FIZIOPATOLOGIA INFLAMAŢIEI

Transcript

1 IX FIZIOPATOLOGIA INFLAMAŢIEI Reacţia inflamatorie reprezintă un răspuns local nespecific la nivel tisular, ca manifestare a proceselor de apărare a organismului, declanşat de factori fizici (radiaţii ionizante, variaţia temperaturii, curentul electric, traumatisme) chimici (substanţe toxice) biologici ( bacterii, virusuri, paraziţi) imunologici Semnele clinice ale inflamaţiei Efectele locale sunt reprezentate de febră, durere, edem, hiperemie cu roşeaţă însoţită de pierderea funcţionalităţii şi/sau limfadenopatie (care indică severitatea inflamaţiei) Efectele sistemice se referă la alterarea stării generale, anemie şi reacţia de faza acută (febră, leucocitoză, disproteinemie, creşterea VSH şi a fibrinogenului) 1. MEDIATORII INFLAMAŢIEI Mediatorii inflamaţiei declanşează şi modulează răspunsul inflamator. Se clasifică în mediatori de origine celulară şi mediatori de origine plasmatică. 285

2 Fig. Mediatorii inflamaţiei-origine celulară 286 Mediatorul Mediatori preformaţi Aminele vasoactive Enzimele lizozomale Mediatori neoformaţi Derivaţii Prostaglandine acidului arahidonic Caracteristici Histamina Stocată în granulele mastocitelor şi bazofilelor Se eliberează prin degranularea indusă de mecanisme specifice (imunologice)/ nespecifice Serotonina Stocată în trombocite, în tractul gastro-intestinal şi SNC Se eliberează prin degranularea determinată de aderarea, agregarea trombocitelor la colagenul subendotelial Stocate în neutrofile şi macrofage Se eliberează în fagocitoză Tromboxani (TxA 2 ) Prostacicline (PG I 2 ) Leucotriene (LB 4, LC 4, LD 4 ) Acţiune Vasodilataţie Creşterea permeabilităţii capilare Contracţia musculaturii netede bronhiolare şi intestinale Vasoconstricţie Creşterea permeabilităţii capilare Factor algogen Amină pirogenă (implicată în reacţia febrilă) Directă, degradare str. extracelulare Indirectă, eliberare mediatori ai inflamaţiei (complement/ kinine) Creşterea permeabilităţii capilare Vasoconstricţie şi bronhospasm Factor algogen Efect pirogen Vasoconstricţie Stimulează aderarea şi agregarea trombocitară Vasodilataţie Inhibă aderarea şi agregarea trombocitară Efect chemotactic pentru macrofage Bronhospasm, creşterea permeabilităţii vasculare (LC 4, LD 4 )

3 Mediatorul Caracteristici Acţiune Factorul de agregare plachetară (PAF) Sintetizat în cursul reacţiei de degranulare mastocitară Citokinele Sintetizate şi eliberate de fagocite, limfocite, celulele endoteliale Interleukina (IL-1) şi TNF (factorul de necroză tumorală) IL 8 Oxidul nitric Agregarea trombocitelor Vasoconstricţie Contracţia musculaturii netede bronhice şi intestinale Induce sinteza moleculelor de adeziune Efect chemotactic Stimulează diapedeza celulelor endoteliale Rol în procesul de cicatrizare Rol în formarea ţesutului de granulaţie Induc sinteza de oxid nitric, PG, colagen la nivelul fibroblaştilor Rol în reacţia de fază acută: febră, leucocitoză, proteine de fază acută Efect chemotactic asupra PMN neutrofile Vasodilataţie Favorizează aderarea şi agregarea trombocitelor 2. MODIFICĂRI VASCULARE În prima fază, are loc vasoconstricţia prin mecanism reflex urmată apoi de vasodilataţie (indusă de histamină, kinine şi prostaglandine (PG) care determină apariţia semnelor locale caracteristice ale inflamaţiei: creşterea fluxului sanguin local (hiperemie) cu roşeată (RUBOR) şi creşterea temperaturii locale (CALOR). 287

