ιστοτεμάχια

Κριτήρια επιλογής ασθενών για ένταξη σε πρωτόκολλα ενεργού παρακολούθησης University of Toronto, Canada (Klotz, L. et al.) Johns Hopkins, USA (Carter, H. B. et al.) Multicenter European study (PRIAS) van den Bergh, R. C. et al. University of California, San Francisco, USA (Dall'Era, M. A. et al.) University of Miami, USA (Soloway, M. S. et al.) Multicenter Japanese study (Kakehi, Y. et al. ) Kλινικό Στάδιο T1c T1c T1c ή T2 T1 ήt2a _ T1c PSA (ng/ml) 10 15 _ 10 10 _ 20 Gleason score βιοψίας 3 + 3 = 6 Gleason score 7 σε άνδρες μεγαλύτερους των 70 3 + 3 = 6 3 + 3 = 6 3 + 3 = 6 _ 3 + 3 = 6 PSA density (ng/ml per ml) _ 0.15 0.2 _ Αριθμός θετικών ιστοτεμαχίων στη βιοψία 2 Ο συνολικός αριθμός δεν αναφέρεται αλλά θετικό στο 50% 2 (από 8 12 ιστοτεμάχια ) 33% των θετικών βιοψιών και σε έκταση 50% 2 από το λιγότερο 10 ιστοτεμάχια και σε έκταση μικρότερη από 20% του ιστοτεμαχίου 2 Από 6-12 ιστοτεμάχια και σε έκταση μέχρι 50% του ιστοτεμαχίου

Πως τα αποτελέσματα της βιοψίας χρησιμοποιούνται ως κριτήρια επιλογής για την ένταξη σε πρωτόκολλο AS; Τα περισσότερα πρωτόκολλα AS αφορούν μόνο άνδρες με Gleason score 6. Επίσης χαμηλού όγκου Gleason score 7 καρκίνους (συνοσηρότητα ή μικρό προσδόκιμο επιβίωσης ). Ο μεγαλύτερος αριθμός των ιστοτεμαχίων κατά τη βιοψία παίζει ρόλο Τα 21 ιστοτεμάχια βρίσκουν πιθανότερα και καλύτερα τον καρκίνο από τα 12 ιστοτεμάχια ( Klotz et al.) Οι περισσότεροι καρκίνοι προστάτου στάδιο T1c

Βοηθούν οι απεικονιστικές μέθοδοι στην επιλογή; Ο ρόλος της απεικόνισης στην AS δεν έχει οριοθετηθεί πλήρως τόσο για την επιλογή των ασθενών όσο και για την παρακολούθηση. Προς το παρόν, μαγνητική τομογραφία και υπερηχογράφημα ( ιδιαίτερα ενισχυμένης αντίθεσης υπερηχογράφημα [ CEUS ] ), είναι τα πιο ελπιδοφόρα, αν και το τελευταίο δεν είναι διαθέσιμο σε πολλές περιοχές. @χει ίσως μελλοντικά πολλές δυνατότητες αλλά περαιτέρω προοπτικές μελέτες είναι απαραίτητες.

Η MRI ως αρωγός στην επιλογή των ασθενών MRI έχει χρησιμοποιηθεί στον προστάτη από το 1982. Στην κλασική Τ2 απεικόνιση ωστόσο, αρκετές καλοήθεις καταστάσεις, έχουν παρόμοια εμφάνιση Συνεπώς έχουμε χαμηλή ειδικότητα ( 54-82 % ) και πολύ μεταβαλλόμενη ευαισθησία ( 46-96 % ) για τον εντοπισμό του όγκου Aχουν αναπτυχθεί νέες τεχνικές όπως : Weighted imaging(μετρά τη διάχυση των μορίων του νερού στους ιστούς) Dynamic contrast enhanced MRI όπου ενισχύεται η μικροαγγείωση του ιστού. Η MRφασματοσκοπία μετράει τα επίπεδα μεταβολιτών στον ιστό, (χολίνης, κιτρικού, κρεατίνης και διαφόρων πολυαμινών). Συνδυασμοί MRI ακολουθιών φαίνεται να είναι η καλύτερη επιλογή Μια υποομάδα των ασθενών που δυνητικά επωφελούνται από MRI είναι εκείνοι οι οποίοι έχουν όγκους στο πρόσθιο τμήμα του προστάτη σε περιπτώσεις με υψηλό PSA ή PSA Density που συχνά είναι επιθετικοί και απαιτούν θεραπευτική αγωγή και όχι AS.

Η MRI ως αρωγός στην επιλογή των ασθενών Οι Hebert A. Vargas, et.al. (Sloan-Kettering J Urology. 2012 )ερεύνησε την αξία της ενδοορθικής Τ2 MRI στην πρόβλεψη της προόδου της νόσου, σχετικά με τις επαναληπτικές βιοψίες των ανδρών με CaP χαμηλού κινδύνου 388 άνδρες ( μέση ηλικία 60,6 έτη). Bγινε συσχέτιση μεταξύ του αποτελέσματος της MRI και της βιοψίας Τρεις ακτινολόγοι, διαφορετικής εμπειρίας, σε κλίμακα με 5 διαβαθμίσεις ( 1, σίγουρα δεν υπάρχει όγκος μέχρι 5 όπου σίγουρα υπάρχει όγκος). Μη ορατοί όγκοι στην MRI, ήταν πιο πιθανό να επιδείξουν χαρακτηριστικά χαμηλού κινδύνου στην επαναληπτική βιοψία, ενώ σαφώς ορατοί όγκοι ήταν πιο πιθανό να έχουν χειρότερο αποτέλεσμα στη δεύτερη βιοψία. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης «δείχνουν ότι η MRI, αν διαβαστεί από ακτινολόγους με την κατάλληλη εκπαίδευση και εμπειρία, θα μπορούσε να βοηθήσει στην επιλογή ασθενών για ένταξη σε WW-AS και να αποτρέψει την ανάγκη για επαναληπτική βιοψία σε σημαντικό αριθμό ασθενών»

