Θεραπεία μεταστατικού καρκίνου του μαστού

Θεραπεία μεταστατικού καρκίνου του μαστού Ελενα Γκόγκα Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παθολογίας-Ογκολογίας Α Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Αθήνα, Φεβρουάριος 2015 1 Σταδιοποίηση κατά ΤΝΜ TX: Ο πρωτοπαθής όγκος δεν μπορεί να εκτιμηθεί T0: Κανένα στοιχείο για το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου Tis: Μη διηθητικό πορογενές ή λοβιακό καρκίνωμα ( DCIS LCIS) ή νόσος Paget της θηλής χωρίς βλάβη στο μαζικό παρέγχυμα Tis (DCIS): πορογενές μη διηθητικό καρκίνωμα (ενδοπορικό) Tis (LCIS): λοβιακό μη διηθητικό καρκίνωμα Tis (Paget): Νόσος Paget της θηλής χωρίς συνύπαρξη όγκου. [Σημείωση: Όταν στη νόσο Paget συνυπάρχει όγκος, η κατάταξη σε μία κατηγορία Τ γίνεται με βάση το μέγεθος του.] T1: Όγκος με μέγιστη διάμετρο 2.0 εκατ. T1mic: Μικροδιήθηση 0.1 εκατ. στη μέγιστη διάμετρο T1a: Όγκος >0.1 και 0.5 εκατ. στη μέγιστη διάμετρο T1b: Όγκος >0.5 και 1.0 εκατ. στη μέγιστη διάμετρο T1c: Όγκος >1.0 και 2.0 εκατ. στη μέγιστη διάμετρο T2: Όγκος >2.0 και 5.0 εκατ. στη μέγιστη διάμετρο T3: Όγκος >5.0 εκατ. στη μέγιστη διάμετρο T4: Όγκος οποιουδήποτε μεγέθους με άμεση επέκταση (α) στο θωρακικό τοίχωμα ή (β) στο δέρμα, όπως περιγράφεται κατωτέρω: T4a: Επέκταση στο θωρακικό τοίχωμα, μη περιλαμβανομένων των θωρακικών μυών T4b: Οίδημα (συμπεριλαμβανομένου του peau d orange) ή εξέλκωση του δέρματος του μαστού ή δορυφορικά δερματικά οζίδια που περιορίζονται στον ίδιο μαστό T4c: Και T4a και T4b T4d: φλεγμονώδης καρκίνος 2 1

Περιοχικοί λεμφαδένες (Ν) NX: Οι περιοχικοί λεμφαδένες δεν μπορούν να εκτιμηθούν (π.χ., έχουν αφαιρεθεί προηγουμένως) ΝΟ: Καμία μετάσταση στους περιοχικούς ΛΑ N1: Μετάσταση σε ευκίνητο λεμφαδένα της σύστοιχης μασχάλης Ν2: Μετάσταση στους σύστοιχους μασχαλιαίους αδένες που είναι καθηλωμένοι ή αποτελούν μπλοκ ή κλινικά υποπτευόμενη (προφανής)* μετάσταση στους σύστοιχους λεμφαδένες της έσω μαστικής σε απουσία κλινικά εμφανούς μετάστασης στους λεμφαδένες της μασχάλης N2a: Μετάσταση στους σύστοιχους μασχαλιαίους λεμφαδένες που είναι καθηλωμένοι ο ένας στον άλλο ή σε γειτονικούς ιστούς N2b: μόνο κλινικά υποπτευόμενη (προφανής)* μετάσταση στους σύστοιχους λεμφαδένες της έσω μαστικής, σε απουσία κλινικά εμφανούς μετάστασης στους λεμφαδένες της μασχάλης N3: Μετάσταση στο σύστοιχο υποκλείδιο (ους) λεμφαδένα(ες) με ή χωρίς συμμετοχή των μασχαλιαίων λεμφαδένων ή σε κλινικά υποπτευόμενη (προφανή)* μετάσταση σύστοιχους λεμφαδένες της έσω μαστικής και σε παρουσία κλινικά εμφανούς μετάστασης στους μασχαλιαίους λεμφαδένες ή μετάσταση στους σύστοιχους υπερκλείδιους λεμφαδένες με ή χωρίς συμμετοχή των λεμφαδένων της μασχάλης ή της έσω μαστικής N3a: Μετάσταση σε σύστοιχο υποκλείδιο λεμφαδένα(ες) N3b: Μετάσταση σε σύστοιχο λεμφαδένα (ες) της έσω μαστικής και της μασχάλης N3c: Μετάσταση σε σύστοιχο υπερκλείδιο λεμφαδένα(ες) 3 Απομακρυσμένη μετάσταση (Μ) MX: Η παρουσία απομακρυσμένης μετάστασης δεν μπορεί να αξιολογηθεί M0: Καμία απομακρυσμένη μετάσταση M1: Ύπαρξη απομακρυσμένης μετάστασης 4 2

