Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 2008-2009 Μάθημα 7 ο 28 Απριλίου 2009 ΕΙΣΗΓΗΤΕΣ: Χαράλαμπος Μπασιάρης Καθηγητής Παθολογίας -Λοιμώξεων Πανεπιστημίου Πατρών Γεώργιος Πάνος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας και Λοιμωδών Νοσημάτων Πανεπιστημίου Πατρών Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας Διοργάνωση: Focus on Health

ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ - ΠΟΛΥΜΥΞΙΝΕΣ Καθ. Χαράλαμπος Π. Μπασιάρης ΑΜΙΝΟΓΛΥΚOΣΙΔΕΣ Ηπιοπαλαιάομάδαευρέoς φάσματοςαντιβιοτικών - Στρεπτομυκίνη - Νεομυκίνη - Καναμυκίνη - Γενταμικίνη - Τομπραμυκίνη - Αμικασίνη - Σισομικίνη - Νετιλμικίνη - Ισεπαμικίνη ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ Το 1943 απομονώθηκε η στρεπτομυκίνη από τον Streptomyces griseus -Νεομυκίνη -Καναμυκίνη -Τομπραμυκίνη ΑπότογένοςMicromonospora - Γενταμικίνη - Σισομυκίνη Ημισυνθετικά παράγωγα - Αμικασίνη καναμυκίνη Α - Νετιλμικίνη σισομικίνη - Ισεπαμικίνη γενταμικίνη Β 1

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Δεν είναι απόλυτα κατανοητός Δέσμευση με το 30S ριβόσωμα αναστολή πρωτεϊνοσύνθεσης? Αποσύνδεση των ριβοσωμάτων από το m-rna Για να είναι δραστικές απαιτείται ενέργεια από τον αερόβιο μεταβολισμό ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟ ΦΑΣΜΑ Κυρίως δραστικές έναντι Gram(-) βακτηρίων Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp,.enterobacter spp, κ.α Δραστικές έναντι Gram (-) αεροβίων κόκκων Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Δραστικές έναντι -Brucella spp. -Moraxella spp. -Aeromonas spp -Yersinia -Campylobacter spp. - Pasteurella multicida - Francisella spp Αμικασίνη-δραστική έναντι της Nocardia asteroides Γενταμικίνη-μετρίως δραστική έναντι της Listeria monocytogenes Αντιμικροβιακό φάσμα (συνέχεια) Δραστικές έναντι Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Έχουν απομονωθεί αδρανοποιητικά ένζυμαμεταφέρονται με πλασμίδια Μονοθεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε ανάπτυξη αντοχής Στρεπτομυκίνη-Mycobacterium tuberculosis Αμικασίνη-Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum 2

Αντιμικροβιακό φάσμα (συνέχεια) Δεν είναι δραστικές Pseudomonas putida Pseudomonas fluorescens Pseudomonas multivorans Burkholderia cepacia Stenotrophomonas multophilia Flavobacterium spp. Αναερόβια Στρεπτόκοκκοι (πνευμονιόκοκκος, εντερόκοκκος) MRSA ΣΥΝΕΡΓΕΙΑ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ In vitro συνέργεια Με β-λακταμικά (έναντι εντεροβακτηριακών και P.aeruginosa) Πιο ισχυρή η δράση της αμικασίνης Καμιά αλληλεπίδραση κινολόνες ριφαμπικίνη Ανταγωνισμός χλωραμφενικόλη τετρακυκλίνη μακρολίδες ΦΥΣΙΚΟΧΗΜΙΚΕΣ και ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Ισχυρά κατιόντα Σταθερές σε ph 6-8 Υδατοδιαλυτές (25% στον εξωκυττάριο χώρο, ελάχιστα εισέρχονται στον ενδοκυττάριο χώρο) Μικρού βαθμού πρωτεϊνοσύνδεση (~10%) Χρόνος υποδιπλασιασμού 2-4 ώρες ΔεναπορροφώνταιαπότοΓΕΣ 3

ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΙΣ ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΩΝ Υψηλές συγκεντρώσεις στα ούρα στο νεφρικό παρέγχυμα (μειωμένες σε νεφρική ανεπάρκεια ) Οι αμινογλυκοσίδες διεισδύουν ικανοποιητικά 1. Στο ΕΝΥ 2. Στο υαλοειδές 3. Στο υδατοειδές του οφθαλμού 4. 2 & 3 5. Σε κανένα ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΑΜΙΝΟΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΩΝ (συνέχεια) Ελάχιστα διεισδύουν στο ΕΝΥ-ΕΞΑΙΡΕΣΗ σε νεογνά Στο υδατοειδές του οφθαλμού~με αυτά του πλάσματος Αργή διείσδυση στο υαλοειδές σώμα-χαμηλές συγκεντρώσεις Χαμηλές συγκεντρώσεις στον οστίτη ιστό και προστατικό υγρό Χαμηλές συγκεντρώσεις στο Αρθρικό υγρό Χαμηλές συγκεντρώσεις στη σίελο Χαμηλές συγκεντρώσεις στα Χοληφόρα κυρίως επί απόφραξης Χαμηλές συγκεντρώσεις στις Βρογχικές εκκρίσεις Μειωμένη δραστικότητα στη πνευμονία λόγω όξινου ph 4

ΔΕΣΜΕΥΣΗ ΣΕ ΔΙΑΦΟΡΟΥΣ ΙΣΤΟΥΣ Κυρίως στο νεφρικό ιστό Ερυθροκύτταρα ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Βάρος του σώματος Ηλικία Πυρετός Αναιμία Ηπατοπάθεια Ασκίτης Πότε δεν συνιστάται η χορήγηση αμινογλυκοσιδών 1. Λοιμώξεις κατώτερου ουροποιητικού 2. Πνευμονία της κοινότητας 3. Νοσοκομειακή πνευμονία 4. Λοιμώξεις μαλακών μορίων 5. Το 1,2 και 4 6. Το 1 και 3 5

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Νοσοκομειακή πνευμονία (επί ανθεκτικών στελεχών) Επιπλεγμένες ουρολοιμώξεις Μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις Λοιμώδης αρθρίτιδα~οστεομυελίτιδα Μηνιγγίτιδα (στα νεογνά) Σήψη Λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους Κακοήθης εξωτερική ωτίτιδα Φυματίωση Βρουκέλλωση ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΜΕ ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΣΥΝΕΡΓΕΙΑ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΜΟΣ β-λακτάμες Χλωραμφενικόλη Βανκομυκίνη Τετρακυκλίνες Νιτροϊμιδαζόλες Μακρολίδες Κλινταμυκίνη Κοτριμοξαζόλη Ριφαμπικίνη ΠΡΟΣΟΧΗ στην συγχορήγηση με τικαρκιλλίνη ή πιπερκιλλίνη ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Νεφροτοξικότητα Ωτοτοξικότητα Αποκλεισμός Νευρομυικών συνάψεων 6

ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ Μεγάλη ηλικία Προηγούμενη νεφρική βλάβη Αφυδάτωση, Υπόταση, Καταπληξία Βαριές λοιμώξεις (Σήψη) Υποκείμενα νοσήματα Χορήγηση με άλλα φάρμακα (κεφολοσπορίνες α γενεάς, αμφοτερικίνη Β, βανκομυκίνη, διουρητικά, σκιαγραφικά και κυτταροστατικά) Προηγούμενη αγωγή με αμινογλυκοσίδες Παρατεταμένη χορήγηση (>10 ημέρες) χωρίς έλεγχο των επιπέδων Δοσολογικό σχήμα ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ Γεντ/Τομπ/Σισ/Νιτλ Αμικασίνη Δόση φόρτισης (mg/μg) 2 8 Δόση συντήρησης (mg/μg) 3-6 15-25 Μεσοδιαστήματα χορήγησης 8 ώρες 8-12 ώρες Χρόνος έγχυση IV 30-60 λεπτά 30-60 λεπτά ΧΡΟΝΟΣ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΜΕΓΙΣΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΧΡΟΝΟΣ ΛΗΨΗΣ ΑΙΜΑΤΟΣ Ι.Μ χορήγηση I.V χορήγηση 45-60 min μετά τη χορήγηση 15-30 min απότοτέλοςτης έγχυσης ΕΛΑΧΙΣΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ 15-30 min πριν την επόμενη δόση 7

ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΑ ΜΕΓΙΣΤΑ ΚΑΙ ΕΛΑΧΙΣΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ Γεντ/Τομπ/Σισ/Νιτλ Αμικασίνη ( μg/ml) (μg/ml) Μέγιστα επίπεδα 6-8 20-30 ( Ψευδομοναδικές λοιμώξεις, πνευμονία) 8-10 20-35 Ελάχιστα επίπεδα 0.5 <2 2 <10 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Δραστικότητα εξαρτάται από την συγκέντρωση Υψηλές στάθμες-μεγαλύτερη και ταχύτερη δραστικότητα Post antibiotic effect (PAE) H PAE ενισχύεται από τα πολυμορφοπύρηνα (μετα-αντιβιοτική δράση) Η προτεινόμενη χορήγηση των αμινογλυκοσιδών είναι: Εφάπαξ ημερησίως Σε διηρημένες δόσεις Σε συνεχή έγχυση 8

Η εφάπαξ χορήγηση είναι το ίδιο αποτελεσματική και λιγότερο τοξική ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΕΠΙ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Δόση φόρτισης παραμένει η ίδια Δόση συντήρησης μεταβάλλεται είτε με μείωση δόσης ή Παράταση του μεσοδιαστήματος χορήγησης ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΜΟΝΟΓΡΑΜΜΑΤΑ Βάση της κρεατινίνης του ορού Γεντ/Τομπ/Σισ/Νετιλ Χ 8 ώρες Αμικασίνη Χ12 ώρες Βάση την κάθαρση της κρεατινίνης 9

ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΩΝ ΣΕ ΤΕΛΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Αιμοκάθαρση-μετά το τέλος κάθε αιμοκάθαρσης Περιτοναϊκή κάθαρση συστηματική χορήγηση + δόση εφόδου στο περιτοναϊκό υγρό Μηχανισμοί αντοχής Αδρανοποίηση από ένζυμα Αδιαπερατότητα του μικροβιακού τοιχώματος Ριβοσωματική αντοχή Αντλία εκροής ΠΟΛΥΜΥΞΙΝΕΣ Ανήκουν στην ομάδα των πολυπεπτιδίων Απομονώθηκαν το 1947 από τον Bacillus polymyxa Πέντε διαφορετικές ουσίες A,B,C,D, και E Χρησιμοποιείται μόνο η Β και Ε (κολιστίνη) 10

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Αναστέλλουν τη λειτουργία της εξωτερικής μεμβράνης αύξηση διαπερατότητος της κυτταρικής μεμβράνης απώλεια κυτταρικού περιεχομένου κυτταρική λύση θάνατος Βακτηριοκτόνος δράση Η κολιστίνη είναι δραστική έναντι 1. Proteus spp 2. Serratia spp 3. Acinetobacter spp 4. Pseudomonas aeruginosa 5. Klebsiella spp 6. Enterobacter spp 7. Όλαταανωτέρω 8. 3,4,5,6 ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟ ΦΑΣΜΑ Ευαίσθητα μόνο αρνητικά κατά Gram Acinetobacter spp Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp Enterobacter spp Salmonella spp Shigella spp Escherichia coli Sternotrophomonas multophilia 11

ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟ ΦΑΣΜΑ (Συνέχεια) Ανθεκτικά Proteus spp Serratia spp Burkholderia spp Edwardsiella spp ΛΟΓΟΙ ΑΝΑΔΥΣΗΣ ΤΗΣ ΚΟΛΙΣΤΙΝΗΣ Έλλειψη νέων δραστικών ουσιών εναντίον πολυανθεκτικών Gram-βακτηρίων Προηγούμενη χρήση καρμπαπενεμών Προηγούμενη χρήση β-λακταμικών Παραμονή>20 ημέρες στη ΜΕΘ Ανάπτυξη στελεχών που παράγουν ESBL και Vim Acinetobacter baumanii Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ-ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ Χορηγείται ΙΜ, IV και υπό μορφή εισπνοών Δεν απορροφάται από το ΓΕΣ Απεκκρίνεται από τους νεφρούς Επί νεφρικής ανεπάρκειας αθροίζεται στους νεφρούς Ταχεία βακτηριοκτόνος δράση ανάλογα με τη συγκέντρωση Post antibiotic effect (PAE) κυρίως σε υψηλές δόσεις Απομακρύνεται ελάχιστα με την αιμοκάθαρση 12

ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΙΣ ΚΟΛΙΣΤΙΝΗΣ Διεισδύει ικανοποιητικά ήπαρ νεφρούς εγκέφαλο πνεύμονες καρδιακό μυ ΟΧΙ ικανοποιητική διείσδυση στο ΕΝΥ (25% των επιπέδων του ορού) Rx μηνιγγίτιδας με ενδορραχιαία ή ενδοκοιλιακή χορήγηση ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Θεραπεία λοιμώξεων από πολυανθεκτικά Gram (-) κυρίως στις ΜΕΘ (Acinetobacter, baumanii, P. aeruginosa) Μικροβιαιμία Πνευμονία Λοιμώξεις ουροποιητικού Μηνιγγίτιδα Λοιμώξεις δέρματος & μαλακών μορίων ΣΥΝΕΡΓΙΑ ΜΕ ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ Ριφαμπικίνη Ιμιπενέμη ή μεροπενέμη β- λακταμικά Κοτριξαζόλη Αμινογλυκοσίδες Κινολόνες 13

ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΚΟΛΙΣΤΙΝΗΣ ΟΛΕΣ ΟΙ ΔΟΣΕΙΣ ΥΠΟΛΟΓΙΖΟΝΤΑΙ ΣΕ IU IM και IV 1-3 εκ IU X 8h IV έγχυση 30 min Χορήγηση με μορφή εισπνοών (ι εκ. IU X 12h ) Ενδορραχιαία χορήγηση ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ ΔΡΑΣΗΣ ΣΕ ΗΠΙΑ-ΜΕΤΡΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Κρεατινίνη: 1.3-1.5 mg/dl (2εκ. IUx12h) 1.3-2.5 (2εκ. IUx24h) >2,6 (2εκ. IUx36h) ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Νεφρική ανεπάρκεια Νευροτοξικότητα Νευρομυϊκός αποκλεισμός Βρογχόσπασμος (με την εισπνεόμενη μορφή) Άπνοια 14

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Γεώργιος Πάνος ΠΓΝΠ Άνδρας, 52 ετών Επάγγελμα: Φαρμακοποιός Ατομικό Ιστορικό: Σκωληκοειδεκτομή στην παιδική ηλικία Αρτηριακή Υπέρταση από 4 ετίας αγωγή ΑΜΕΑ Προ 4 μήνου ΑΕΕ ΠΑΡΟΥΣΑ ΝΟΣΟΣ Από 2 μήνου επεισόδια αιματουρίας και κοιλιακού άλγους σε συνδυασμό με πυρέτιο Από μηνός πυρετική κίνηση έως 39 C με ρίγος, στη συνέχεια πυρετόςυφέσιμος 38 C με την μέγιστη θερμοκρασία κατά τις απογευματινές ώρες Έλαβε από μόνος του κατ επανάληψη εμπειρική αντιβιοτική αγωγή από το στόμα για πιθανές λοιμώξεις αναπνευστικού και ουροποιητικού χωρίς ανταπόκριση 15

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ Ανασκόπηση Συστημάτων: Αίσθημα Εύκολης Κόπωσης, Κακουχία, Καταβολή Αδυναμία Συστολικό φύσημα 3/6 στην εστία ακροάσεως της Μιτροειδούς με επέκταση σε όλο το προκάρδιο Δέρμα: Συμβατή βλάβη Janeway Αρ. Πέλματος ΕΡΩΤΗΣΗ 1 Διάγνωση συμβατή με Ενδοκαρδίτιδα; 1. ΝΑΙ 2. ΟΧΙ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Γεν. Ούρων: ph=5.5 EB=1015 E=12 14 Π=1 3 ΤΚΕ=32 CRP=6.0 Ht=38 WBC= 10.100 Π=77%, Λ=18%, ΜΜ=5% PLT=272000 PT=12.8 INR=1.08 PTT=31.7 d dimers=0.83 Ινωδογόνο=5.62 TP=7.6 alb=3.8 CPK=46 LDH=229 Λοιπά: ΕΦΟ ΑΜΚ (Χ6): Strep. Bovis (Πολυευαίσθητο στέλεχος) [Χ6] 16