Βοηθάει η εφαρμογή υπερήχων στην επιλογή; CEUS περιλαμβάνει τη χρήση των μικροφυσαλίδων ενσωματωμένες σε ένα κέλυφος λιπιδίου ως ένα ενδοφλέβιο ενισχυτικό αντίθεσης για υπερηχογραφία. Μια καλά σχεδιασμένη προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη από τους Mitterberger, M. et al. στις ΗΠΑ έδειξε καλύτερη ανίχνευση του όγκου με CEUS από την συμβατική βιοψία. Μια μεταανάλυση των μελετών CEUS από τους Wink, M. et al. κατέληξε στο συμπέρασμα ότι ο καρκίνος του προστάτη μπορεί να απεικονιστεί και να εντοπίζεται σε ποσοστό έως 78 % των περιπτώσεων.

Επιλέγουμε τους σωστούς ασθενείς ή μήπως είμαστε πολύ αυστηροί ; Οι Vellekoop et.al. 4500 ασθενείς (καλοί υποψήφιοι για AS που υποβλήθηκαν σε RP στη Σουηδία ) και 6 ενεργά πρωτόκολλα AS Σύγκριναν τα παρασκευάσματα των RP με τις προεγχειρητικές πληροφορίες Aρισαν ως δυσμενές αποτέλεσμα την αναβάθμιση σε Gleason score 7 ή την εξωκαψική επέκταση ( ρτ3 ) Βρήκαν αρνητική παθολογία στο 33 % -45 % των ασθενών Αυτή η μελέτη δείχνει ότι πολλά από τα άτομα που πιστεύεται ότι είναι καλοί υποψήφιοι για AS θα έχουν πιθανώς επιθετικό εύρημα αν υποβληθούν σε RP Gρα πολλοί πιθανώς καλοί υποψήφιοι για AS δεν είναι πραγματικά καλοί υποψήφιοι. Πιστεύουν ότι πρέπει να χρησιμοποιήσουμε πιο αυστηρά κριτήρια για να μειωθεί η πιθανότητα δυσμενούς παθολογίας. Προτείνουν l< 4 mm καρκίνου και PSADensity < 0,15

Επιλέγουμε τους σωστούς ασθενείς ή μήπως είμαστε πολύ αυστηροί ; Αυτά τα κριτήρια δεν έχουν αποδειχθεί πάντα επικίνδυνα. <να μεγάλο ποσοστό των ανδρών μπορεί να μην έχει πρόβλημα είτε με Gleason 7 ή νόσο ρτ3. Αν κοιτάξει κανείς τη θνησιμότητα, το κακό ιστολογικό αποτέλεσμα δεν μεταφράζεται απαραιτήτως σε κακό κλινικό αποτέλεσμα Αυτό φαίνεται από μελέτες όπως των

Επιλέγουμε τους σωστούς ασθενείς ή μήπως είμαστε πολύ αυστηροί ; Σε μια θεωρητική μελέτη οι Suardi et al., σε άνδρες κατάλληλους για AS, έκαναν μικρές μεταβολές επιλογής στα κριτήρια (για παράδειγμα, αλλάζοντας το ποσοστό συμμετοχής ενός ιστοτεμαχίου από βιοψία από θετικό 20% σε 50%) Απέδειξαν ότι ακόμη και σε ένα πρωτόκολλο με ιδιαίτερα αυστηρά κριτήρια το ποσοστό εσφαλμένης ταξινόμησης των ανδρών που μπορούσαν να επιλεγούν για AS παρέμεινε σημαντικό. Ακόμη και μεταξύ των AS πρωτόκολλων μερικά μπορεί να θεωρηθούν επιθετικά και άλλα συντηρητικά

Πώς ορίζουμε την εξέλιξη της νόσου; Είναι μια πρόκληση Ο ατελής δειγματισμός στη βιοψία καθιστά ασαφές εάν η αύξηση του grade ή της έκτασης του όγκου στις επαναληπτικές βιοψίες είναι αποτέλεσμα της διαφοροποίησης του αρχικού όγκου ή απλώς αποτέλεσμα καλύτερης δειγματοληψίας. Η συνήθης εξέλιξη έρχεται με τη μορφή της αναβάθμισης και εμφανίζεται κατά τα δύο πρώτα έτη στην AS, κάτι που ίσως σημαίνει απλά καλύτερη δειγματοληψία Σε μελέτες η άμεση επαναληπτική βιοψία οδήγησε σε upstaging ή upgrading στο 27% των ασθενών.

