CURS DE FIZIOPATOLOGIE ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013 Semestrul II CURS 3 DEPARTAMENTUL III - ȘTIINȚE FUNCȚIONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timişoara, Tel/Fax: +40 256 493085 FIZIOPATOLOGIA AFECȚIUNILOR SERIEI LEUCOCITARE Capitole: I. Afectiuni NON-MALIGNE ale seriei leucocitare: A. Tulburări cantitative = creșterea/scăderea nr. de celule 1. Leucocitoze 2. Leucopenii B. Tulburări calitative = alterarea funcției celulare II. Afectiuni MALIGNE ale seriei leucocitare: A. Leucemii B. Limfoame C. Neoplasme limfo-plasmocitare I. Afectiuni NON-MALIGNE ale seriei leucocitare: A. Tulburările cantitative 1. Leucocitozele Definiție: cresterea nr. de leucocite > 10 000/mm 3 Cauze: 1. Neutrofilia (granulocitoza) Fiziologică: o Sarcină (trim. III) o Temperaturi extreme o Eliberarea crescută de catecolamine (stress, efort fizic, post-intervenții chirurgicale) Patologică: o Infecții bacteriene acute o Inflamații: infarct miocardic acut (IMA), arsuri, colagenoze active Mecanism: eliberării din rezervele medulare o Infecții bacteriene cronice Mecanism: hiperplazie medulară pe seria granulocitară dependentă de factorii de creștere (citokinele de tipul IL-1, TNF stimulează producția acestora la nivel medular) o Afecțiuni mieloproliferative: leucemia mieloidă cronică (LMC), policitemia vera 1
Mecanism: proliferare medulară excesivă independentă de factorii de creștere. 2. Limfocitoza o Infecții virale acute: mononucleoză infecțioasă, hepatitele virale, tuse convulsivă, parotidită epidemică o Infecții bacteriene cronice: TBC, sifilis o Afecțiuni endocrine: tireotoxicoză, insuficiență CSR o Afecțiuni maligne: leucemia limfatică cronică (LLC), limfoame cu descărcare periferică 3. Eozinofilia o Afecțiuni parazitare: trichinoza, giardioza, echinococoza o Afecțiuni alergice: - Rinită alergică, astm bronşic extrinsec, urticarie - Reacții alergice medicamentoase (! principala cauza la bolnavii spitalizati) o Sindroamele hipereozinofilice: sdr. Loeffler o Afecțiuni maligne: leucemie mieloida cronica (LMC), tumori metastazate/necrozate 4. Bazofilia o Afecțiuni alergice (r. HS tip I): astm bronşic extrinsec, urticarie, şoc anafilactic o Inflamații cronice: colită ulcerativă, poliartrită reumatoidă o Afecțiuni maligne: LMC, policitemia vera, mielofibroza 5. Monocitoza o Infecții: - Virale: mononucleoza infecțioasă - Bacteriene: endocardita bacteriană subacută, bruceloză, TBC o Inflamații cronice granulomatoase: sarcoidoza, enterita regională o Afecțiuni maligne: leucemiile acute monocitare şi mielomonocitare, LMC, neoplasme de sân, ovar, rinichi, digestive Mononucleoza infecțioasă Definiție: afecțiune limfo-proliferativă benignă produsă cel mai frecvent de infecția cu virusul Epstein-Barr (sau cu virusul citomegalic, ambele din familia herpesvirusurilor) cu transmitere pe cale orală ( boala sărutului ) și care afectează adolescenții și adulții tineri. Patogeneza: Virusul E-B pătrunde la nivelul tesutului limfoid oro-fariangian și determină: limfotropism pentru limfocitele B cu 2 consecințe: = distrugerea limfocitelor B infectate = incorporarea virusului la nivelul genomului celular proliferarea limfocitelor B & sinteza de Ac heterofili cu rol diagnostic 2
activarea limfocitelor T CD4+ citotoxice si a celor natural-killer (NK) cu apariția de limfocite atipice în sângele periferic (>10% din totalul limfocitelor = rol diagnostic) Virusul supraviețuieste în unele limfocite B la nivel oro-faringian infecție latentă cu favorizarea: recăderilor (! pe fond de imunosupresie) răspândirea infecției (de către pacienții asimptomatici) favorizarea apariției endemice a unor afecțiuni maligne (limfomul Burkitt & carcinomul nazo-faringian) 2. Leucopeniile Definiție: scăderea nr. de leucocite < 5 000/mm 3 Cauze: 1. Neutropenia (< 1500/mm 3 ) = totdeauna PATOLOGICĂ (! Cea mai severă: agranulocitoza = risc crescut de infecții bacteriene și fungice) Mecanisme: a) Scăderea producției medulare prin: o Supresia celulelor stem hematopoietice din afecțiuni: dobândite: anemia aplastică, afecțiuni medulare infiltrative (tumori, boli granulomatoase), boala de iradiere, expunerea la toxice (situații în care neutropenia este asociată cu anemie și trombocitopenie) ereditare: neutropenia ciclică, neutropenia familială o Supresia precursorilor granulocitari indusă prin toxicitate medicamentoasă = principala cauză de agranulocitoză!: dependent de doză (chimioterapia anticanceroasă = agenți alkilanți, antimetaboliți ce induc supresie medulară) neutropenia este asociată cu anemie și trombocitopenie independent de doză (ca reacție idiosincrazică la: cloramfenicol, clorpromazină, fenilbutazonă) o Boli asociate cu hematopoieză inefectivă (ex., anemiile megaloblastice, în care precursorii defectuoși sunt distruși la nivel medular) b) Creşterea distrucției/utilizării periferice: o Mediată imunologic prin anticorpi în bolile autoimune (ex, lupus eritematos) o Afecțiuni asociate cu splenomegalie în care sechestrarea splenică crescută este asociată cu distrucția neutrofilelor: - sarcoidoză, sdr. Felty (triada: artrită reumatoidă + splenomegalie + neutropenie) o Consum exagerat în: i) infecții bacteriene severe (septicemii, febră tifoidă TBC miliară), fungice și cu ricketsii Manifestarile clinice sunt determinate de funcției de fagocitoză: - ulcerații ale mucoaselor (cavitatea bucală, faringe) - infectii bacteriene sau fungice (respiratorii, renale) cu risc de septicemie (când nr. neutrofilelor scade sub 500/mm 3 ) 2. Limfopenia ( limfocitelor < 1000/mm 3 ) poate fi: o Acută: IMA, septicemii, pneumonii, stress o Cronică: 3
B. Tulburările calitative - producției: = Imunodeficiențe B, T şi mixte = Post-radioterapie, medicamente (citostatice, corticoizi) = Boli maligne: aplazii medulare, limfoame - distrucției: SIDA, boli autoimune (lupus eritematos) I. Defecte ale funcției de CHEMOTAXIE A. Defecte primare 1. Sdr. Chediak-Higashi o răspunsului chemotactic al neutrofilelor o fuziunea granulațiilor citoplasmatice o alterarea digestiei intracelulare 2. Sdr. leucocitelor leneşe o deficit al proteinelor contractile implicate în mişcarea celulară B. Defecte secundare o deficiențe ale sistemului complementului generării C5, C6, C7 o inhibiția funcției chemotactice Cauze: boala Hodgkin, ciroză, uremie II. Defecte ale FAGOCITOZEI şi funcției BACTERICIDE A. Defecte primare 1. Granulomatoza cronică: o alterarea fagocitozei dependente de O 2 prin deficit de NADH-oxidază + glutation-peroxidază scăderea generării de H 2 O 2 cu efect bactericid 2. Sdr. Chediak-Higashi: o deficit de formare a fagolizozomului B. Defecte secundare o scăderea opsoninelor serice (IgG, C3) o deficitul enzimelor lizozomale II. Afectiunile MALIGNE ale seriei leucocitare: A. Leucemii B. Limfoame C. Neoplasme limfo-plasmocitare A. LEUCEMIILE Definiție: proliferări maligne ale seriei leucocitare la nivelul măduvei hematogene cu eliberarea frecventă a elementelor patologice în sângele periferic Clasificare: I. Dupa evoluție: 1. Leucemii acute: o proliferarea formelor celulare imature (blastice) (tulburări de proliferare + blocarea maturării) 4