BREAST CANCER Metastatic breast cancer brain (5-10%) lung / pleura (15-25%) liver (5-15%) endocrine (40-60%) lung / pleura (50-75%) local =regional (20-30%) CNS (40-60%) local (30-50%) pericardium heart (25-40%) liver (50-75%) bone (20-60%) gastrointestinal (30-40%) bone (60-90%) At first recurrence At autopsy 5 Σήμερα Η πλειονότητα των γυναικών με καρκίνο του μαστού δεν θα υποτροπιάσει Στις ΗΠΑ από 300.000 γυναίκες που διαγιγνώσκονται με καρκίνο, 41.000 θα πεθάνουν από μεταστατική νόσο Η μέση επιβίωση έχει εύρος 2-3 χρόνια, όμως υπάρχει διακύμανση Μικρό ποσοστό ελεύθερο νόσου για >δεκαετία 6 3

Υπάρχει ετερογένεια του πληθυσμού των γυναικών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού Σπάνια θάνατος μέσα σε εβδομάδες από τη διάγνωση της μεταστατικής νόσου Άλλες γυναίκες ζουν με νόσο για πολλά χρόνια Νόσος στα οστά ή μαλακά μόρια vs σπλαχνική νόσος Σημαντικό για τη προσέγγιση των ασθενών και την θεώρηση των κλινικών μελετών 7 Παράγοντες που επηρεάζουν την πρόγνωση των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού Ευνοϊκή πρόγνωση (ήπια κλινική πορεία) Μεγάλο ελεύθερο νόσου διάστημα (συνήθως χαρακτηρίζεται τουλάχιστον 2 χρόνια από την αρχική διάγνωση) Θετικοί ορμονικοί υποδοχείς Ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία Απουσία σπλαχνικής συμμετοχής Περιορισμένα σημεία και όγκος νόσου 8 4

Παράγοντες που επηρεάζουν την πρόγνωση των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού (συν) Πτωχή πρόγνωση (επιθετική κλινική πορεία) Σύντομο ελεύθερο νόσου διάστημα (συνήθως χαρακτηρίζεται το μικρότερο από 2 χρόνια από την αρχική διάγνωση) Αρνητικοί ορμονικοί υποδοχείς Απουσία ανταπόκρισης σε προηγούμενη θεραπεία Παρουσία νόσου σπλαχνικής, στο ΚΝΣ ή και στα δύο Πολλά σημεία εντόπισης και εκτεταμένη επινέμεση αυτών των σημείων 9 Σχόλια Αν και το χρονικό διάστημα των 2 ετών χρησιμοποιείται αυθαίρετα για να χωριστούν οι πρώϊμες από τις όψιμες υποτροπές, όσο μεγαλύτερο είναι το ελεύθερο νόσο διάστημα, τόσο πιο ήπια θα περιμένει κανείς τη πορεία από πλευράς όγκου Με την χρήση του μονοκλωνικού αντισώματος trastuzumab η θετικότητα στο HER-2/neu δεν παραμένει πτωχός προγνωστικός παράγων 10 5

Στόχοι της θεραπείας για μεταστατικό καρκίνο μαστού Βελτίωση ή διατήρηση της ποιότητας ζωής Επιμήκυνση της επιβίωσης 11 Εκτίμηση των ασθενών με υποψία μεταστατικής νόσου Ιστορικό Κλινική εξέταση Βιοψία του σημείου της 1ης εκδήλωσης π.χ. οζίδιο στο θωρακικό τοίχωμα, λεμφαδένα, κυτταρολογική πλευριτικού υγρού Εάν η βιοψία εγκυμονεί κινδύνους ή ταλαιπωρία για την ασθενή, θα πρέπει να αποφασίζει ο γιατρός 12 6

Εκτίμηση των ασθενών με υποψία μεταστατικής νόσου (συν) Όμως εάν υπάρχουν ερωτηματικά για εάν είναι καρκίνος ή δεύτερο πρωτοπαθές π.χ. διάσπαρτες αμιγείς λυτικές εστίες στα οστά και αναιμία που συνηγορούν για πολλαπλούν μυέλωμα ή μονήρες οζίδιο στον πνεύμονα, πιθανόν το πρωτοπαθές του πνεύμονα να χρειάζεται βιοψία Η βιοψία είναι ευκαιρία για επανεκτίμηση των ορμονικών υποδοχέων καθώς και του HER-2/neu 13 Kλινικοεργαστηριακός έλεγχος Γενική αίματος Βιοχημικά Scanning οστών CT-θώρακος, CT-άνω κοιλίας, CTεγκεφάλου Triplex καρδίας 14 7

Kλινικοεργαστηριακός έλεγχος (συν) Καρκινικοί δείκτες CEA, CA 15-3 Eάν αυξημένοι μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της κατάστασης της ασθενούς Προσεκτική χρήση, εάν πρόκειται να γίνει αλλαγή της θεραπείας, με βάση μόνο τους καρκινικούς δείκτες 15 Τοπική θεραπεία Υποτροπή στο θωρακικό τοίχωμα Μονήρης οστική μετάσταση Μονήρης πνευμονική μετάσταση Πιθανόν συστηματική θεραπεία μπορεί να καθυστερήσει, μέχρι την γενίκευση της νόσου Συνήθως ορμονικός χειρισμός σε ER+ Toπική θεραπεία για ανακούφιση συμπτωμάτων και σε περιπτώσεις γενικευμένης νόσου π.χ. ακτινοθεραπεία σε οστικές αλλοιώσεις ή σε εγκεφαλικές μεταστάσεις 16 8

Συστηματική θεραπεία Ορμονική θεραπεία - Περιορισμένη τοξικότητα - Ασθενείς με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς - Περιορισμένος όγκος νόσου - Εκτίμηση εάν θα υπάρχουν δυσμενείς επιπτώσεις, εάν η ασθενή δεν ανταποκριθεί και ξεκινήσει χημειοθεραπεία 2-3 μήνες αργότερα Χημειοθεραπεία 17 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Ορμονο εξαρτώμενος Καρκίνος 1896 Sir George Beatson ευεργετική επίδραση της ωοθηκεκτομής σε ασθενείς με Καρκίνο του Μαστού 18 9

100 χρόνια εξέλιξης στην ενδοκρινική θεραπεία του Καρκίνου του Μαστού Έτος Δημοσίευσης Μορφή Θεραπείας Ερευνητής 1896 1922 1939 1944 1951 1952 1953 1953 1967 1971 1973 1982 1987 1993 ωοθηκεκτομή ακτινοβολία ωοθηκών ανδρογόνα συνθετικά οιστρογόνα προγεστίνες ακτινοβολία υπόφυσης επινεφριδεκτομή υποφυσεκτομή oιστρογονικοί υποδοχείς αντιοιστρογόνα αναστολείς αρωματάσης LHRH αγωνιστές αντιπρογεστίνες αμιγή αντι-οιστρογόνα Beatson Courmelles Ulrich Haddow Esher Douglas Huggins Luft Jensen Cole Griffiths Klijn Romieu Howell 19 Reference: Howell, A. et al. Reviews on Endocrine-related Cancer. 1993; 43: 5-21 Οιστρογονικοί Υποδοχείς Ε Ιστορική Αναδρομή Ε ER Πυρήνας 1967 ER Jensen 1971 ER Predictor of response 1978 ER McGuire levels of ER 1979 - ER Standard practice 1980 PgR Επικουρικός ρόλος Κύτταρο 20 10

Ορμόνες που δρούν στο Μαστό Γοναδοτροπίνες (FSH + LH) Οιστρογόνα Προγεστερόνη Tam Προ-εμμηνοπαυσιακές Ωοθήκες Προλακτίνη Αυξητική Ορμόνη Υπόφυση Κορτικοστεροειδή LHRH (Pituitary Gland) Επινεφρίδια (υποθάλαμος) Προ/Μετεμμηνοπαυσικές (Adrenal Glands) Ανδρογόνα Adrenocorticotrophic hormone (ACTH) Αναστολείς Αρωματάσης Προγεστερόνη Οιστρογόνα Περιφερική μετατροπή Μαστός 21 Μετεμμηνοπαυσικές ασθενείς βιοσύνθεση οιστρογόνων Υπόφυση Μαστός Αναστολείς Αρωματάσης Επινεφρίδια Ανδρογόνα Οιστρογόνα ACTH περιφερική αρωματοποίηση λίπος μύς ήπαρ -μαστός -καρκινικά κύτταρα 22 11

Αναστολείς αρωματάσης γενιά μη στεροειδείς αναστολείς στεροειδείς αδρανοποιητές 1 η Aminoglutethimide Testololactone 2 η Fadrozole Formestane 3 η Anastrozole Letrozole Exemestane 23 Προεμμηνοπαυσιακές Ταμοξιφαίνη LH-RH ανάλογα Αναστολείς αρωματάσης+lh-rh ανάλογα Mεγεστρόλη 24 12

Μετεμμηνοπαυσιακές Ταμοξιφαίνη Αναστολείς αρωματάσης Fulvestrant Μεγεστρόλη 25 Χημειοθεραπευτικά φάρμακα για την θεραπεία της μεταστατικής νόσου Ανθρακυκλίνες Αλκυλιούντες παράγοντες Αλκαλοειδή της Vinka Ταξάνες Αντιμεταβολίτες Δοξορουμπισίνη Κυκλοφωσφαμίδη Βινορελμπίνη Πακλιταξέλη Μεθοτρεξάτη Επιρουμπικίνη Μελφαλάνη Βινμπλαστίνη Δοσιταξέλη Τζεμσιταμπίνη Μιτοξαντρόνη Θειοτέπα 5-FU Λιποσωμιακή δοξορουμπικίνη Καπεσιταμπίνη 26 13

Συνηθέστερος συνδυασμός Ταξάνη + ανθρακυκλίνη Μέση διάρκεια ανταπόκρισης 6-12 μήνες Μικρότερη διάρκεια ανταπόκρισης όταν χρησιμοποιείται σε δεύτερη ή τρίτη γραμμή 4-6 μήνες διάρκεια χημειοθεραπείας 27 HER-2/neu overexpression HER-2/neu gene is overexpressed in 25% to 30% of breast cancer patients There is a significant decrease in 5-year survival for breast cancer patients who overexpress HER-2/neu This decrease in 5-year survival is significant for both node-positive and node-negative patients who overexpress HER-2/neu In vitro studies show that HER-2/neu overexpression increased the following cell activities in malignant breast epithelial cells: DNA synthesis Cell growth Anchorage-dependent growth Tumorigencity Metastatic potential BREAST CANCER Slamon DJ. Chemotherapy Foundation Symposium. 1999;46. Abstract 28 39. Goldenberg MM. Clinical Therapeutics. 1999;21(2):309-318. 14

FISH Test Measures HER2 Gene Amplification 29 IHC Test Measures HER2 Protein Overexpression NCCN guidelines recommend that an IHC result of 2+ should be retested with FISH HercepTest package insert, 3rd edition, DAKO; NCCN, Practice Guidelines for Breast Cancer, 30 v.3.2003 15

Ηerceptin Τrastuzumab anti-her2 monoclonal antibody Ανασυνδυασμένο ανθρώπινο anti-her2 μονοκλωνικό αντίσωμα Το ογκογονίδιο του ανθρώπινου επιδερμιδικού υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα 2 κωδικοποιεί τον υποδοχέα HER2 που υπερεκφράζεται σε 20-30% των καρκίνων του μαστού. Ογκοι θετικοί για HER2 συσχετίζονται με πτωχή pρόγνωση 31 Proposed Herceptin Mechanisms of Action Cytotoxic Facilitation of immune function by mediating ADCC Apoptosis Potentiation of chemotherapy effects Cytostatic Inhibition of tumor cell proliferation by receptor endocytosis Anti-angiogenesis Herceptin is proposed to work through cytotoxic and cytostatic mechanisms of action Herceptin targets HER2 to provide clinical benefit 32 16

Ηerceptin (2) Μελέτη φάσης ΙΙΙ σε συνδυασμό Πολυκεντρική τυχαιοποιημένη, με σκοπό τη σύγκριση της χημειοθεραπείας σε συνδυασμό με Herceptin σε σύγκριση με χημειοθεραπεία ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με HER2 θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού 150 κέντρα, 12 χώρες, 469 ασθενείς. 33 Slamon trial Herceptin plus chemotherapy: design and enrolment Patients (n=469) MBC HER2 IHC 2+/3+ (CTA) No prior CT for MBC Measurable disease KPS 60% No prior anthracyclines Prior anthracyclines Herceptin + AC (n=143) AC (n=138) Herceptin + paclitaxel (n=92) Paclitaxel (n=96) Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;334:783 92 34 17

Slamon trial Herceptin plus chemotherapy: efficacy (all patients) H + AC (n=143) AC (n=138) H + P (n=92) P (n=96) H + CT (n=235) CT (n=234) ORR (%) 56 42 41* 17 50* 32 Median TTP (months) 7.8* 6.1 6.9* 2.7 7.4* 4.6 Median DR (months) 9.1* 6.7 10.5* 4.5 9.1* 6.1 Survival (months) 26.8 21.4 22.1 18.4 25.1* 20.3 *p<0.05 Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;334:783 92 35 Slamon trial Herceptin plus chemotherapy: TTP 1.0 0.8 Herceptin + chemotherapy Chemotherapy Probability 0.6 0.4 p=0.0001 0.2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (months) Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;334:783 92 36 18

Slamon trial Herceptin plus chemotherapy: OS (all patients) 1.0 0.8 Herceptin + CT CT alone Probability 0.6 0.4 p<0.05 0.2 0.0 20.3 25.1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Time (months) Crossover 72% Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;334:783 92 37 Slamon trial Herceptin plus chemotherapy: conclusions Adding Herceptin to paclitaxel improves all clinical outcome parameters ORR (from 17 to 49%*) TTP (from 3 to 7 months*) OS (from 18 to 25 months*) Herceptin adds little to the toxicity profile of paclitaxel Herceptin plus paclitaxel should be considered as first-line therapy in HER2-positive MBC *IHC 3+ patients 38 19

Εγκριση FDA O συνδυασμός Herceptin με ταξάνη συστήνεται για θεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο μαστού που είναι HER-2 θετικοί 39 Aποτελέσματα (1) Μέση παρακολούθηση: 14 μήνες 61% βελτίωση του μέσου ΤΤΡ (από 4,6 σε 7,6 μήνες) Συνολική ανταπόκριση στο paclitaxel 16% vs 42% στο συνδυασμό Αύξηση της μέσης διάρκειας ανταπόκρισης από 4,4 σε 11 μήνες 40 20

