N-Status and Number of Involved N-Zones

ΧΕΙΡΙΣΜΟΣ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΕΚΤΕΤΑΜΕΝΗ ΝΟΣΟ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Ιωάννης Χ. Γκιόζος MD, FCCP Πνευμονολόγος Επιστημονικός Συνεργάτης Πανεπιστημίου Αθηνών Ογκολογική Μονάδα Γ ΠΠ, ΓΝΝΘΑ Η Σωτηρία

N-Descriptors N-Status and Number of Involved N-Zones 100% 80% N1 single zone N1 multiple zone N2 single zone N2 multiple zone Deaths / N 446 / 798 110 / 173 491 / 740 220 / 281 MST 52 31 35 19 5 Year 47% 35% 34% 20% 60% 40% 20% 0% 0 2 4 6 8 10 YEARS AFTER SURGERY From: Rusch VW, Crowley J, Giroux DJ et al. The IASLC lung cancer project: proposals for the revision of the N descriptors in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2: 603-612612

Stage IIIA N2 NSCLC Stage IIIA N2 NSCLC is a spectrum of diseases IIIA 4 N2 IIIA 2-3 N2 Unexpected IIIA 1 N2 19 months 52 months High rate of distant metastases after surgery or radiotherapy alone Combined-modality therapy Local (RT and/or Surgery) Systematic (CT)

Neo adjuvant Tx Surgery Adjuvant Tx PET/CT EBUS N2, NSCLC CM Radical Chemo-RT

Stage IIIA 1 N2 NSCLC Unexpected N2 post Surgery Unexpected or Unconfirmed? Small deposits below size threshold for mediastinoscopy False negative mediastinoscopy Beyond the reach of mediastinoscopy PET scan reshuffle the pack More accurate than CT alone Always if surgery is planed

Stage IIIA 1 N2 NSCLC Unexpected N2 Adjuvant Platinum-based CT RT Adjuvant Radiation Therapy For pts at high risk for injtrathoracic recurrence after resection (+) mediastinal lymph nodes chest wall invasion mediastinal invasion (+) surgical margins

Bulky or high tumor burden IIIA 4 N2 disease Chemoradiotherapy as initial treatment Application strategies for chemoradiotherapy Sequential Chemotherapy Radiotherapy Concurrent Chemoradiotherapy Induction Chemotherapy Concurrent Chemoradiotherapy Concurrent Chemoradiotherapy Consolidation Chemotherapy

Stage IIIA 2-3 N2 NSCLC pn2 Any surgical approach to N2 disease must strive for complete resection (R0) STUDY DESIGN n STRATEGY OS. Roth phase III 60 CTX-S-CTX/RT vs S-RT 43%,3Y;36%,5Y vs 19%,3Y;15%5Y Rossel phase III 60 CTX-S-RT vs S-RT 20%,3Y; 17%,5Y vs 5%,3Y; 0% 5Y INT 0139 phase III 392 CRT vs. CRT-S 33%, 3Y vs38%,3y EORTC phase III 579 CTX-RT vs. CTX-S 15.7%, 5Y vs 14% 08941

Stage IIIA 2-3 N2 NSCLC pn2 Subgroup OS 5yS% P. Extent of Resection 0.009 Lobectomy 25.4 27 Pneumonectomy 13.4 12 Mediastinal Status INT INT <0.001 pn0-1 22.7 34 29 41 INT pn2 14.9 26 7 24 0.0001 Type of resection <0.001 Complete 24.1 27 Incomplete 12.1 7 JPvan Meerbeeck et al for EORTC, J Natl Cancer Inst, 2007

cn2 (TBNA, CMS) Συμπεράσματα από την INT0139, EORTC 08941 Ο κρίσιμος χρόνος για την παθ/αν εκτίμηση της Ν2 νόσου είναι ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΗ ΧΜΘ και ΠΡΙΝ TO ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΟ Ασθενείς με εκτεταμένη υπολειπόμενη νόσο στο μεσοθωράκιο ΔΕΝ φαίνεται να ωφελούνται από το χειρουργείο Χειρουργείο γίνεται ΜΟΝΟ αν μπορούμε να πετύχουμε πλήρη εξαίρεση της νόσου (R0) Η εισαγωγική ΧΜΘ/ΑΚΘ προσφέρει μεγαλύτερες πιθανότητες για R0, υποσταδιοποίηση ΜΘ, και πλήρη παθ/αν ανταπόκριση, που είναι προγνωστικοί δείκτες για την επιβίωση μετά το χειρουργείο