o evoluție rapidă, prognostic infaust 2. Leucemii cronice: o proliferează elementele celulare mature (doar tulburări de proliferare) o evoluție mai lentă, prognostic mai bun II. Dupa elementele celulare care proliferează: 1. Leucemii mieloide (granulocitare) o acute o cronice 2. Leucemii limfoide (limfocitare) o acute o cronice LEUCEMIILE ACUTE Definitie: proliferarea formelor celulare imature (blastice) cu blocarea diferentierii celulare Clasificare: 1. Leucemie mieloidă acută (LMA) o incidență crescută la adulți o rezistentă la chimioterapie o clasificarea French-American-British (FAB) in 8 subtipuri M0-M7 (ex: mieloblastică, promielocitară, mielomonocitară, monocitară, eritroleucemia) 2. Leucemie limfoidă acută (LLA) o predomină la copii o răspuns favorabil la chimioterapie o clasificarea FAB in 3 subtipuri: L1 = blasti mici, limfocite B (forma cea mai frecventă la copii, prognostic bun) L2 = blasti mari, limfocite T (forma frecventă la adulți, prognostic prost) L3 = blasti uniformi, citoplasma vacuolara, limfocite B (forma leucemica a limfomului Burkitt) Etiologie: o factori genetici, a căror implicare este demostrată de: activarea unor gene cancerigene (oncogene) secundar unor anomalii cromozomiale (deleții, translocații, inversiuni) incidența crescută a leucemiilor la gemenii monozigoți, rudele de gradul I ale pacienților cu LMA și la pacienții cu: = defecte cromozomiale ereditare: - sindromul Down (trisomia 21) - sindromul Patau (trisomia 13) - sindromul Klinefelter (XXY) = afectiuni cu fragilitate excesivă a cromatinei: - sindromul Bloom - anemia aplastică Fanconi 5
o factori chimici: expunere cronică la solvenți organici (benzen, toluen), ierbicide, pesticide tratament cu: citostatice (agenti alchilanti) şi imunosupresoare pot induce LMA la 3-5 ani dupa tratament cloramfenicol, AINS (fenilbutazona) LMA o radiațiile ionizante (după bombardamentul atomic din Japonia, explozia de la Cernobîl sau expunerea profesională neprotejată, în trecut la medicii radiologi) o factori virali (virusul HTLV - Human T cell Lymphotropic Virus LLA tip L2, virusul Epstein-Barr LLA tip L3) Manifestarile clinice ale leucemiilor acute: Constau în triada clasică: anemie + hemoragii + infecții Mecanisme: sufocarea seriei eritrocitare şi trombocitare prin infiltrarea țesutului medular competiție pentru substratul metabolic efectul toxic al celulelor blastice leucemice asupra celulelor normale 1. Anemia este determinată de: o sufocarea seriei eritrocitare o eritropoeză inefectivă o distrugerea eritrocitelor prin hipersplenism 2. Hemoragiile sunt determinate de: o trombocitopenie prin: - scăderea producției de megakariocite (datorită infiltrării măduvei) - sechestrarea trombocitelor în splină o CID (frecventă în leucemia promielocitară) 3. Infecțiile recurente şi febra apar datorită: o scăderii capacității de apărare antimicrobiană o eliberării de pirogeni endogeni Alte manifestari: 4. Anorexie, scădere ponderală, fatigabilitate 5. Tulburari neurologice prin: o infiltrare leucemica o hemoragie cerebrala 6. Manifestari diverse: adenopatii, hepato-splenomegalie, infiltrare cutanata, nefropatie urica 7. Leucostaza: cresterea excesivă a blaștilor leucemici în sg. periferic ( 100.000/mm3) emboli blastici cu ocluzia vaselor mici de la nivelul circulatiei pulmonare si cerebrale dispnee progresiva, confuzie/coma = risc vital & indicație pt. plasmafereză LEUCEMIILE CRONICE Definitie: proliferarea şi acumularea la început a unor celule leucemice bine diferențiate, de tip matur 6
Clasificare: o Leucemia mieloidă cronică (LMC) o Leucemia limfoidă cronică (LLC) Leucemia mieloidă cronică (LMC) Caracteristici generale: o apare cu predilecție între 30-40 de ani o este o anomalie de proliferare o 90% din pacienți prezintă cromozomul Philadelphia (cromozomul 22 scurt cu translocarea materialului genetic pe cromozomul 9: (t,9;22) la nivelul precursorilor medulari (granulocitari, eritrocitari şi megacariocitari) o LMC face parte dintr-un grup de afectiuni maligne denumite sindroame mieloproliferative ce cuprind: - policitemia vera - trombocitemia hemoragică si - mielofibroza idiopatică!obs.: Cromozomul Philadelphia conține o genă anormală rezultată din fuziunea genei BCR (Breakpoint Chromosomial Region) de pe cr. 22 cu gena ABL (Abeson Kinase fusion gene = protooncogena care este omologul celular al virusului leucemiei la soarece) de pe cr. 9 care va determina sinteza unei proteine anormale cu activitate tirozin-kinazică responsabilă de transformarea malignă (și care constituie ținta tratamentului cu preparatul Imatinib). Fazele evolutive: 1. Faza cronică (mieloproliferativă) 2-5 ani o proliferare medulară excesivă pe seria mieloidă cu: La nivel medular: - mieloblaştii = sub 10% din totalul elementelor medulare In sângele periferic: - leucocitoză > 15.000/mm3 cu apariția elementelor intermediare (mielocite şi metamielocite) prezente normal numai în măduvă - anemie astenie progresiva, dispnee de efort - trombocitopenie (trombocitoză uneori la debut) o modificări biochimice caracteristice: - FAL scăzută sau absentă - nivelul seric al vitaminei B12 şi al transcobalaminei crescut 2. Faza accelerată 6-18 luni o supraproducția & creşterea distructiei celulelor mieloide det.: - febră, dureri osoase, scădere ponderala, infectii - splenomegalie simptomatica - infiltrarea altor organe: intestinul, rinichii, plămânii - hiperuricemie cu risc de gută şi calculoză renală - leucocitoză progresiv agravată & bazofilie o anemie şi trombocitopenie progresivă prin infiltrare medulară cu seria mieloidă 7
3. Faza terminală acută (criza blastică) - 3 luni o acutizarea leucemiei cronice o transformarea blastică cu pierderea diferențierii elementelor leucemice La nivel medular: - mieloblaştii şi promielociții = peste 50% din elementele medulare In sângele periferic: - agravarea leucocitozei (> 100.000/mm 3 cu nr. elem. Blastice) o apar si alte modificări cromozomiale (aneuploidia) o prezintă complicațiile LMA o este refractară la tratament şi duce la exitus Leucemia limfoidă cronică (LLC) Caracteristici generale: o apare cu predilecție între 50-70 de ani o este de 3 ori mai frecventă la bărbați o a fost mult timp considerată o anomalie de acumulare (în sânge se acumulează limfocite mici, aparent mature, cu viață lungă dar inactive funcțional/incompetente imunologic) o actual, este privita ca o entitate cu evolutie duală în funcție de agresivitatea bolii caracterizată la nivel molecular!obs.: pacienții cu numeroase limfocite care exprima markerul CD38 si prezintă ZAP-70 (Zeta Associated Protein) responsabilă de activarea limfocitelor T si NK au evoluție accelerată & prognostic prost. o celulele limfoide blastice reprezintă sub 5% din totalul elementelor o în sângele periferic limfocitele = 10.000 150.000/mm 3 o afectarea predominanta a limfocitelor B cu: prezența Ig monoclonale de tip IgG sau IgM pe membrana limfocitelor din LLC incidența crescută a anemiei hemolitice autoimune cu Ac la cald care poate apare în evoluția LLC Manifestările clinice: o infiltrarea ganglionilor limfatici/splinei adenopatii periferice splenomegalie o leziunile infiltrative cutanate (leucemide) o infiltrarea progresivă a măduvei osoase (metaplazia medulară) determină: - anemie - granulocitopenie complicații infecțioase - trombocitopenie complicații hemoragice 8
LIMFOAMELE Definiție: o proliferări neoplazice ale celulelor rezidente la nivelul țesuturile limfatice o se prezintă ca tumori solide ale țesutului limfo-reticular, de regula fără invadarea sângelui periferic (când aceasta are loc, discutăm de faza leucemică a limfomului respectiv) Etiologie: plurifactorială, similar leucemiilor: o predispoziție genetică (agregare familială) o agenți infecțioşi şi virali (HTLV-1, v. Epstein-Barr) o afecțiuni ale sistemului imun (imunodeficiențe, boli autoimune) Clasificare: o Limfoamele HODGKIN o Limfoamele NON-HODGKINIENE - ambele boli infiltrează organele limfatice DAR au caracteristici biologice, prezentare clinică şi prognostic diferite LIMFOMUL HODGKIN Caracteristici generale: o debut cu adenopatie izolată: latero-cervicală, nedureroasă mediastinală asimptomatică, descoperită întâmplător la Rx de rutină o extensie prin contiguitate, pe cale limfatică, de la o regiune limfatică la cea învecinată o frecvent, simptomatologie sistemică asociata: subfebrilități, transpirații nocturne, scădere ponderală, datorită citokinelor secretate de celulele maligne o o curabil în peste 75% din cazuri prognostic bun elementul histologic de dg. = celula Sternberg-Reed (celulă malignă cu aspect stelat, nucleu bilobat sau multilobat cu nucleoli proeminenți) LIMFOAMELE NON-HODGKINIENE Caracteristici generale: o debut cu: o poliadenopatie cervicala, axilara, inghinala, mezenterica sau o localizare extranodala: nazofaringe, tractul gastro-intestinal, testiculele, tes. moi o tendință la metastazare medulară şi localizare extralimfatică o simptomatologia sistemică rareori prezentă o curabile în maximum 25% din cazuri prognostic rezervat o lipsa celulelor Sternberg-Reed NEOPLASMELE LIMFO-PLASMOCITARE Definiție: proliferări maligne ale unei clone de plasmocite Etiologie: multifactorială o predispoziție genetică 9
o substanțe chimice (solventi, pesticide) si radiatii o agenți infecțioşi bacterieni şi virali Clasificare: 1. Mielomul multiplu (plasmocitomul) 2. Macroglobulinemia Waldenstrom MIELOMUL MULTIPLU Patogeneza: - clona de plasmocite maligne secretă în sânge și urină proteine monoclonale anormale (de unde și denumirea de paraproteinemii) alcatuite din: - fie moleculele intregi de Ig (frecvent IgG, ocazional IgA şi rar IgM) sau - fie doar componente ale Ig = lanțuri uşoare de imunoglobuline (k sau λ) care fiind mici se filtrează glomerular și se elimină prin urină (paraproteinurie) - aceste proteine sunt evidențiate pe ELFO sub forma aşa-numitei componente M plasată în regiunea gama-globulinelor (de unde și denumirea de gamapatii monoclonale) Manifestari: 1. Infiltrarea și distructia oaselor (plasmocite > 30% din celularitatea măduvei hematogene) det: o multiple zone de osteoliză cu resorbtie osoasa o dureri osoase + fracturi pe os patologic o hipercalcemie prin stimularea osteoclastelor cu afectare renala 2. Secretia proteinei M responsabila de: o paraproteinemie cu proteina M > 3 g/dl în sângele periferic o paraproteinurie Bence-Jones (termolabilă) Complicatii: o Deficitul răspunsului imun umoral (leucopenie si hipogamagobulinemie) infecții recurente o Insuficienta renala principala cauza de deces! Obs.: Clasificarea actuala OMS a proliferarilor neoplazice ale seriei leucocitare - dupa tipul liniei care prolifereaza - cuprinde: I. Neoplaziile liniei mieloide: a. Neoplasmele mieloproliferative: b. Bolile mielodisplazice c. Sindroamele mielodisplazice d. Leucemiile mieloide acute II. Neoplaziile liniei limfoide: a. Neoplasmele limfocitelor B precursoare și periferice b. Neoplasmele limfocitelor T si NK c. Limfoamele Hodgkin (boala Hodgkin)! Obs.: a si b de la II includ neoplasmele cunoscute anterior drept limfoame non-hodgkiniene. Pentru simplitatea expunerii am optat pentru structurarea expunerii potrivit clasificarii vechi. 10