4 Fig. Mediatorii inflamaţiei-origine plasmatică Mediatorul Caracteristici Acţiune Sistemul complementului Complex de proteine serice activat pe cale clasică sau alternă Anafilatoxinele C3a si C5a Vasodilataţie Creşterea permeabilităţii capilare Contracţia musculaturii netede bronhiolare şi intestinale Degranularea mastocitelor şi bazofilelor cu eliberare de histamină şi PAF Eliberarea enzimelor lizozomale Efect chemotactic (C5a) C3b Opsonizarea particulelor de fagocitat C5,6,7 Efect chemotactic pentru fagocite C5b-9 complexul de Citoliză Sistemul kininelor 288 atac al membranei Activarea sub acţiunea: kalicreinei, plasminei, C1- esterazei Vasodilataţie Creşterea permeabilităţii capilare Contracţia musculaturii netede bronhiolare şi intestinale Factor algogen Are loc creşterea permeabilităţii vasculare indusă de histamină, serotonină şi apoi sub acţiunea bradikininei, complementului, prostaglandinelor, citokinelor care determină filtrarea lichidului şi proteinelor din lumenul vascular în spaţiul interstiţial are loc formarea exudatului de tip inflamator care produce edemul şi tumefierea locală a zonei (TUMOR). Aceste modificări determină creşterea vâscozităţii sângelui, stimularea aderării şi

5 agregării trombocitare şi secundar încetinirea fluxului sanguin. Consecinţele stazei locale sunt: leziuni endoteliale şi tulburări metabolice aderarea leucocitelor la nivelul endoteliului vascular formarea de microtrombi 3. FORMAREA INFILTRATULUI INFLAMATOR CELULAR Neutrofilele şi macrofagele sunt atrase la nivelul focarului inflamator sub acţiunea factorilor chemotactici, toxine bacteriene, anafilatoxine, leucotriene şi interleukine. Staza locală determină aderarea leucocitelor de endoteliul vascular prin intermediul moleculelor de adeziune exprimate de celulele endoteliale (P- selectina, E-selectina, ICAM) sau de leucocite (L-selectina, integrine). Are loc apoi rostogolirea leucocitelor la suprafaţa endoteliului, traversarea peretelui capilar pentru a ajunge în spaţiul interstiţial. Fagocitoza este determinată de aderarea sau înglobarea particulei străine (endocitoza) cu formarea fagolizozomilor (conţinutul lizozomilor va fi eliberat în veziculele de fagocitoză) cu digestia particulei de fagocitat printr-un mecanism oxidativ (sub acţiunea radicalilor de oxigen) şi prin mecanism nonoxidativ (lizozimul, lactoferina). 4. MODIFICĂRI METABOLICE ÎN FOCARUL INFLAMATOR Staza vasculară şi hipoxia celulară determină: acumulare locală de acid lactic cu acidoză lactică creşterea permeabilităţii capilare cu apariţia edemului inflamator eliberarea de acid arahidonic şi de enzime lizozomale din fagocite intensificarea catabolismului proteic Aceste modificări determină acumularea de factori algogeni (ionii de H + şi K +, serotonina, bradikinina şi prostaglandine) 289

6 5. FORMELE INFLAMAŢIEI Inflamaţiile se clasifică în funcţie de evoluţie: Inflamaţii acute se caracterizează prin: durată redusă (zile) modificări vasculare (exudat inflamator) infiltratul celular inflamator bogat în PMN neutrofile rol în apărarea organismului În funcţie de natura exudatului, inflamaţiile acute pot fi: Inflamaţiile seroase sunt determinate de infecţii localizate în seroase (pleură, peritoneu, pericard, seroase articulare, meninge). Se formează un exudat bogat în albumine, cu celularitate redusă Inflamaţiile fibrinoase apar în infecţia pneumococică, streptococică, pericardită. Permeabilitatea capilară crescută determină formarea exudatului bogat în albumine şi fibrinogen. Inflamaţiile hemoragice apar în infecţiile cu germeni cu virulenţă crescută (meningococ, Clostridium perfringens). Hiperpermeabilitatea vasculară duce la extravazarea de eritrocite în ţesuturi şi necroza tisulară. Inflamaţiile purulente sunt produse de infecţii bacteriene localizate (abcese), difuze (flegmoane) sau ale seroaselor (empieme). Exudatul este bogat în neutrofile şi eliberarea extracelulară de enzime lizozomale determină apariţia necrozelor celulare şi a puroiului. Inflamaţiile catarale la nivelul mucoaselor tractului respirator sau digestive : exudatul care se formează la acest nivel este bogat în mucus (prin stimularea secreţiei glandelor mucoase) Inflamaţii cronice Caracteristicile inflamaţiei cronice predomină proliferarea ţesutului conjunctiv cu fibroza tisulară infiltratul celular inflamator este bogat în limfocite B şi macrofage durata: săptamâni - luni Etiologie: 290

7 inflamaţii cronice secundare inflamaţiilor acute, inflamaţii primar cronice, determinate de : persistenţa agentului lezional (de tip granulomatos). Inflamaţia cronică granulomatoasă (TBC, sarcoidoza) se caracterizează prin formarea granulomul inflamator, alcătuit din: miez (celule epiteloide şi gigante multinucleate), coroană (plasmocite) şi capsulă formată din ţesut fibros. virulenţa redusă a agentului patogen, boli autoimune 6. INFLAMAŢIA ÎN PARODONTOPATII Focarul inflamator determinat de placa bacteriană în parodontopatii se datoarează pe de o parte factorilor patogenici bacterieni şi pe de altă parte mediatorilor de tip inflamator secretaţi de celulele gazdei la nivel local. Factorii patogenici bacterieni sunt reprezentaţi de particularităţile structurale bacteriene cât şi de echipamentul enzimatic cu efect agresiv, toxic asupra ţesuturilor adiacente şi favorizează astfel progresia leziunilor. Gravitatea bolii şi evoluţia sa depind de raportul dintre gradul de patogenitate bacteriană a plăcii bacteriene şi gradul de aparare al ţesutului gazdă, influenţat de condiţiile locale şi /sau de afecţiunile sistemice. Agresiunea bacteriană determină la nivelul parodonţiului mecanismele de apărare nespecifică reprezentate de activarea barierei naturale, a secreţiei de substanţe biologic active şi a factorilor la nivel local de către organismul gazdei. Bariera naturală este reprezentată de integritatea epiteliului joncţional care previne pătrunderea şi difuziunea bacteriilor. Substanţele biologic active cu rol în apararea nespecifică sunt secretate în salivă şi în lichidul gingival (vezi cap. Secreţia salivară). Lichidul şanţului gingival conţine : -factorii complementului -imunoglobuline (anticorpi) de tip IgG şi IgM. -celule implicate în apărarea nespecifică, cu capacitate 291

8 fagocitară: polimorfonucleare şi macrofage. Lichidul gingival reduce difuziunea tisulară a bacteriilor datorită diluării lor prin spălarea bacteriilor neaderente. Factorii complementului sunt activaţi de bacteriile opsonizate şi de produşii toxici eliberaţi de acestea şi vor susţine fagocitoza PMN şi a macrofagelor asupra bacteriilor care au difuzat la nivel tisular. Complementul activat stimulează eliberarea mastocitară de histamină şi a altor factori chemotactici sau mediatori inflamatori la nivelul ţesutului parodontal, fiind răspunzător de distrucţiile tisulare la acest nivel. Factorii complementului şi factorii anti-inflamatori plasmatici (α2 antiplasmina, α2 macroglobulina, α1 antitripsina) pot fi inhibaţi de proteazele bacteriene ceea ce va duce la inhibarea fagocitozei şi amplificarea răspunsului de tip inflamator. Capsula polizaharidică bacteriană, respectiv echipamentul enzimatic al acestora pot avea efect citolitic direct asupra PMN, pot inhiba expresia unor molecule de adeziune endoteliale sau inactivă fracţiunile complementului cu rol în opsonizare şi astfel să inhibe etapele fagocitozei. În schimb, endotoxina bacteriană, acţionează asupra macrofagelor şi stimulează sinteza de interleukine, prostaglandine şi TNF (factorul de necroză tumorală) cu efecte citotoxice asupra epiteliului gingival, a fibroblastelor şi intervenind în final în procesul de resorbţie osoasă. În mod normal, fibroblastele stimulează chemotactismul iar celulele epiteliale stimulează aderarea macrofagelor şi a limfocitelor. Eliberarea factorilor peptidici de către aceste bacterii în şanţul gingival inhibă chemotactismul la acest nivel. La nivel tisular profund însă exacerbrarea fagocitozei cu eliberarea de către PMN a unei cantităţi însemnate de enzime lizozomale determină liza structurilor tisulare învecinate şi progresia leziunilor. Macrofagele care au migrat la nivelul parodonţiului sunt implicate în aparare nespecifică (prin macrofagocitoză mai ales în inflamaţia cronică) dar şi în medierea răspunsului imun celular şi umoral prin cooperarea cu limfocitele T şi B, macrofagele prezentând acestor celule structurile de tip antigenic. Alterarea mecanismelor de apărare nespecifică, respectiv a 292

9 factorilor umorali (deficienţa complementului seric) şi celulari (agranulocitoza, alterarea chemotactismului şi a fagocitozei din afecţiunile sistemice) reprezintă factori de risc pentru dezvoltarea parodontopatiilor şi evoluţia severă a acestora. 7. PROCESELE REPARATORII Fagocitele activate sunt implicate în asanarea focarului inflamator urmată de vindecare prin regenerare (pentru leziuni limitate) sau cicatrizare (când a fost lezată stroma conjunctivă). Cicatrizarea poate fi: primară (în leziunile minime, la care marginile plăgii sunt afrontate: ex. incizii chirurgicale, plăgi tăiate) secundară (în leziunile cu defect mare de substanţă: ex. ulcer, abces, plăgi zdrobite). Etapele cicatrizării sunt aceleaşi, dar cicatrizarea secundară necesită o cantitate mai mare de ţesut reparator şi un timp mai îndelungat. Etape: 1. Faza de reconstrucţie (primele 2 săptămâni): formarea exudatului sangvinolent activarea coagulării cu formarea cheagului de fibrină colonizarea cheagului cu fibroblaşti şi capilare de neoformaţie formarea ţesutului de granulaţie (substituie progresiv deficitul de substanţă de la bază spre suprafaţă) proliferarea celulelor epiteliale dinspre marginile plăgii (peste ţesutul de granulaţie) proliferarea fibroblaştilor şi sinteză crescută de colagen, cu fibroza locală şi formarea cicatricei contracţia plăgii sub acţiunea miofibroblaştilor 2. Faza de maturaţie (luni-ani de zile): constă în remodelarea cicatricei cu dispariţia capilarelor şi formarea unei cicatrici avasculare 293

10 294 X FIZIOPATOLOGIA IMUNITĂŢII 1. NOŢIUNI DE FIZIOLOGIE Răspunsul imun (RI) reprezintă capacitatea de apărare specifică a organismului faţă de particule străine, non self (antigen - Ag) în urma procesului de recunoaştere şi de memorare a contactului cu aceste substanţe străine. Răspunsul imun umoral implică activarea limfocitelor B, care în urma contactului cu Ag vor secreta anticorpi specifici (Ac, imunoglobuline). Anticorpii formaţi reacţionează cu Ag neutralizându-l (efectul asupra Ag este amplificat de intervenţia sistemului complementului). Răspunsul imun celular este realizat de către limfocitele T de tip citotoxic-efectoare. Limfocitele T helper şi cele supresoare asigură modularea procesului imun. Răspunsul imun primar apare la primul contact cu antigenul care poate fi timo-dependent sau timo-independent. Este determinat de limfocitele B care secretă anticorpi predominant de tip Ig M. Răspunsul imun secundar apare la al doilea contact cu antigenul, fiind declanşat de limfocitele B cu memorie activate cu ocazia primului contact. Imunoglobulinele secretate sunt de tip Ig G. Antigenele care declanşează răspunsul secundar sunt timodependente şi determină cooperarea limfocitelor B cu limfocitele T helper pentru formarea limfocitelor B cu memorie. Celulele imunocompetente Limfocitele B (LB, bursodependente) 20% din limfocitele circulante prezintă receptori membranari specifici pentru antigen (din clasa Ig M şi Ig D) au rol în răspunsul imun umoral prin sinteza de imunoglobuline (anticorpi - Ac)

11 Limfocitele T (LT, timodependente) 75% din limfocitele circulante prezintă receptori membranari specifici pentru antigen (TCR T cell receptors ) au rol în: răspunsul imun celular prin LT citotoxic-efectoare (LT C ) recunosc şi distrug direct celulele ce poartă antigenul modularea răspunsului imun prin LT helper (LT H ) cu 2 subtipuri şi care secretă numeroase tipuri de citokine (interleukine): LT H1 cu rol în amplificarea RI celular LT H2 cu rol în amplificarea RI umoral Limfocitele nule 5% din limfocitele circulante nu prezintă markerii de membrană pentru LT sau LB (celule nule) sunt de 2 tipuri: limfocite Killer (K) cu rol în citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi limfocite natural killer (NK) cu rol în distrugerea celulelor tumorale şi a celor infestate viral Sistemul monocito-macrofagic (monocitele din sânge trec în ţesuturi unde devin macrofage) au dublu rol: În apărarea nespecifică prin funcţia de fagocitoză În apărarea specifică prin prelucrarea şi prezentarea antigenului limfocitelor B şi T Răspunsul imun Raspunsul imun umoral implică următoarele etape: captarea, prelucrarea şi prezentarea Ag de către macrofage limfocitelor B activarea (transformarea blastică) şi proliferarea (multiplicarea) doar a LB care prezintă receptori specifici pentru acest antigen (selecţia clonală) diferenţierea LB activate în plasmocite, celule capabile să sintetizeze anticorpi specifici (efectorii RI umoral) şi limfocite B cu memorie (care ţin minte contactul cu respectivul Ag) 295

12 modularea RI umoral este realizată de către LT H2 interacţiunea Ag Ac determină distrugerea Ag (efectul este amplificat de intervenţia sistemului complementului) Anticorpii Structura generală a anticorpilor are la bază unitatea imunoglobulinică alcătuită din: două fragmente Fab (antigen binding), care reprezintă situsurile de interacţiune cu antigenul un fragment Fc (cristalizabil), care este răspunzator de proprietăţile biologice ale Ac (ex. activarea complementului) Fc Fig. Clasele de imunoglobuline Tip Ig G Ig M Ig A Ig D Ig E 296 Funcţii activează complementul pe cale clasică traversează bariera placentară apare în răspunsul imun secundar şi tardiv în cel primar capacitate crescută de activare a complementului pe cale clasică nu traversează bariera placentară apare în răspunsul imun primar asigură apărarea mucoaselor (prin componenta secretorie) activează complementul pe cale alternativă receptori specifici pentru Ag se fixează pe membrana bazofilelor şi mastocitelor rol în reacţia de hipersensibilitate de tip I Sistemul complementului Definiţie: mecanism de apărare nespecifică, fiind un complex de proteine plasmatice (iniţial notate de la C 1 până la C 9 ) şi care constituie un sistem de amplificare a răspunsului imun Activarea complementului pe cale clasică: de către complexele imune Ag-Ac (care conţin în special Ig M şi Ig G) pe cale alternă: de către endotoxine bacteriene, fungi, complexe Ag-Ac (care conţin Ig A) Acţiunile biologice ale produşilor formaţi prin activarea complementului:

13 C5b,6,7,8,9 sau complexul de atac membranar este efectorul final al activării complementului care determină citoliza osmotică prin formarea de pori transmembranari Mediatori ai inflamaţiei: C5a şi C3a sunt anafilatoxinele cu rol vasodilatator şi de hiperpermeabilizare capilară C5b,6,7 cu efect chemotactic C3b cu rol de opsonizare a particulelor străine Răspunsul imun celular implică următoarele etape: captarea, prelucrarea şi prezentarea Ag de către macrofage limfocitelor T activarea şi proliferarea LT care prezintă receptori membranari pentru acel Ag (transformarea blastică şi selecţia clonală) diferenţierea subpopulaţiilor de LT activate LT citotoxic-efectoare distrug celulele ţintă (celule care prezintă pe membrană Ag declanşant) prin efect direct citotoxic LT helper (LT H1 si 2 ) secretă numeroase tipuri de citokine (interleukine), care amplifică răspunsul imun acţionând pe alte celule (fagocite, limfocite B şi T) Fig. Fig. Subpopulaţiile de limfocite T S u b p o p u l a ţ i e Fun cţii 297

14 298 l i m f o c i t a r ă L. T. h e l p e r ( L. T. h / L. T 4 ) Sti mul eaz ă tran sfor mar ea L.T. supr eso are în L.T. cito toxi c- efec toar e Sti mul eaz ă mac rofa gele şi

15 299 celu lele kill er (cu rol în cito toxi citat ea anti cor p dep end entă med iată celu lar) Sti mul eaz ă secr eţia de Ac L. T. s u p r e s o Sca de pro ducţ ia de anti cor pi Inhi bă

16 a r e ( L. T. s / L. T 8 ) 300 efec tul L.T. cito toxi c- efec toar e Inhi bă elib erar ea de limf oki ne 2. REACŢII DE HIPERSENSIBILITATE Sunt reacţii imune care determină apariţia leziunilor la nivel celular (tisular) prin : amplificarea răspunsului imun specific răspuns imun împotriva unor structuri proprii organismlui (boli autoimune). Există patru tipuri de reacţii de hipersensibilitate (HS), dintre care primele trei apar imediat (mediate umoral) iar reacţia HS tip IV este tardivă (mediată celular) Reacţia HS de tip I (anafilactică) apare la indivizii cu o predispoziţie genetică pentru un nivel plasmatic crescut de Ig E (atopie) primul contact cu antigenul (alergenul) determină secreţia de Ig E care se vor fixa pe mastocite şi bazofile la al doilea contact cu antigenul, acesta va reacţiona cu Ig E

17 fixate determinând degranularea mastocitelor/bazofilelor şi eliberarea mediatorilor hipersensibilităţii imediate care sunt: Histamina, heparina, bradikinina (eliberate de mastocite) Factorii chemotactici pentru eozinofile şi neutrofile Leucotriene rezultate în urma metabolizării acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei şi prostaglandine rezultate pe calea activării ciclooxigenazei. Factorul de activare plachetară Enzime lizozomale Fig. Caracteristicile reacţiei de HS de tip I Efecte Contracţia musculaturii netede Vasodilataţie Creşterea permeabilităţii vasculare Semne locale Eritem, edem, prurit, urticarie Manifestări locale Rinita alergică, dermatita atopică Semne generalizate Bronhoconstricţie Tulburări gastrointestinale Hipotensiune arterială Colaps circulator Manifestări sistemice Şoc anafilactic 2.2. Reacţia HS de tip II (citotoxică) Se caracterizează prin formarea de anticorpi specifici (Ig G / Ig M) împotriva unor antigene fixate pe anumite celule. Reacţia Ag-Ac induce leziuni la nivelul acestor celule prin următoarele mecanisme : activarea complementului (citoliză)- Ac de tip Ig M fagocitoză- Ac de tip Ig G Manifestări ale reacţiei de tip II : Hemoliza postransfuzională 301

18 Anemia hemolitică autoimună (Ig G / Ig M orientate împotriva unor antigene de pe suprafaţa eritrocitară) Anemia hemolitică medicamentoasă (Ig G orientate împotriva unor medicamente) Eritroblastoza noului-născut: anemie hemolitică la făt datorită incompatibilităţii Rh mamă-făt, (mama Rh - iar fătul Rh +), în serul mamei se produc anticorpi anti-rh care induc hemoliza eritrocitelor fetale cu formarea şi depunerea de bilirubină la nivelul nucleilor bazali (icter nuclear) 2.3. Reacţia de HS de tip III (mediate prin complexe imune) Se caracterizează prin apariţia de depozite tisulare de complexe imune Ag-Ac formate la nivel vascular (boala serului) sau local ( reacţia Arthus) Complexele imune fixate la nivel tisular determină: Activarea complementului care determină eliberarea de anafilatoxine, factori chemotactici, enzime lizozomale din fagocitele activate răspunzătoare de reacţia inflamatorie şi leziunile tisulare Agregarea plachetară determină formarea de microtrombi care obstruează lumenul vascular Fig. Manifestările reacţiei HS de tip III Tip antigen Ag externi Ag microbieni/ virali: Ag tumorali Ag intrinseci (boli autoimune) Manifestari Boala serului Anemia hemolitică Trombocitopenia indusă de medicamente Glomerulonefrita poststreptococică, Poliartrita (în hepatita virală B) Glomerulonefrita (în carcinoame) Artrita reumatoidă Lupusul eritematos diseminat Tiroidita autoimună 302

19 2.4. Reacţia HS de tip IV (mediată celular) Este un răspuns mediat celular care apare tardiv (câteva săptămâni) de la acţiunea antigenului şi determină apariţia unor leziuni locale, în zona de inoculare a antigenului. Limfocitele activate de tip L.T.citotoxice-efectoare distrug celula ţintă care prezintă pe membrană antigenul respectiv şi determină eliberarea de limfokine care atrag în focar macrofage ce induc fagocitoza şi eliberează enzime lizozomale Manifestări: infecţii granulomatoase (tuberculoza, bruceloza): antigenul persistă în interiorul macrofagelor şi se formează granuloame în interiorul cărora se găsesc celule de tip epiteloid dermatita de contact boli autoimune (tiroidita autoimună) infecţii virale (hepatita virală, herpes) 3. RĂSPUNSUL IMUN ŞI REACŢIILE DE HIPERSENSIBILIZARE ÎN PARODONTOPATII Placa bacteriană subgingivală conţin un complex bacterian care oferă antigenitate prin structura sa dar şi prin produşii de secreţie (enzime, endo şi exotoxine). În placa subgingivală predomină bacilii gram negativi a căror antigenitate se manifestă prin factorul lipolizaharidic şi prin endotoxine. Pentru inducerea răspunsului imun de tip reacţie antigen-anticorp este necesară difuziunea acestor antigene în ţesutul epitelial adiacent a cărui integritate structurala poate fi compromisă prin ulceraţii sau chiar prin manevre terapeutice la acest nivel (detartraj, extracţii dentare). În boala parodontală, leziunile existente în stratul profund al ţesutului parodontal determină secreţia crescută de anticorpi faţă de antigenele bacteriene subgingivale. Valorile anticorpilor care au fost detectaţi în lichidul sanţului gingival sunt proporţionale cu gradul de lezare al ţesuturilor parodontale. Urmărirea în 303