Η βιοψία ως κριτήριο ελέγχου και εξέλιξης στην εφαρμογή της AS Η αξία της βιοψίας συζητείται ;λλοι θεωρούν ότι είναι επικίνδυνη, ;λλοι ότι είναι υπερβολικά αυστηρά τα κριτήρια εφαρμογής της. Οι περισσότεροι ελέγχουν τα αποτελέσματα της επαναληπτικής βιοψίας σε σχέση με την αρχική και αν υπάρχει επιδείνωση των παραμέτρων (Gleason score, αριθμού θετικών ιστοτεμαχίων, ποσοστού έκτασης του καρκίνου ) είναι ένα έναυσμα για θεραπευτική παρέμβαση. Η αύξηση του Gleason score είναι ο πιο συχνός λόγος για παρέμβαση. Οι ερευνητές στο Johns Hopkins (Carter, H. B. et al.) έχουν προσθέσει στα κριτήρια την περινευρική διήθηση στη βιοψία, λόγω της πιθανότητας ο καρκίνος να είναι κλινικά σημαντικός. Dπως αναφέρθηκε η διαδικασία συνδέεται επίσης με undersampling και είναι δυνατόν να υποεκτιμηθούν το στάδιο και το grade.

Κριτήρια ελέγχου και σημεία θεραπευτικής παρέμβασης σε πρωτόκολλα ενεργού παρακολούθησης Ο ρόλος της κινητικής του PSA γενικά παραμένει αμφιλεγόμενος. Συνήθως αύξηση PSA > 10ng/ml (PSA DT) <2 ετών (Αυτός ο χρόνος διπλασιασμού πρέπει να υπολογίζεται από 3 διαφορετικές μετρήσεις κάθε 3 μήνες για ένα διάστημα 9 μηνών) Στην μελέτη από το Τορόντο (Klotz, L. et al.) αρχικά ένας χρόνος διπλασιασμού του PSA (PSA DT) <2 ετών οδηγούσε σε θεραπευτική αντιμετώπιση όμως το τελευταίο διάστημα η ομάδα αυτή δεν χρησιμοποιεί τις παραμέτρους του PSA για να ορίσουν την παρέμβαση αλλά μόνο για το αν ο ασθενής θα υποβληθεί σε μαγνητική τομογραφία. Οι ασθενείς με μεγάλο όγκο του καρκινώματος στη MRI οδηγούνται σε ριζική θεραπεία.

Κριτήρια ελέγχου και σημεία θεραπευτικής παρέμβασης σε πρωτόκολλα ενεργού παρακολούθησης University of Toronto, Canada Johns Hopkins, USA Multicenter European study (PRIAS) University of California, San Francisco, USA University of Miami, USA Multicenter Japanese study PSA και ΔΕΠ έλεγχος Κάθε τρίμηνο PSA και ΔΕΠ κάθε 6 μήνες για 2 χρόνια Κάθε εξάμηνο PSA και κάθε χρόνο ΔΕΠ στη συνέχεια Κάθε εξάμηνο PSA και ΔΕΠ Κάθε 3μηνο PSA και κάθε εξάμηνο ΔΕΠ Κάθε 3μηνο PSA και TRUS σε 6 12μηνα διαστήματα Κάθε 3-4 μήνες PSA και ΔΕΠ για τα πρώτα 2 χρόνια και κάθε 6μηνο στη συνέχεια Κάθε 2μηνο PSA για τους πρώτους 6 μήνες και κάθε 3μηνο. ΔΕΠ και TRUS τουλάχιστον κάθε 6 μήνες Επαναληπτική βιοψία 6-12 μήνες κατά το πρώτο έτος, στη συνέχεια, κάθε 2-3 χρόνια Κάθε έτος Στο έτος 1, 2 και 7 ή σε ct3 ή PSADT 3 χρόνια (άλλαξε σε 10 χρόνια πρόσφατα ) Κάθε 1 2 χρόνια Κάθε έτος ή ανάλογα με τις αλλαγές στο PSA ή τη ΔΕΠ Κάθε έτος Σημεία θεραπευτικής παρέμβασης PSADT 3 χρόνια Βιοψία επιτήρησης κατά παραβίαση των κριτηρίων επιλογής. Αίτημα του ασθενούς Gleason score 7 σε 2 θετικά ιστοτεμάχια της βιοψίας Gleason αύξηση, αύξηση του PSA velocity 0.75 ng/ml το χρόνο Gleason αύξηση Αύξηση στον όγκο ή 2 θετικά ιστοτεμάχια στη βιοψία PSADT 2 χρόνια Αλλαγή στο παθολογικό στάδιο

Eίναι τα κριτήρια επιλογής και ελέγχου της προόδου τα ενδεδειγμένα ή όχι; 6λα τα κριτήρια εξέλιξης έχουν σημαντικούς περιορισμούς Η ΔΕΠ είναι υποκειμενική PSA ή PSADensity αντανακλούν και τις καλοήθεις καταστάσεις και εμφανίζουν διακυμάνσεις. Το Gleason score είναι υποκειμενικό (εκτίμηση παθολογοανατόμου) Στη βιοψία αδυναμία ελέγχου όλου του προστάτη Οι τεχνικές βιοψίας και οι μέθοδοι ελέγχου των ιστοτεμαχίων δεν είναι τυποποιημένες

Είναι η πρόγνωση των ασθενών που εισέρχονται σε πρωτόκολλο WW-AS η ίδια που θα ήταν αν είχαν αντιμετωπιστεί ριζικά από την αρχή; Δύο τυχαιοποιημένες μελέτες είχαν σαν σκοπό να απαντήσουν σε αυτό το ερώτημα Η ProtecT (Prostate testing for cancer and Treatment) έχει ολοκληρώσει την βάση δεδομένων σε εννέα κέντρα στο Ηνωμένο Βασίλειο. Bνδρες με κλινικά εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη Προσδιορίζονται από τον γενικό πληθυσμό με βάση την εξέταση PSA Περίπου 110000 άνδρες ηλικίας 50-69