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Υπέρηχο Καρδίας (Διοισοφάγειο): Εκβλάστηση (0.7 cm) πρόσθιας μιτροειδικής γλωχίνας CT Εγκεφάλου: Υπόπυκνη αλλοίωση με πορεγκεφαλικούς χαρακτήρες στην κατανομή οπίσθιας εγκεφαλικής αρτηρίας Αρ. Κολονοσκόπηση: Είσοδος εως το Τυφλό Χωρίς παθολογία πλήν αιμορροιδοπάθειας 17

Κριτήρια που πληρούνται στον ασθενή μας Μ: Απομόνωση τυπικού μικροοργανισμού και επαναλαμβανόμενες θετικές καλλιέργειες αίματος Μ: Θετικό υπέρηχο για μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα εκβλάστηση Ε: Πυρετός 38 C E: Αγγειακά Φαινόμενα Βλάβες τύπου Janeway, Αρτηριακά έμβολα ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΗ ΕΝΔΟΚΑΡΔΙΤΙΔΑ (Strep. Bovis) ΕΡΩΤΗΣΗ 2 Ποια αγωγή θα χορηγούσατε; 1. Πενικιλλίνη G 2. Πενικιλλίνη G & Γενταμικίνη; 3. Κεφτριαξόνη 4. Κεφτριαξόνη & Γενταμικίνη; 18

ΕΡΩΤΗΣΗ 3 Η Γενταμικίνη στην Ενδοκαρδίτιδα χορηγείται σε: 1. Μία δόση την ημέρα (ανα 24 ωρο); 2. Τρείς δόσεις την ημέρα (ανα 8 ωρο); 19

Αποδείξεις για χρήση αμινογλυκοσιδών σε σχήματα χορήγησης άπαξ ημερησίως συνεχίζουν να δημοσιεύονται ως παρουσιάσεις περιστατικών. Χρειάζονται πολυκεντρικές τυχαιοποιημένες μελέτες προκειμένου να τεκμηριωθεί η αποτελεσματικότητα χρήσης σε μία δόση ημερησίως. Tam VH, et al (2000) Once daily aminoglycoside in the treatment of Enterococcus faecalis endocarditis: case report and review. Pharmacology 20, 1116 9. Graham JC, Gould FK (2002) Role of aminoglycosides in the treatment of bacterial endocarditis J Antimicrob Chem 49, 437 444. ΕΡΩΤΗΣΗ 4 Σε ποιες από τις κάτωθι καταστάσεις μπορεί να χορηγηθούν Αμινογλυκοσίδες; 1. Λοιμώξεις ουροποιητικού 2. Βακτηριαιμίες 3. Λοιμώξεις ΚΝΣ σε ενήλικες 4. 1 & 2 5. 1 & 2 & 3 20

21

22

Χορηγηθείσα αγωγή Πενικιλλίνη G: 24 εκατ. Iu/24 ωρο σε 6 δόσεις για 6 εβδομάδες Με Γενταμικίνη 1 mg/kg ανα 8 ωρο ΕΦ για 2 εβδομάδες Σε 12 μέρες παρατηρήθηκε νέα εκδήλωση Janeway στο Αρ. πέλμα άκρου ποδός συνέχιζε να παρουσιάζει θερμοκρασία 37.8 C ενώ ο ασθενής παραπονέθηκε για εμβοές ωτων. Τροποποίηση αγωγής σε Vancomycin 1g X2 IV και Ceftriaxone 2g X2 IV και συμπλήρωση αγωγής σε 6 εβδομάδες. 23

Ευχαριστώ για την προσοχή σας 24

25

26

Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας