Prof.dr.sc. Frane Božić Zavod za farmakologiju i toksikologiju Veterinarskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu
Sedativi Analgetici Antikolinergici Miorelaksansi
Što je bol?... percepcija neugodnog osjećaja koji nastane u određenom dijelu tijela zbog djelovanja škodljivih činitelja Što je nocicepcija?... detekcija podražaja što ih uzrokuju škodljivi činitelji u određenom dijelu tijela i prijenos te informacije u mozak
nociceptori
Bol je... Poželjna štedi bolni dio tijela od opterećenja Nepoželjna ako dugo traje ukazuje na poremetnju homeostaze i treba je suzbijati
Razvrstavanje boli Akutna Kronična Periferna Visceralna Neuropatska
Etiologija akutne boli Ozljeda zdravoga tkiva (udarac, izvrtanje zgloba, pretjerano izlaganje suncu) Akutna upala tkiva zbog nekog patološkog procesa
Kardinalni znaci akutne upale temperiranost crvenilo oteklina bol poremećena funkcija
Lipidni medijatori upale fosfolipaza A 2 fosfolipidi arahidonska kis. ciklooksigenaza prostaglandini ubikviterni metaboliti arahidonske kiseline 1. autokrina regulacija 2. parakrina regulacija
podražaj aj mastociti medijatori upale endotel kapilara medijatori upale (medijatori boli)
OPIOIDNI ANALGETICI (opioidi) NSPUL LOKALNI ANESTETICI α 2 AGONISTI OSTALI (ketamin, glukokortikoidi)
Opijati alkaloidi (derivati opija) morfin kodein Opioidi endogeni ili egzogeni spojevi koji djeluju slično morfinu djeluje posredstvom opioidnih receptora
Tri obitelji opioidnih peptida: 1) enkefalini 2) endorfini 3) dinorfini neuromodulatori neurohormoni Polipeptidni prekursori: proenkefalin (proenkefalin A) proopiomelanokortin (POMC) prodinorfin (proenkefalin B)
Prirodni fenantreni morfin kodein Polusintetski heroin oksimorfon hidromorfon Sintetski metadon petidin fentanil alfentanil sufentanil remifentanil etorfin buprenorfin butorfanol kodein
Kemijska struktura opioida Morfin pentaciklični alkaloid (5 prstenova) kisikov most na 4,5 poziciji 3 glavna prstena (a, b, c) fenolne skupine (hidroksilna, alkoholna, OH) na poziciji 3 i 6 modifikacije na tim pozicijama mijenjaju farmakokinetske značajke i jačinu lijeka dušik na 16 poziciji (N16) dodavanjem alkilne skupine na N16 morfin se konvertira u nalokson (agonist antagonist)
Mehanizam djelovanja opioida Opiodi su n a r k o t i c i: analgetici + sedativi Specifični receptori: μ (mi) κ (kapa) δ (delta)
Mehanizam djelovanja opioida Smještaj opioidnih receptora: u SŽS-u u području gdje se procesira bol na periferiji u području upale receptori su vezani na Gi protein!
Mehanizam djelovanja opioida Receptori su vezani na Gi protein! opioidi koče adenilciklazu smanjena con. camp-a zakočen prijenos podražaja boli u centar za bol potisnuto oslobađanje neurotransmitora
Mehanizam djelovanja opioida μ receptori ovisnost euforija analgezija depresija disanja κ receptori sedacija analgezija mioza δ-receptori analgezija oslobađanje hormona rasta OPIOIDI NISU LICENCIRANI ZA UPORABU KOD ŽIVOTINJA KOJE SLUŽE ZA ISHRANU ČOVJEKA!!!
Farmakokinetika opioida Resorpcija dobra resorpcija nakon p.o., s.c., i.m., i.v. primjene te nakon inhalacije Distribucija morfin se rasprostranjuje u organizmu te se nakuplja primjerice u bubregu, plućima, jetri i slezeni ali je SŽS primarno mjesto djelovanja (analgezija/sedacija)
Farmakokinetika opioida Biotransformacija i izlučivanje biotransformacija u jetri uglavnom glukuronidacija izlučivanje u mokraći t/2 = 1-2 h (kod mačke duže) duže zadržavanje u cerebrospiralnoj tekućini režim doziranja: - pas svaka 4 sata - mačka svakih 4-6 sati OPIOIDI NISU LICENCIRANI ZA UPORABU KOD ŽIVOTINJA KOJE SLUŽE ZA ISHRANU ČOVJEKA!!!