Είναι η πρόγνωση των ασθενών που εισέρχονται σε πρωτόκολλο WW-AS η ίδια που θα ήταν αν είχαν αντιμετωπιστεί ριζικά από την αρχή; Η μελέτη START (Surveillance Therapy Against Radical Treatment), η οποία έχει πρόσφατα τερματιστεί λόγω κακής βάσης δεδομένων Οι van den Bergh, R. C. et al Cancer 2010 ) κατέληξαν μεσοπρόθεσμα στο συμπέρασμα ότι οι διαφορές, μεταξύ ασθενών που υποβλήθηκαν σε άμεση ριζική προστατεκτομή και εκείνων που υποβλήθηκαν σε καθυστερημένη επέμβαση ήταν ασήμαντες. Η μελέτη αυτή βασίζεται σε μια μικρή ομάδα και σύντομο follow up και απαιτείται προοπτική αξιολόγηση του συγκεκριμένου πρωτοκόλλου.

Ποιοι οι κύριοι λόγοι ώστε να εγκαταλείψει ένας ασθενής το πρωτόκολλο; Απρόθυμοι να ανεχθούν AS (μικρό ποσοστό) Συνήθως συμβαίνει από την αύξηση των επιπέδων του PSA ή την εξέλιξη του όγκου. Μπορεί επίσης να προκύψει από το άγχος να ζουν με έναν ουσιαστικά χωρίς θεραπεία καρκίνο και την πίεση από το περιβάλλον Οι αντίπαλοι της AS πιστεύουν ότι οι παράγοντες αυτοί αναιρούν την ελευθερία από τη θεραπευτική παρέμβαση που θεωρείται το κύριο όφελος της AS από τους υπερασπιστές της Η φυλή. Οι αφροαμερικάνοι έχουν περισσότερες πιθανότητες να εγκαταλείψουν το πρωτόκολλο (M R Abern et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2013 )

Ποια είναι τα αποτελέσματά των διαφόρων πρωτοκόλλων; Πάνω από 3.000 άνδρες έχουν αναφερθεί σε μελέτες WW-AS με εξαιρετικά ποσοστά επιβίωσης. Αρκετές σειρές WW δείχνουν DSS στα 10 χρόνια, μεταξύ 82-87% και έως και 95% (Τ1-Τ2, Gleason <7 ) Σε μελέτες με δεδομένα ως 15 χρόνια, το DSS 58%- 80% Οι Chodak et al σε μια ανάλυση έξι μελετών WW σε 828 ασθενείς για την αξιολόγηση της ειδικής με τον καρκίνο επιβίωσης (cancerspecific survival ή CSS) και ελεύθερη μετάστασης επιβίωση (metastasis-free survival ή MFS). Στα 10 χρόνια, ασθενείς με όγκους χαμηλού grade βρέθηκαν να έχουν ένα CSS από 87%, ενώ για τα άτομα με όγκους υψηλού βαθμού, CSS ήταν 34%. Η MFS ήταν αντίστοιχα 81% και 26%.

Ποια είναι τα αποτελέσματά των διαφόρων πρωτοκόλλων; Στη μελέτη από τους Klotz et.al.(έναρξη 1995 και followup > 10 έτη) από τους 453 ασθενείς σε AS μόνο 5 πέθαναν από καρκίνο του προστάτη. Οι 5 αυτοί είχαν PSA DT<1,6 χρόνια. Επειδή η εξέλιξη σε 3 από αυτούς ήταν ταχύτατη ίσως ήταν ανίατοι από την αρχή Στο 58 % των ασθενών που τελικά υποβλήθηκαν σε καθυστερημένη ριζική προστατεκτομή είχαν εξωπροστατική επέκταση και 8 % διήθηση λεμφαδένων. Στην μελέτη PRIAS : Η συμμόρφωση ήταν 81%. 527 patients (21.1%) οδηγήθηκαν σε ενεργό θεραπεία. ATFS (Active Treatment Free Survival ) στα 2 χρόνια ήταν

Αποτελέσματά των διαφόρων πρωτοκόλλων Μελέτη Αριθμός ασθενών Μέσο follow up (σε μήνες ) Υποβλήθηκαν σε θεραπεία (%) Σχετική με την ασθένεια επιβίωση DSS (Disease-specific survival )(%) University of Toronto, Canada (2009) Klotz, L. et al. Multicenter European study (2009) van den Bergh, R. C. et al. University of California, San Francisco, USA (2008) Dall'Era, M. A. et al. Multicenter Japanese study (2008) Kakehi, Y. et al. 450 80 30 στα 5 έτη 97 στα 5 έτη 616 47 32 στα 10 έτη 100 στα 10 έτη 328 43 24 στα 5 έτη 100 στα 5 έτη 118 36 51 στα 3 έτη Δεν αναφέρεται Johns Hopkins, USA (2007) Carter, H. B. et al. 407 NR 36 στους 37 μήνες Δεν αναφέρεται

Αποτελέσματά των διαφόρων πρωτοκόλλων Μελέτη Αριθμός ασθενών Μέσο follow up (σε μήνες ) Υποβλήθηκαν σε θεραπεία (%) Σχετική με την ασθένεια επιβίωση DSS (Disease-specific survival )(%) Rotterdam, The Netherlands (2007) Roemeling, S. et al. University of Miami, USA (2010) Soloway, M. S. et al. Royal Marsden, UK (2005) Hardie, C. et al. Memorial Sloan Kettering, USA (2004) Patel, M. I. et al. 273 41 29 στα 5 έτη 100 στα 5 έτη 230 32 14 στα 3.7 έτη 100 στα 2.7 έτη 80 42 14 στα 5 έτη Δεν αναφέρεται 88 35 35 στα 5 έτη Δεν αναφέρεται

Είναι τα αποτελέσματα των ασθενών αυτών συγκρίσιμα με αυτών που υποβάλλονται σε ριζική θεραπεία και ιδιαίτερα σε ριζική προστατεκτομή; Στη μελέτη PIVOT 48,4% των ανδρών πέθαναν (στην ομάδα της ΡΠ το 47% σε σύγκριση με το 49,9% της ομάδας WW) Απόλυτη διαφορά στην επιβίωση είναι 2,9% στα 10 έτη ενώ στα 12 χρόνια μόλις στο 3% Μόνο 7% θάνατοι από τον καρκίνο. Οι θάνατοι από Ca P ήταν 15 % του συνόλου των θανάτων στην ομάδα WW. Οι άνδρες με καρκίνο χαμηλού κινδύνου είχαν 2,4% καλύτερη επιβίωση με AS σε σχέση RP. Υπήρχε μια ισχυρή τάση προς όφελος των ανδρών υψηλού κινδύνου που έλαβαν θεραπεία RP. Οι άνδρες με PSA <10 ng / ml είχαν 2,7% καλύτερη συνολική επιβίωση με AS vs RP Κανένα αποτέλεσμα δεν έχει φτάσει ακόμη στατιστική σημαντικότητα

Είναι τα αποτελέσματα των ασθενών αυτών συγκρίσιμα με αυτών που υποβάλλονται σε ριζική θεραπεία και ιδιαίτερα σε ριζική προστατεκτομή; Στη SPCG-4 υπήρχε μια μικρή αλλά σημαντική διαφορά στην επιβίωση για τους άνδρες <65 ετών που υποβλήθηκαν σε ΡΠ αλλά όχι για τους μεγαλύτερους. Στη SPCG-4, σε μέσο Follow up 12,8 χρόνια, 166 /347 (47%) άνδρες στην ομάδα RP και 201/348(57,7%) στην ομάδα WW πέθαναν Στα 15 έτη DSS 14,6% στους άνδρες της RP και DSS 20,7% στους άνδρες της WW Στη μελέτη αυτή αναφέρεται ότι στην ποιότητα ζωής δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων και αντίθετα με ότι πιστεύεται οι ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργείο προσαρμόζονται στις πιθανές επιπλοκές μακροχρόνια Εξαιρετικά σημαντική πληροφορία για τη λήψη

Είναι τα αποτελέσματα των ασθενών αυτών συγκρίσιμα με αυτών που υποβάλλονται σε ριζική θεραπεία και ιδιαίτερα σε ριζική προστατεκτομή; Η συνολική συμμόρφωση, η οποία ήταν περίπου 80%, ήταν παρόμοια Οι άνδρες με νόσο ενδιάμεσου κινδύνου που υποβλήθηκαν σε RP επωφελήθηκαν στον ίδιο βαθμό συνολικά τόσο στην PIVOT όσο και στην SPCG-4 η οποία βρήκε μια διαφορά 4,8% στην επιβίωση στα 12 χρόνια. Η μεγάλη διαφορά μεταξύ των δύο είναι στους ασθενείς χαμηλού κινδύνου όπου στην PIVOT όσοι ήταν σε AS είχαν καλύτερη επιβίωση από όσους χειρουργήθηκαν ενώ στην SPCG-4 το αντίθετο

Είναι οι μελέτες αναφοράς οι ιδανικές; Follow up είναι πλέον αρκετά μεγάλο αλλά ίσως όχι τόσο όσο χρειάζεται Στη μελέτη PIVOT, 40% είχαν πεθάνει μετά από 10 χρόνια follow-up Αυτό δείχνει σαφώς ότι ο πληθυσμός δεν ήταν ιδανικός για αυτόν τον τύπο μελέτης. (είτε η ηλικία ή η συννοσηρότητα ήταν ακατάλληλη ) Aντί για μια μελέτη WW σε άνδρες κατάλληλους RP θα ήταν καλύτερα να χαρακτηριστεί σαν μελέτη RP σε άνδρες κατάλληλους για AS.

Είναι οι μελέτες αναφοράς οι ιδανικές; Ανάλογος προβληματισμός υπάρχει και για την SPCG-4 Ξεκίνησε στην προ PSA-screening εποχή και οι περισσότεροι καρκίνοι διαγνώστηκαν με ΔΕΠ ή λόγω συμπτωμάτων άρα είναι πολύ πιθανό να ήταν ήδη προχωρημένοι τη στιγμή της διάγνωσης Cσως είναι δύσκολο να εφαρμοστούν τα δεδομένα αυτά σήμερα όπου οι περισσότεροι καρκίνοι διαγιγνώσκονται λόγω αύξησης PSA, δηλαδή στάδιο T1c

Επηρεάζει το άγχος την πορεία της WW-AS; Διάγνωση CaP φέρνει άγχος, ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς αντιμετωπίζονται ριζικά ή όχι. Μέχρι σήμερα, οι μελέτες που συγκρίνουν το άγχος μεταξύ ανδρών με καρκίνο που αντιμετωπίστηκαν και αυτών που δεν αντιμετωπίστηκαν δεν έδειξαν καμία διαφορά. Ωστόσο, οι ασθενείς με χαμηλού κινδύνου για AS μπορεί να εμφανίσουν άγχος και αυτό μπορεί να προκαλέσει επιδείνωση της ποιότητας της ζωής Το άγχος παραμένει σε χαμηλά επίπεδα τους πρώτους 9 μήνες της AS. Η δυσκολία στο να πάρουν την απόφαση του εάν θα υποστούν ριζική θεραπεία είναι συχνή και ίσως εξακολουθήσει και με την πάροδο του χρόνου

Επηρεάζει το άγχος την πορεία της WW-AS; Τόσο οι γιατροί όσο και οι ασθενείς που είναι σε πρωτόκολλο AS έχουν γενικά λιγότερο άγχος όπως δείχνει η μελέτη PRIAS. Η μελέτη PRIAS ως έναν από τους στόχους να κρατήσει χαμηλά τα επίπεδα άγχους κατευθύνοντας ασθενείς και γιατρούς στο επόμενο βήμα της θεραπείας τους ( για παράδειγμα, όταν έχουν επόμενη μέτρηση PSA ή βιοψία) σε πραγματικό χρόνο σε απευθείας σύνδεση Οι περισσότεροι άνδρες με CaP θέλουν να συμμετέχουν ενεργά στην επεξεργασία αποφάσεων Η μελέτη SPCG-4 δείχνει ότι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε RP, δεν υποφέρουν από περισσότερο άγχος λόγω των επιπλοκών της θεραπείας (με τις οποίες μετά από κάποιο διάστημα συμβιβάζονται ) από όσο οι ασθενείς σε WW

Ποια τελικά είναι καλύτερη ; Η WW ή η AS ; Συνήθως υπάρχει σύγχυση και δυσκολία στη διάκριση ανάμεσα στις δύο Στη μελέτη από NCCS από τους Hayes et.al. οι ερευνητές βρήκαν ότι : Η WW ήταν ανώτερη από την άποψη της αποτελεσματικότητας και του κόστους από την AS. Συγκεκριμένα, στη WW 2 επιπλέον μήνες του προσαρμοσμένου στην ποιότητα προσδόκιμου επιβίωσης για τους άνδρες 65 ετών, σε σύγκριση με την AS(9,02 έναντι 8,85 χρόνια)

Το μέλλον των WW-AS Το μέλλον WW-AS εξαρτάται από : Καλύτερη επιλογή των ασθενών και Βελτίωση στην ικανότητα αναγνώρισης εξέλιξης της νόσου Ιδανική θα ήταν η εξατομίκευση στο μέλλον Που εντοπίζονται οι πιθανές μελλοντικές εξελίξεις ; Χρήση βιοδεικτών (biomarkers) Απεικόνιση και υψηλή τεχνολογία(κατά πολλούς βρίσκεται σε βρεφικό επίπεδο ακόμη) Χρήση αναστολέων 5α αναγωγάσης Εστιακή θεραπεία (focal therapy )

Το τέστ ούρων PCA3 (Sokoll, L. J. et al. Clin. Ποιοι βιοδείκτες; Θα μπορούσαν να βοηθήσουν στον καθορισμό των ομάδων υψηλού κινδύνου Ιδανικός θα ήταν ένας βιοδείκτης που: Προβλέπει με ακρίβεια την επιθετικότητα του όγκου, Βοηθάει στην επιλογή των ασθενών και στο follow up Μειώνει την ανάγκη για βιοψίες Οι βιοδείκτες έχουν περιορισμένη χρήση. Dχουν αναφερθεί :

Αναστολείς 5α αναγωγάσης. Τι γνωρίζουμε και τι μπορούμε να περιμένουμε; Finelli, A. et al. Eur. Urol. 2011 288 άνδρες 70 έλαβαν αναστολέα της 5α - αναγωγάσης. Tουλάχιστον μία επανάληψη της βιοψίας μετά τη διάγνωση τους. Mέσo follow up 38,5 μήνες 93 ασθενείς ( 32 % ) παθολογική εξέλιξη Ο ρυθμός παθολογικής εξέλιξης ήταν σημαντικά χαμηλότερος στους ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς της 5α - αναγωγάσης σε σχέση με εκείνους που δεν έλαβαν ( 18,6 % έναντι 36,7 % ). Οι άνδρες στην ομάδα θεραπείας ήταν επίσης λιγότερο πιθανό να διακόψουν AS από όσους δεν τη λάμβαναν ( 20 % έναντι 37,6 % ). Η μη θεραπεία με αναστολέα 5α-ρεδουκτάσης συσχετίστηκε με σχεδόν τριπλάσια αύξηση της πιθανότητας παθολογικής εξέλιξης. (4% αύξηση / έτος)

Αποτελέσματα μελέτης REDEEM Η μελέτη REDEEM (Fleshner, N. et al. Lancet 2012) Dutasteride στην AS. 289 ασθενείς (8/2006-3/2007). Στα 3 χρόνια 38% στην ομάδα της dutasteride και 48% όσον δεν έλαβαν θεραπεία εμφάνισαν εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη ( p = 0,009). Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν περίπου το ίδιο ΧΡΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗ όμως από την GlaxoSmithKline. Η Dutasteride ίσως συμπληρωματικά σε πρωτόκολλο AS-WW για ασθενέις με low grade

Προβληματισμός με τη χρήση αναστολέων 5α αναγωγάσης Μελέτη PCPT στην οποία ενώ υπήρχε 25% ελάττωση της πιθανότητας καρκίνου σε όσους λάμβαναν φιναστερίδη αλλά υπήρχαν περιπτώσεις ανάπτυξης πολύ επιθετικού καρκίνου Η όποια πιθανότητα ανάπτυξης επιθετικής νόσου θα πρέπει να συζητηθεί με τους ασθενείς που θέλουν να χρησιμοποιήσουν αναστολείς 5α αναγωγάσης ενώ είναι σε πρωτόκολλο AS.