TBNA: No 4(L),(R) No 7 Mediastinoscopy: No 2(L),(R) No 4(L),(R) No 7 VATS :almost all in one site (No 2,4,5,7,8,9) T3 and T4 disease

N2 disease NSCLC Clinical assesment Consideration for surgery Multidisciplinary Team Meeting!!!!!!!!! PET (and brain MRI) Suspision for N2 TBNA/EBUS or CM N2 Mild to moderate (<2cm) ICT ± RT PET or CM N0-1 N2 or PD Surgery ± CTX ± RT (if not given) RT(if not given) ± CTX Bulky or high tumor burden Definitive CRT NCCN-v1.2012

IIIA,N2 NSCLC We can use all the help that we can get

OS >12 + 8-11 (Χημειο) Θεραπεία στο ΜΜΚΠ στάδιο IIIB-IV 8-10 6-8 2-4 BSC 2-4 CIS PLATIN BASED CT 6-8m PLATIN BASED 3rd GEN. 8-10ms G/CIS 8-11ms 1970 1980 1990+ 1995 2006

(Χημειο) Θεραπεία στο ΜΜΚΠ στάδιο IIIB-IV E4599 1 Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=878) CP x 6 (n=444) Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CP x 6 (n=434) CP = carboplatin/paclitaxel 1 Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542 50

(Χημειο) Θεραπεία στο ανεγχείρητο ΜΜΚΠ IIIB-IV ECOG: E4599 study (CARBO-PACLITAXEL vs CARBO-PACLITAXEL- BEVACIZUMAB) MS: 10.3m MS: 12.3m Sandler A, et al. NEJM 2006;355:2542-50

Probability (Χημειο) Θεραπεία στο ανεγχείρητο ΜΜΚΠ ECOG: E4599 study (CARBO-PACLITAXEL vs CARBO-PACLITAXEL- BEVACIZUMAB) 1.0 0.8 0.6 0.4 Medians: 4.5 vs 6.4 Avastin + CP CP 6 mo. 12 mo. 55.0% 14.6% 32.6% 6.4% HR: 0.62 (0.53, 0.72) P<0.0001 0.2 0 0 6 12 18 24 30 36 Months Sandler A, et al. NEJM 2006;355:2542-50

(Χημειο) Θεραπεία στο ανεγχείρητο ΜΜΚΠ Bevacizumab: θάνατοι σχετιζόμενοι με την θεραπεία Haemorrhage Haemoptysis Gastrointestinal bleed CP (n=427) 0 1 CP + Avastin (n=420) Neutropenic fever 1 1 Total 2 8 5 2 Sandler A, et al. NEJM 2006;355:2542-50

OS >12 + (Χημειο) Θεραπεία στο ανεγχείρητο ΜΜΚΠ 8-11 8-10 6-8 2-4 BSC 2-4 CIS PLATIN BASED CT 6-8m PLATIN BASED 3rd GEN. 8-10ms G/CIS 8-11ms ECOG 4599 CRB/Tax/ AVASTIN 12ms* NON SQUAMOUS 1970 1980 1990+ 1995 2006

Scagliotti et al. J Clin Oncol, 2008 Χημειοθεραπεία στο ΜΜΚΠ στάδιο IIIB-IV Comparing Cisplatin plus Gem with Cisplatin plus Pem (JMDB study) 1725 chemo-naive pts with NSCLC

Χημειοθεραπεία στο ανεγχείρητο ΜΜΚΠ JMDB study Non-squamous histology HISTOLOGY MS months P value P=0.005 Adeno 12.6 10.9 Large cell 10.4 6.7 SCC 9.4 10.8 NSCLC general 8.6 9.2 0.03 0.03 0.05 0.586 Scagliotti et al. J Clin Oncol, 2008

OS >12 + (Χημειο) Θεραπεία στο ανεγχείρητο ΜΜΚΠ 8-11 8-10 6-8 2-4 BSC 2-4 CIS PLATIN BASED CT 6-8m PLATIN BASED 3rd GEN. 8-10ms G/CIS 8-11ms ECOG 4599 CRB/Tax/ AVASTIN 12ms* * NON SQUAMOUS JMDB CIS ALIMTA 12 ms* * NON SQUAMOUS 1970 1980 1990+ 1995 2006 2008

Χημειοθεραπεία στο ΜΜΚΠ στάδιο IV

(Χημειο) Θεραπεία στο ανεγχείρητο ΜΜΚΠ IPASS (chemotherapy vs. gefitinib in first line therapy) Until PD Mok T et al, NEJM 361:945-957, 2009

(Χημειο) Θεραπεία στο ΜΜΚΠ στάδιο IV IPASS (chemotherapy vs. gefitinib in first line therapy) Gefitinib Carbo-Paclitaxel HR 0.74 (0.65-0.85) P<0.001 Mok T et al, NEJM 361:945-957, 2009

(Χημειο) Θεραπεία στο ΜΜΚΠ στάδιο IV IPASS (chemotherapy vs. gefitinib in first line therapy) Mok T et al,nejm 361:945-957, 2009

(Χημειο) Θεραπεία στο ΜΜΚΠ στάδιο IV IPASS (chemotherapy vs. gefitinib in first line therapy) MS:18.6m MS:17.3m 40% cross-over

(Χημειο) Θεραπεία στο ανεγχείρητο ΜΜΚΠ approval of gefitinib for adults with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer with activating mutations of EGFR-TK (epidermal growth factor receptor tyrosine- kinase) in all lines of therapy

OS >12 + (Χημειο) Θεραπεία στο ΜΜΚΠ στάδιο IIIB-IV 8-11 8-10 6-8 2-4 BSC 2-4 CIS PLATIN BASED CT 6-8m PLATIN BASED 3rd GEN. 8-10ms G/CIS 8-11ms ECOG 4599 JMDB CRB/Tax/ CIS AVASTIN ALIMTA 12ms* 12 ms* * NON * NON SQUAMOUS SQUAMOUS IPASS 18 ms* EGFR + 1970 1980 1990+ 1995 2006 2008 2009

Cesare Gridelli, European Lung Cancer Conference 2012

Egbert F Smit, European Lung Cancer Conference 2012

ΧΗΜΕΙOΘΕΡΑΠΕΙΑ 2η ΓΡΑΜΜΗΣ Docetaxel (Taxotere ) P=0.025 P=0.047 Fossella, F. V. et al. J Clin Oncol; 2000;18 Shepherd FA, et al. J Clin Oncol; 2000,18

Survival distribution function ΧΗΜΕΙOΘΕΡΑΠΕΙΑ 2η ΓΡΑΜΜΗΣ Pemetrexed (Alimta ) 1.00 Docetaxel (n=276) Pemetrexed (n=265) Median survival (months) 7.9 8.3 0.75 1-year survival (%) 29.7 29.7 HR=0.99 (0.8, 1.2) 0.50 0.25 Pemetrexed Docetaxel 0 0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5 Months Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22

ΧΗΜΕΙOΘΕΡΑΠΕΙΑ 2η ΓΡΑΜΜΗΣ

ΧΗΜΕΙOΘΕΡΑΠΕΙΑ 2η ΓΡΑΜΜΗΣ

ERLOTINIB: OVERALL SURVIVAL 42.5% improvement in median survival Shepherd, et al. N Eng J Med 2005;353(2):123-132.

ERLOTINIB: OVERALL SURVIVAL 42.5% improvement in median survival Shepherd, et al. N Eng J Med 2005;353(2):123-132.

Cesare Gridelli, European Lung Cancer Conference 2012

Frances A Shepherd, European Lung Cancer Conference 2012

Frances A Shepherd, European Lung Cancer Conference 2012

SCLC Αντιπροσωπεύει το 1/3 των κακοηθειών του πνεύμονα Σχέση με κάπνισμα Το 1/3 αναφέρονται ως Περιορισμένη Νόσος (limited disease) επιβίωση 3-4 μήνες χωρίς θεραπεία Τα 2/3 αναφέρονται ως Εκτεταμένη Νόσος (exstensive disease) επιβίωση 4-8 εβδομάδες χωρίς θεραπεία Ιδιαίτερα χημειο- και ακτινοευαίσθητος όγκος

SCLC - ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΠΛΗΡΗΣ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ CT θώρακος CT άνω κοιλίας CT/MRI εγκεφάλου (30% (+) ) Scann οστών (30% (+) ) Οστεομυελική βιοψία (5% (+) ) PET Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων 100% ευαισθησία στην πρωτοπαθή βλάβη Αλλαγή στην σταδιοποίηση σε 10% 8% 2.5% Brink et al, 2004 Eur J Nucl Med Mol Imaging

