FARMAKOKINETIKA Eliminacija zdravil Tatjana Irman Florjanc Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
Eliminacija zdravila Glavne poti ekskrecije skozi ledvice z žolčem skozi črevo preko pljuč Možno je tudi izločanje s slino znojem mlekom solzami
Eliminacija zdravila IZLOČANJE SKOZI LEDVICE Ledvice: ~ 25% minutnega volumna srca Pretok krvi: 1,2-1,5 l/min. Hitrost filtracije: 120 130 ml/min (180-190190 L/dan) vključno zdravila, raztopljena v vodi
Eliminacija zdravila glomerulna filtracija (GFR) aktivna tubulna sekrecija in reabsorpcija pasivna difuzija - tubulna reabsorbcija filtracija sekrecija (s transportnimi proteini) pasivna difuzija
aktivna tubulna sekrecija anioni: penicilini, tiazidi in diuretiki Henlejeve zanke, salicilati, sečna kislina, konjugati; kationi: neostigmin, morfin, tetraetilamonij, kinin, kvarterne amonijeve spojine, histamin, dopamin, kompetitivna inhibicija transporta: za anione probenecid izl. penicilina, večine cefalosporinov cefalosporini, diuretiki (Henlejeve zanke, tiazidni d.) - izl. sečne kisline (poslabšanje putike) salicilna kislina, druga nesteroidna protivnetna zdravila - izl. metotreksata verapamil, amiodaron, kinidin - izl. digoksina za katione cimetidin - inhibira izločanje prokainamida T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, MF, Univerza v Ljubljani
Tubulna reabsorbcija Eliminacija zdravila aktivna - vitamini, elektroliti, glukoza, aminokisline, sečna kislina; zdravila, podobna esencialnim metabolitom: l-aminokisline, tiroksin, metildopa pasivna difuzija skozi tubulni epitel; odvisna od - lipidotopnosti - hitrosti pretoka urina -ph urina
Probenecid transport organskih kislin tubulno sekrecijo izločanje organskih kislin z urinom c pl tubulno sekrecijo mnogih zdravil, npr. metotreksata, glukuronidnih metabolitov NSPZ (naproksena, ketoprofena), penicilina, cefalosporinov toda: izločanje sečne kisline ( tubulna reabsorpcija) probenecid - za izločanje sečne kisline T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, MF, Univerza v Ljubljani
Eliminacija zdravila pri prehodu skozi organ hitrost vstopanja Q.c A Q Q hitrost eliminacije Q (c A c V ) hitrost izstopanja Q.c V Q... Pretok c A, c V... konc. zdravila v vstopajoči in izstopajoči plazmi oz. krvi hitrost eliminacije c A =Cl Cl... klirens (krvni, če so koncentracije merjene v krvi)
Eliminacija zdravila Renalni klirens (iz( izčistek) ) zdravila, Cl hitrost ekstrakcije c pl Cl = c u x V u c p Cl UV. Cl: ml/min P Inulin: ~ 120 ml/min Kreatinin: ~ 125 ml/min Novorojenčki: hitrost glomerulne filtracije je zmanjšana.
Eliminacija zdravila Zmanjšano delovanje ledvic Vodotopna in srednje topna Z: se akumulirajo; gentamicin (toksični učinki na notranje uho in ledvice); digoksin (toksični učinki na srce). Lipidotopna Z (fenitoin) se ne akumulirajo, toda vodotopni hidroksilirani metaboliti se in njihove učinke lahko klinično opazimo.
prof. Tatjana Irman Florjanc Eliminacija zdravila Poznavanje načina odstranjevanja! Bolezni ledvic (zdravilo ali aktivni metabolit) Cl D
Eliminacija zdravila IZLOČANJE Z ŽOLČEM Transportni sistemi za: kisline baze neionizirane molekule izločanje s fecesom enterohepatična cirkulacija (recikliranje)
Enterohepatična cirkulacija T. Irman Florjanc, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, MF, Univerza v Ljubljani
Eliminacija zdravila Zakaj odpove učinkovitost preventive z oralnimi kontraceptivi (steroidi), če žena jemlje tudi tetracikline?
Eliminacija zdravila IZLOČANJE Z MLEKOM Naslednje lastnosti zdravila povečujejo možnost izločanja z mlekom: Velika lipidotopnost Neionizirana oblika Majhna molekularna teža Šibke baze
KLIRENS (IZČISTEK) Eliminacija zdravila merilo sposobnosti telesa, da eliminira zdravilo Podatki za Cl: pogosteje plazemski Cl kot krvni Cl: Cl = hitrost eliminacije po vseh poteh c pl [vol/enoto časa]!! hitrost elimin. = Cl. c pl Cl t = Cl r + Cl ekstraren Cl t celokupni (totalni) klirens
Eliminacija zdravila pri prehodu skozi organ (1) hitrost vstopanja Q.c A hitrost izstopanja Q.c V hitrost odstranjevanja (eliminacije) Q (c A c V ) Q... Pretok krvi c A, c V... konc. zdravila v vstopajoči in izstopajoči krvi hitrost eliminacije (c A c V ) hitrost vstopanja = E E = 0 < E < 1 c A Zdr. z visokim E imajo majhen F in majhno biološko uporabnost! F = 1 - E F faktor absorpcije
Eliminacija zdravila pri prehodu skozi organ (2) hitrost vstopanja Q.c A Q Q hitrost eliminacije Q (c A c V ) hitrost izstopanja Q.c V Q... Pretok c A, c V... konc. zdravila v vstopajoči in izstopajoči plazmi oz. krvi hitrost eliminacije c A =Cl Cl = Q (c A c V ) c A Cl = Q. E Cl... klirens (krvni, če so koncentracije merjene v krvi) Cl h = Q h. E h
Eliminacija zdravila Cl = Q x E E E > 0,7 E < 0,3 E 1 Cl ~ Q E ~ 0 c A c V
Jetra Cl h = Q h. E h Eliminacija zdravila Q h = Q port + Q art 1050 ml/min + 300 ml/min E ~ 1 Cl ~ maksimalen (= pretok krvi, 1,35 L/min) Cl omejen s pretokom! E ~ 0 c a c v Cl odvisen od konc. prostega zdr. v plazmi Cl je odvisen od vezave na proteine plazme!
Eliminacija zdravila Zmanjšana hepatocelularna aktivnost Če nizek E Učinek opazen, koncentracija v plazmi lahko dramatično naraste. Cl, t 1/2 Izpodrivanje!! Hipoproteinemija!!
PRIMER 1 Eliminacija zdravila ZDRAVILO E lidokain > 0,7 naproksen < 0,3 Ali bo propranolol vplival na Cl teh zdravil? (propranolol: neselektivni β-antagonist; zmanjša minutni volumen srca)
PRIMER 2 Eliminacija zdravila Verapamil in fenitoin se eliminirata iz telesa z metabolizmom v jetrih. Cl: Verapamil - 1,1 L/min/70kg Fenitoin 0,1 L/min (odvisen od koncentracije) Če dajemo ta zdravila hkrati z rifampinom (inducira jetrne encime), katera od trditev je najverjetnejša? a) Cl obeh (verapamila in fenitoina) bo povečan. b) Cl obeh bo zmanjšan. c) Cl verapamila bo nespremenjen, Cl fenitoina bo povečan. d) Cl fenitoina bo nespremenjen, Cl verapamila bo povečan.
Eliminacija zdravila Cl - pomemben za vzdrževanje koncentracije dinamičnega ravnotežja (c r ) hitrost elimin. = Cl. c pl hitrost vstopanja = Cl. c r c r = c r = hitrost infuzije Cl F. D Cl.... Interval med dozami
Eliminacija zdravila c pl cr infuzija i.v. bolusna injekcija c r ravnotežna koncentracija (koncentracija dinamičnega ravnotežja) čas ravnotežje: hitrost vstopanja = hitrost izstopanja Cl = hitrost eliminacije cr hitrost vstopanja = Cl. c r
c pl c r3 c r2 c r1 c r ravnotežna konc. 0 2 4 6 Razpolovni časi ravnotežje: hitrost vstopanja = hitrost izstopanja hitrost vstopanja = Cl. c r c r = hitrost infuz. Cl
Eliminacija zdravila Eliminacija povzetek 1 Cl = hitrost eliminacije c pl E = hitrost eliminacije hitrost vstopanja E > 0,7 E < 0,3 Cl = Q x E pretok! vezava na beljakovine pl.!
Eliminacija zdravila Eliminacija povzetek 2 Cl = hitrost eliminacije c pl Cl = hitrost vstopanja cr hitrost vnašanja zdravila = Cl. c r hitrost infuzije = Cl. c r
Eliminacija povzetek 3 Eliminacija zdravila za večino zdravil se proces eliminacije ne nasiti - hitrost eliminacije je direktno proporcionalna koncentraciji zdravila; Cl določa povprečno konc. zdr. v plazmi (c r ) in s tem terapevtsko aktivnost Cl večine zdravil je konstanta; pri zdravilih, kjer se eliminacija nasiti, se Cl spreminja s koncentracijo (!); Cl r je odvisen od procesov v ledvicah; velikost pove, kateri proces ali procesi pri prehajanju zdravila v urin prevladujejo