20 dinamică a titrurilor acestor anticorpi arată o scădere treptată, în decurs de cateva luni după tratament. Anticorpii sunt de tip Ig G şi Ig M şi au o capacitate crescută de activare a complementului. Ig G au de asemenea o capacitate crescută de opsonizare şi au rol de apărare a ţesutului parodontal. Anticorpii din clasa IgG sunt secretaţi în cantitate crescută în şanţul gingival, printr-un mecanism de tip răspuns imun secundar, datorită stimulilor antigenici persistenţi din placa subgingivală în cazul formelor cronice a parodontopatiilor. Aceşti anticorpi sunt sintetizaţi de către limfocitele B prezente la nivelul ţesutului parodontal (răspuns imun umoral) iar o cantitate semnificativă ajung aici pe calea sanguină de la nivelul organelor limfoide. Capacitatea de apărare a anticorpilor din sanţul gingival poate fi alterată de către proteazele bacteriene care pot fixa fragmentul Fc al Ig inhibând astfel capacitatea de opsonizare. Răspunsul imun celular este declanşat sub acţiunea mitogenică a antigenelor care stimulează activarea limfocitelor T care se transformă în limfocite T citotoxice şi stimulează eliberarea de limfokine şi secundar a mediatorilor inflamatori la locul invaziei bacteriene. În parodontite, a fost evidenţiat un număr semnificativ de limfocite T deşi mai redus decât în gingivite şi o scădere a subpopulaţiei de limfocite Th2, respectiv a raportului de limfocite CD4/CD8. Reacţiile de hipersensibilizare în boala parodontală Reacţia de hipersensibilizare de tip I (anafilactică) a fost asociatăcu boala parodontală. Se activează mecanismul imun mediat de Ig E care sub acţiunea antigenică determină activarea mastocitelor şi degranularea lor cu eliberarea histaminei, mediator inflamator implicat în acest tip de hipersensibilitate. Experimental, în ţesutul parodontal lezat s-au evidenţiat cantităţi semnificative de Ig E şi de histamină, iar testarea acestor pacienţi prin intradermoreacţie la antigene extrase din bacterii asociate bolii parodontale a dovedit răspuns pozitiv. 304

21 Reacţia de hipersensibilitate de tip II (de tip citotoxică citolitică) apare în formele cronice de parodontopatii în care se activează mecanismele autoimune care vor întreţine şi amplifica leziunile parodontale. Reacţia de hipersensibilizare de tip III (ARTHUS) a fost reprodusă experimental, doar la animale, în cazul gingivitelor cronice care a determinat distrucţii ale colagenului şi resorbţie osoasă. Reacţia de hipersensibilizare de tip IV ( întârziat) este mediată de limfocitul T şi poate fi implicată în producerea bolii parodontale. Producerea de citokine în exces în ţesuturile parodontale poate explica apariţia acestei stări de hipersensibilizare. Biocompatibilitatea materialelor dentare Reacţiile alergice sau toxice care pot apare la utilizarea diferitelor materiale dentare pot fi determinate de: Amalgam Aliajele din nichel pot cauza eczema de contact. Beriliul din unele aliaje cu nichel este cancerigen Monomerul acrilic din acrilatul slab polimerizat sau autopolimerizabil. Se manifestă prin glosalgie Epimina din materialele pentru amprentare cu polieterice Fluorul în exces poate fi toxic 4. BOLILE AUTOIMUNE Definiţie: boli caracterizate prin orientarea răspunsului imun împotriva unor antigeni proprii (self) Patogenie: Mecanismul patogenic de bază în producerea bolilor autoimune este alterarea self-toleranţei (lipsa răspunsului imun faţă de antigenii endogeni) ce duce la declanşarea RI împotriva propriilor ţesuturi (leziunile celulare şi tisulare se produc prin cele 4 tipuri de reacţii de hipersensibilitate) Alterarea self-toleranţei se produce datorită următoarelor mecanisme: Eliberarea de antigeni sechestraţi (ascunşi) Ag sechestraţi sunt Ag separaţi de celulele imunocompetente 305