SCLC - ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ Η σταδιοποιήση καθορίζει και την θεραπευτική στρατηγική Περιορισμένη: εντοπίζεται στο ένα ημιθωράκιο με ή χωρίς μετάσταση στους: Μεσοθωρακικούς LN Στους ομόπλευρους υπερλκειδίους ή σκαλινούς (Veterans Administration Lung Cancer Study Group) Εκτεταμένη: Κάθε άλλη εντόπιση

Current treatment approach of SCLC BSC: Best supportive care CYC: Cyclophosphamide CAV:Cycloph.+doxorubicin+vincristine EP: etoposide + platin PCI: prophylactic cranial irradiation Platinum + etoposide: gold standard since 1985!!!! 3- or 4- drugs regimens Dose-intensifying regimens Maintenance - Consolidation treatment no benefit Single-agent topotecan is the only approved 2 nd line treatment for refractory or relapsed SCLC.

SCLC EP Etoposide Cisplatin Cisplatin EC Etoposide Carboplatin CAV Cyclophosphamide Doxorubicine Vincristine ICE Ifosfamide Carboplatin Etoposide 100mg/m2, D1,2,3 80mg/m2D1 or 25mg/m2D1,2,3 100mg/m2, D1,2,3 AUC 6 D1 1000mg/m2, D1 45mg/m2, D1 2mg/m2, D1 5g/m2 over 24h, D1 AUC 6 100/m2, D1,2,3 Every 3 weeks Every 3 weeks Every 3 weeks Every 3 weeks OS: 17.4 5y S: 20%

SCLC Θεραπεία 2 ης γραμμής Η ανταπόκριση εξαρτάται: Τα φάρμακα 1ης γραμμής Την ανταπόκριση στην 1η γραμμή Το διάστημα ελεύθερο νόσου (Progression Free Survival) Sensitive > 3 M, Resistant < 3 M Ευαίσθητοι RR 20-40% Ανθεκτικοί RR <10%

SCLC Θεραπεία 2 ης γραμμής J Thorac Oncol. 2007;2 764-772

SCLC Θεραπεία 2 ης γραμμής Topotecan Αναστολέας τοποισομεράσης Ι Ο Brien et al, 2005. Survival benefit of oral topotecan and BSC vs BSC along in relapsed resistant SCLC. Lung Cancer Von Pauel et al, 1999. Topotecan vs cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent SCLC. J Clin Oncol

SCLC Ακτινοθεραπεία Perry et al, 1987 N Engl J Med Τοπικός Έλεγχος: 2y S ΧΜΘ(Doxorubicine/Cyclophosphamide) ΧΜΘ + RT 13% 56% 27% P=0.01

SCLC Ακτινοθεραπεία Ποιος είναι ο καταλληλότερος χρόνος έναρξης ακτινοθεραπείας; Πρώιμη έναρξη= εντός 9 εβδομάδων από την έναρξη ΧΜΘ ή πριν την έναρξη του 3ου κύκλου Όψιμη έναρξη= μετά 9 εβδομάδων από την έναρξη ΧΜΘ ή μετά την έναρξη του 3ου κύκλου

SCLC Χρόνος Εναρξης Ακτινοθεραπείας P=0.03 Fried et al 2004, J Clin Oncol

PCI SCLC Προφυλακτική Ολοκράνια Ακτινοθεραπεία Σε ποιους; Αύξηση της 3ετούς επιβίωσης κατά 5.6% Μείωση της συνολικής επίπτωσης εγκεφαλικών μεταστάσεων στην υποτροπή Auperin et al N Engl J Med 1999; 341:476-484 LD Μειώνει την πιθανότητα εμφάνισης συμπτωματικής εγκεφαλικής μετάστασης Αύξηση της OS και του TTP Slotman B et al. N Engl J Med 2007; 357:664-672 Δόση;; ΣΔΟ 25-36 Gy (1.8-2.0 Gy/fraction) ED

to take home CTx as primary therapy: For LD: EP/EC + earlyrt For ED: EP,EC, CPT-11+P, CAV Subsequent CTx: Clinical trial prefered Topotecan irinotecan, CAV, taxane, oral etoposide, vinorelbine All pts with a CR or radiation scarring or <10% of the original mass on the CTscan, must have PCI