Εστιακή θεραπεία. Είναι μια μεγάλη εναλλακτική επιλογή; Η εστιακή θεραπεία έχει ίδιους στόχους (μείωση της νοσηρότητας διατήρηση ογκολογικού ελέγχου. Με τον όρο εστιακή θεραπεία ορίζονται minimal invasive τεχνικές τοπικής θεραπείας όπως : η κρυοθεραπεία, HIFU (Ηigh intensity focus ultrasound) lasers τεχνικές φωτοδυναμικής. Αναδυόμενος ανταγωνιστής για την AS

Που μπορεί να βασιστεί στην καθημερινή πράξη ο ουρολόγος ώστε να αποφασίσει αν ένας ασθενείς είναι κατάλληλος για είσοδο σε WW-AS; Guidelines EAU Guidelines AUA Guidelines Comprehensive Cancer Network's (NCCN) Διεθνή βιβλιογραφία (Ενημερώνεται καθημερινά με πολλές ανακοινώσεις τα τελευταία χρόνια )

Guidelines EAU Ενδείξεις για την εφαρμογή WW-AS σε πιθανώς εντοπισμένο CaP είναι: Σταδίου Τ1a καλά ή μέτρια διαφοροποιημένος καρκίνος (σε νεώτερους ασθενείς με προσδόκιμο επιβίωσης > 10 χρόνια συνιστάται PSA, TRUS, και βιοψία) (LE 2A) Σταδίου Τ1b-T2b καλά ή μέτρια διαφοροποιημένος καρκίνος σε ασθενείς ασυμπτωματικούς με προσδόκιμο επιβίωσης < 10 χρόνια (LE 2A) Σταδίου Τ1b-T2b καλά διαφοροποιημένος καρκίνος σε ασθενείς με προσδόκιμο επιβίωσης 10-15 χρόνια αλλά καλά ενημερωμένους για την κατάσταση και με στενό follow up. Cλοι οι ασθενείς που δεν είναι διατεθειμένοι να

Guidelines EAU Ενδείξεις για ενεργό επιτήρηση : Σε ασθενείς με το χαμηλότερο κίνδυνο εξέλιξης του καρκίνου: CT1-2α, PSA <10 ng / ml, Gleason score <6 (τουλάχιστον 10 ιστοτεμάχια ), <2 θετικές βιοψίες, μικρή κατάληψη του ιστοτεμαχίου από καρκίνο (<50% του καρκίνου ανά βιοψία) Η επιλογή για ενεργό επιτήρηση βασίζεται στις επιβεβαιωτικές βιοψίες.

Guidelines EAU Ενδείξεις σε τοπικά προχωρημένο CaP ( Στάδιο T3-T4) : Ασυμπτωματικούς ασθενείς με μέτρια ή καλά διαφοροποιημένο καρκίνο και ένα μικρό προσδόκιμο ζωής (LE 3 ) PSA < 50 ng/ml και PSA doubling time > 12 μήνες (LE 1 ) Ενδείξεις σε μεταστατική νόσο (Μ1): Κάποιοι πολύ σπάνιοι ασθενείς χωρίς συμπτώματα και με δυνατότητα στενής παρακολούθησης. (LE 4 ) Η προσθήκη στα Guidelines 2013 είναι τα αποτελέσματα της μελέτης PIVOT.

Guidelines AUA Οι ασθενείς με χαμηλού κινδύνου CaP ( Gleason score 6, κλινικό στάδιο T1c ή T2a και PSA 10 ng / ml ) θα μπορούσαν να είναι υποψήφιοι Καταλληλότερη για άνδρες με μικρότερο προσδόκιμο επιβίωσης Κάτω από ειδικές συνθήκες, ορισμένοι ασθενείς με μεγαλύτερο προσδόκιμο ζωής : Ασθενείς με πολύ μικρές περιοχές του καρκίνου στη βιοψία Ασθενείς απρόθυμους να δεχθούν τις δυνητικές παρενέργειες των ριζικών

Guidelines Comprehensive Cancer Network's (NCCN) Συνιστούν τη χρήση του ενεργού παρακολούθησης ως μόνη αρχική θεραπεία και όχι μόνο μια επιλογή για πολλούς άνδρες με καρκίνο του προστάτη. Συγκεκριμένα, η ενεργός επιτήρηση θα πρέπει να προσφέρεται ως μία και μοναδική αρχική θεραπεία σε 2 ομάδες ασθενών: άνδρες με «χαμηλού κινδύνου» CaP και προσδόκιμο ζωής < 10 χρόνια και άνδρες με «πολύ χαμηλού κινδύνου" CaP και προσδόκιμο ζωής <20 χρόνια.