Farmakokinetika opioida Bioraspoloživost morfina s l a b a nakon p.o. ili rektalne primjene Morfin se resorbira 100% nakon i.m. primjene Nakon i.v. primjene, morfin djeluje promptno Glavni učinak je na SŽS
Djelovanje opioida Glavno mjesto djelovanja SŽS analgezija sedacija (bez gubitka svjesti) euforija (disforija kod psa koji ne trpi bol) promjena raspoloženja mentalna zamagljenost
Djelovanje opioida Kodein i butorfanol a n t i t u s i c i Butorfanol: licenciran kod malih životinja u obliku nazalnog spreja i.m.; s.c. vršna koncentracija 30-45 min veoma lipofilan dobra distribucija (pas, govedo) i u niskoj dozi u mlijeku krava postoperacijska analgezija 1-2.5 h butorfanol + acepromazin (česta kombinacija)
Djelovanje opioida Fentanil snažan opioid kratkoga djelovanja (5-20 min) izvrstan analgetik (80-100 jači od morfina) relativno dugo t/2 eliminacije i.v. (bolus, intermitentno, infuzijski) transdermalni put aplikacije (pas, mačka) kožni flasteri (25, 50 μg/h) česta kombinacija s butirofenonima potiskuje disanje i uzrokuje bradikardiju!
Nusučinci opioida Potiskivanje disanja Bradikardija i hipotenzija Mučnina i povraćanje Konstipacija Mioza
Učinak opioida na disanje Primarno i kontinuirano potiskivanje disanja proporcionalno dozi:... zbog smanjene osjetljivosti centra za disanje na CO 2 poremećen ritam disanja periodi apneje fentanil i alfentanil: intraoperativna uporaba životinju treba umjetno ventilirati
Učinak opioida na kardiovaskularni sustav...ovisi o: 1. vrsti životinje 2. lijeku 3. putu aplikacije lijeka (i.v( i.v..!!!) 4. brzini i.v.. aplikacije lijeka Oslobađanje histamina Vazodilatacija i smanjenje krvnog tlaka Potiskivanje tonusa simpatikusa (srce) Potiskivanje refleksne vazokonstrikcije
Učinak opioida na kardiovaskularni sustav Fentanil i alfentanil i.v. bradikardija Bradikardiju dokida atropin Morfin i petidin i.v. hipotenzija Petidin primjenjen u kliničkoj dozi (3-5 mg/kg) smanjuje kontrakcije miokarda kod psa
Učinak opioida na probavni sustav Povećanje tonusa glatkih mišića i sfinktera Usporavanje peristaltike =k o n s t i p a c i j a Smanjenje lučenja HCl-a Zbog usporene pasaže hrane (sadržaja želuca) povećana je reapsorpcija vode
Neuroendokrini učinci opioida Opioidi koče oslobađanje gonadotropin-releasing hormona (GnRH) i kortikotropin-releasing faktora (CRF) te smanjuju koncentraciju luteinizirajućeg hormona (LH), folikul-stimulirajućeg hormona (FSH), ACTH i β-endorfina u cirkulaciji; 2 potonja peptida obično se istodobno oslobađaju iz hipofize...a posljedica smanjenja koncentracije hipofiznih hormona je smanjenje koncentracije testosterona i kortizola u plazmi Lučenje tirotropina relativno je neporemećeno
Toksično djelovanje opioida Predoziranje: potisnuto disanje mioza koma Liječenje predoziranja: 1. olakšati ati disanje 2. aplicirati antagonist opioida = nalokson
Nalokson
Nalokson...nije agonist opioidnih receptora...istiskuje morfin sa svih tipova opioidnih receptora i dokida sve njegove učinke...djeluje promptno nakon primjene (3-5 min)...njegovo djelovanje traje 30-45 min (mora se učestalo aplicirati)
OPIOIDNI ANALGETICI (opioidi) NSPUL LOKALNI ANESTETICI α 2 AGONISTI OSTALI (ketamin, glukokortikoidi)
- Jaki analgetici koje treba pravilno dozirati i primjenjivati određenim režimom doziranja - Tolerancija - iscrpljivanje receptora - Ovisnost - mehanizam: zbog kočenja adenilciklaze, smanjuje se koncentracija camp-a pa stanica kompenzacijski sintetizira sve više enzima što ima za posljedicu povećanu potrebu za opioidima M u l t i m o d a l n a t e r a p i j a b o l i!!!