22 306 prin bariere structurale lezarea barierelor biologice prin factori traumatici sau inflamatori determină eliberarea în circulaţie a Ag care, recunoscuţi ca non-self, vor declanşa sinteza de autoac bolile autoimune care se produc prin acest mecanism sunt: azoospermie cu infertilitate (prin ruperea membranei bazale a tubilor seminiferi cu eliberarea Ag din spermă) miocardita autoimună (prin lezarea sarcolemei cu eliberare de Ag) oftalmia simpatică (prin lezarea globului ocular şi eliberare de Ag) Alterarea fizică, chimică sau biologică a proteinelor din organism proteinele sunt recunoscute ca non-self şi devin imunogene acest mecanism intervine în patogenie: prin alterarea fizică (razele solare UV): dermatita de fotosensibilizare prin alterarea chimică (substanţe chimice ce se fixează pe proteinele dermice care devin imunogene): dermatita de contact prin alterarea biologică, conduce la infecţii cu ARN virusuri Formarea de anticorpi cross-reactanţi unii Ag exogeni au structură asemănătoare cu anumiţi Ag endogeni. De aceea Ac secretati si indreptati impotriva Ag exogeni pot reacţiona incrucişat cu Ag endogeni. acest mecanism intervine în patogenia miocarditei reumatismale (proteina streptococică M este asemănătoare cu proteinele din

23 miocardul uman) Mutaţii în celulele imunocompetente apar la unii pacienţi cu limfoame sau plasmocitom, când în urma proliferării maligne a ţesutului limfoid pot apărea mutaţii ale limfocitelor proliferarea clonei mutante determină apariţia autoac monoclonali Tulburări de modulare (reglare) a răspunsului imun intensificarea activităţii LT helper duce la activarea excesivă a LB şi creşterea sintezei de autoac Factori genetici 5. IMUNODEFICIENŢE Imunodeficienţele se caracterizează prin susceptibilitate crescută pentru infecţii datorită scăderii capacităţii de apărare specifică/nespecifică a organismului. Imunodeficienţele pot fi mediate celular (infecţii virale care apar la naştere) sau pot fi mediate umoral (infecţii de natură bacteriană) în copilărie sau adolescenţă Clasificare: ID primare (genetice) datorită alterării funcţionale a limfocitelor ID secundare unor afecţiuni: malnutriţie, hipoproteinemie prematuritate terapie anticanceroasă limfoame, leucemia limfoidă sindromul imunodeficienţei 307

24 6. TRANSPLANTUL ŞI FENOMENUL DE REJET În funcţie de relaţia genetică dintre donator şi receptor, grefa (transplantul) poate fi: autogrefa (acelaşi individ) izogrefa (gemeni univitelini) alogrefa (indivizi din aceeaşi specie) xenogrefa (indivizi din specii diferite) În cazul alo- şi xenogrefei, antigenele ţesutului grefat recunoscute sunt considerate non-self, ceea ce declanşează răspunsul imun umoral şi/sau celular determinând respingerea (rejetul) grefei. Aloantigenele cu rol major în histocompatibilitate sunt: antigenele grupelor sanguine ABO antigenele sistemului HLA (sinteza lor este controlată de genele complexului major de histocompatibilitate situate în regiunea 21 a braţului scurt a cromozomului 6). Există trei clase de HLA, cele din clasa II sunt implicate în mecansimul imun din rejetul de grefă. Rolul principal în rejetul de grefă îl are limfocitul T (subpopulaţia LT helper şi cele citotoxice). Procesul de rejet cuprinde două etape: cea de sensibilizare şi etapa efectoare. În funcţie de momentul apariţiei reacţiei imune răspunzatoare de respingerea grefei, rejetul se clasifică în: Rejet supraacut: respingerea grefei apare în câteva minute sau ore după revascularizare prin mecanism imun de tip umoral Rejet acut: respingerea grefei în decurs de zile sau luni prin mecanism de tip celular Rejet cronic: apare la pacienţii supuşi terapiei imunosupresive, tardiv, după ani de zile. 308

25 309