Συμπεράσματα για τα κριτήρια ένταξης σε πρωτόκολλο WW- AS Δεν υπάρχει συμφωνία μεταξύ ερευνητών αλλά οι περισσότεροι πιστεύουν ότι ισχυρά στοιχεία είναι : Ηλικία >75 ετών Γενική κατάσταση του ασθενούς (πολλαπλά συνοδά νοσήματα ) Σε συνδυασμό με τα δύο παραπάνω προσδόκιμο επιβίωσης <10 έτη PSA <10 ng / ml, ΔΕΠ στάδιο Τ2Α ή λιγότερο, Gleason score 6,(Μερικοί ερευνητές

Συμπεράσματα για την παρακολούθηση σε πρωτόκολλα WW- AS Γενικά οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται : κάθε 3 μήνες με PSA, κάθε 6-12 μήνες με δακτυλική εξέταση, Και κάθε 12-24 μήνες μία επαναληπτική βιοψία

Συμπεράσματα για το πότε πρέπει να επέμβουμε ριζικά σε πρωτόκολλα WW-AS Δεν υπάρχει συμφωνία αλλά γενικά 3 κριτήρια πρέπει να θεωρούνται εξέλιξη επιδείνωση της νόσου σε ένα πρωτόκολλο ενεργούς επιτήρησης : PSA> 10 ng / ml. Ο χρόνος διπλασιασμού του PSA (PSA DT) < 3 μήνες. Η επαναληπτική βιοψία να δείξει παθολοανατομική επιδείνωση. Εάν ένας ασθενής έχει Gleason score 6, και εξελίσσεται σε 7 ή μεγαλύτερο στην επαναληπτική βιοψία Εάν ένας ασθενής ηλικίας άνω των 70 έχει εισαχθεί σε ένα πρόγραμμα με Gleason score 3 +4 = 7, θα πρέπει να να θεωρηθεί ότι έχει προχωρήσει, αν

Αν αυτές οι κατευθυντήριες γραμμές για την είσοδο σε πρωτόκολλο, την παρακολούθηση και την πιθανή επιδείνωση της νόσου τηρούνται τότε σύμφωνα με τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία το η σχετική με τον καρκίνο επιβίωση (cancer specific survival) είναι >95% και η συνολική επιβίωση είναι > 85-90%.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι WW-AS πλέον αποδεκτές στρατηγικές διαχείρισης για low grade CaP Πιο προφανές πλεονέκτημα η μείωση της νοσηρότητας @λλα πλεονεκτήματα μείωση του συνολικού κόστους και ίσως καλύτερη ποιότητα ζωής. Αυτά θα πρέπει να σταθμίζονται έναντι των κινδύνων της καθυστερημένης θεραπείας Πιο σημαντικός ο κίνδυνος ανάπτυξης επιθετικής νόσου Κρίσιμα σημεία ενός πρωτοκόλλου επιτήρησης είναι : Τα κατάλληλα κριτήρια επιλογής των ασθενών Καθορισμός των σημείων ριζικής επέμβασης Η δυνατότητα να προσδιορίσουμε με ακρίβεια τους άνδρες των οποίων ο καρκίνος θα προχωρήσει με τη χρήση κλινικοεργαστηριακών στοιχείων και βιοψιών μένει ακόμη να επιλυθούν

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Το κλινικό στάδιο, το PSA και το αποτέλεσμα μιας κλασικής βιοψίας ίσως δεν είναι αρκετά

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Σίγουρα απαιτείται μεγαλύτερο χρονικό διάστημα follow up λόγω του μεγάλου χρόνου μέχρι την εξέλιξη αλλά και τον θάνατο στον καρκίνου του προστάτου, πιθανότατα δεκαετίες. Ωστόσο, στοιχεία από πολλαπλά κέντρα υποστηρίζουν την προσέγγιση της AS για τους άνδρες με καρκίνο του προστάτη χαμηλού κινδύνου

!σως δύο είναι τα μεγαλύτερα προβλήματα σήμερα σε σχέση με τις WW-AS Το πρώτο είναι να πεισθούν οι γιατροί για την αποτελεσματικότητα (η οποία καθημερινά επιβεβαιώνεται όλο και περισσότερο) των μεθόδων αυτών σε συγκεκριμένους ασθενείς Δεύτερο, ειδικά στην εποχή της υψηλής τεχνολογίας ( Robotics, lasers,minimal invasive τεχνικές, φαρμακευτικές καινοτομίες), να πεισθεί ο ασθενής ότι το να παρακολουθείται απλά για τον καρκίνο του προστάτη δεν είναι λάθος

Ποιο το κόστος των διαφόρων θεραπειών για τον Cap; Ποιο το κόστος της υπερθεραπείας; Φθηνότερη είναι η WW, στη συνέχεια η AS ενώ από τις θεραπείες φθηνότερη η βραχυθεραπεία (Julia Hayes, MD et.al. ) Η υπερθεραπεία κοστίζει περισσότερο από 15,000$ κατά άτομο, το οποίο αντιστοιχεί σε περίπου 32 εκατομμύρια $ το χρόνο στις Η.Π.Α. (Ayal Aizer Harvard Paul Nguyen, MD Boston, 2013)

Στην Ελλάδα της κρίσης τι; Περικοπές φαρμάκων Αύξηση συμμετοχής Αδυναμία πληρωμής από τους ασθενείς Εφαρμογή πρωτοκόλλων WW-AS Τα αποτελέσματα από τις μεγάλες σειρές θα είναι όπλο στα χέρια του ουρολόγου Δεν θα είναι αναγκαία η μη θεραπεία κάποιων ασθενών αλλά μια απόλυτα ενδεδειγμένη και σωστή θεραπεία

Καλύτερα WW ή AS ή κάτι ενδιάμεσο; Μέτρηση PSA ΔΕΠ Κλινική εξέταση ανά τακτά χρονικά διαστήματα ΤRUS MRI ανά 2-3 χρόνια ;σως χρήση αναστολέων 5α αναγωγάσης ;σως όχι τακτικά επαναλαμβανόμενη βιοψία αλλά μόνο επί ισχυρών ενδείξεων;

Η Ελλάδα της κρίσης ίσως και να είναι η μεγάλη ευκαιρία για μια μεγάλη, διεθνώς αναγνωρισμένη Ελληνική πολυκεντρική μελέτη

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