Aποτελέσματα (2) Μέση παρακολούθηση: 35 μήνες Στατιστικά σημαντική βελτίωση της επιβίωσης από 20 σε 25 μήνες (p<0.05) Πρέπει να σημειωθεί ότι το πλεονέκτημα στην επιβίωση είναι ιδιαίτερα εντυπωσιακό σε μεταστατικό καρκίνο του μαστού ειδικά γιατί το 72% των ασθενών που αρχικά τυχαιοποιήθηκαν σε χημειοθεραπεία μόνο έλαβαν Herceptin μετά από την πρόοδο της νόσου. Σε ασθενείς με score 3+ η μέση επιβίωση ήταν 29 μήνες σε σύγκριση με 20 μήνες 41 Διφωσφονικά Σε ασθενείς με μεταστάσεις στα οστά μειώνουν τις επιπλοκές από το σκελετό και καθυστερούν την εμφάνιση του πρώτου συμβάματος στα οστά Αναλγητική δράση Προτείνεται η χορήγηση για 2 έτη 42 21

Τριπλά αρνητικός καρκίνος μαστού 10-25% των ασθενών Συνδέονται με κακή πρόγνωση Δεν μπορούν να ωφεληθούν από θεραπείες στόχευσης ορμονοθεραπεία & Herceptin 43 «Τριπλά αρνητικός» basal-like Ca Είναι σημαντικό όταν χρησιμοποιούνται οι όροι να διευκρινίζεται εάν στηρίχθηκε η διάγνωση σε ανοσοφαινότυπο ή σε γονιδιακή ανάλυση ΕR- PR - HER-2 Σε πρακτικό επίπεδο CK 5-6 CK 14-17 EGFR P63 κ.α. 44 22

Καρκίνος του μαστού Βασικού τύπου Ca EGFR 57% (έναντι 8%) C-KIT 31% (έναντι 11%) p53 82% (έναντι 13%) 45 46 23

Σχεδιασμός μελέτης Ιανουάριος 1987- Δεκέμβριος 1997 1601 ασθενείς Μέση παρακολούθηση: 8.1 έτη 47 Τριπλά-αρνητικός καρκίνος μαστού: Κλινικά χαρακτηριστικά Τriple negative Non-triple negative Mέση ηλικία 53 57,7 <0,0001 Grade III 66% 28% <0,0001 T<2cm 36,5% 63,7% <0,0001 P Θετικοί λεμφαδένες 54,6% 45,6% 0,02 48 24

«Τριπλά» αρνητικός καρκίνος του μαστού: Κατάσταση λεμφαδένων vs μεγέθους όγκου ΤΝ: Απουσία συσχέτισης μεταξύ μεγέθους όγκου και θετικότητας λεμφαδένων 56% από Τ < 1.0 εκ. 50% από Τ 2-5 εκ. Non-TN: Aύξηση πρωτοπαθούς μεγέθους όγκου συσχετίζεται με θετικότητα λεμφαδένων 19% από Τ < 1.0 εκ. 60% από Τ 2-5 εκ. 49 ΤΝ-Καρκίνος του μαστού: Υποτροπή Τοπική υποτροπή μεταξύ ΤΝ και non-tn Παρόμοια συχνότητα (12%): p=0.77 Διαφορές στην απομεμακρυσμένη υποτροπή Ηazard ratio για ΤΝ: 2.6, p<0.0001 Mέσο διάστημα μέχρι την υποτροπή ΤΝ: 2.6 έτη Νon-TN: 5.0 έτη, p<0.0001 50 25

ΤΝ-Καρκίνος του μαστού: Moρφή υποτροπών Χρονικό σημείο μεταξύ ΤΝ και non-tn νόσου ΤΝ Αιχμή υποτροπών στα 3 χρόνια και εν συνεχεία εξομοίωση Απομακρυσμένες υποτροπές: 34% Νοn-ΤΝ Ρυθμός υποτροπών σταθερός κατά τη διάρκεια του χρόνου Απομακρυσμένες υποτροπές: 24% 51 ΤΝ-Καρκίνος του μαστού: Δεδομένα επιβίωσης Eπιβίωση Ηazard ratio για ΤΝ: 3,2, p<0.001 TN: 42% vs 28% για Νοn-ΤΝ, p<0.0001 Μέσος χρόνος επιβίωσης μετά από υποτροπή ΤΝ: 9 μήνες Νοn-TN: 20 μήνες, p=0.02 52 26

53 A Phase III, Randomized, Double Blind, Placebo Controlled Registration Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Placebo + Trastuzumab + Docetaxel vs. Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel in Patients with Previously Untreated HER2 Positive Metastatic Breast Cancer (CLEOPATRA) J Baselga, 1 S B Kim, 2 S A Im, 3 R Hegg, 4 Y H Im, 5 L Roman, 6 J L Pedrini, 7 J Cortés, 8 A Knott, 9 E Clark, 9 G Ross 9 and S M Swain 10 1 Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA, USA; 2 Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan, College of Medicine, Seoul, Korea; 3 Division of Hematology and Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea; 4 Hospital Pérola Byington, São Paulo, Brazil; 5 Division of Hematology and Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea; 6 Leningrad Regional Oncology Dispensary, St Petersburg, Russian Federation; 7 CPMEC Mastology Unit of Conceição Hospital, Porto Alegre, Brazil; 8 Department of Oncology, Vall d Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; 9 Roche Products Limited, Welwyn, UK; 10 Washington Cancer Institute, Washington Hospital Center, Washington D.C., USA 54 27

Introduction Trastuzumab based therapy improves progression free and overall survival in HER2 positive MBC. 1 However, disease progression still occurs in a majority of patients 2 Pertuzumab is a humanized monoclonal antibody and HER2 dimerization inhibitor that binds HER2 at a different epitope from trastuzumab 3 Phase II trials in patients with HER2 positive breast cancer have shown improved activity, and a good safety profile with pertuzumabtrastuzumab based therapy 4,5 HER2, human epidermal growth factor receptor 2; MBC, metastatic breast cancer 1. Slamon et al. N Engl J Med 2001; 2. Nahta and Esteva Oncogene 2007; 3. Franklin et al. Cancer Cell 2004; 4. Baselga et al. J Clin Oncol 2010; 5. Gianni et al. Lancet Oncol 2011 Pertuzumab and trastuzumab have complementary mechanisms of action HER2 Pertuzumab Trastuzumab HER1/3/4 Subdomain IV Trastuzumab: Inhibits ligand independent HER2 signaling Activates ADCC Prevents HER2 ECD shedding Dimerization domain Pertuzumab: Inhibits ligand dependent HER2 dimerization and signaling Activates ADCC ADCC, antibody dependent cell mediated cytotoxicity; ECD, extracellular domain 28

Study design n=406 Placebo + trastuzumab PD Patients with HER2 positive MBC centrally confirmed (N = 808) 1:1 Docetaxel* 6 cycles recommended Pertuzumab + trastuzumab PD n=402 Docetaxel* 6 cycles recommended Randomization was stratified by geographic region and prior treatment status (neo/adjuvant chemotherapy received or not) Study dosing q3w: Pertuzumab/Placebo: Trastuzumab: Docetaxel: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance 75 mg/m 2, escalating to 100 mg/m 2 if tolerated MBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease * <6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion Primary endpoint: Independently assessed PFS Progression free survival (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n = 433 PFS events 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Time (months) n at risk Ptz + T + D 402 345 267 139 83 32 10 0 0 Pla + T + D 406 311 209 93 42 17 7 0 0 D, docetaxel; PFS, progression free survival; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab Ptz + T + D: median 18.5 months Pla + T + D: median 12.4 months = 6.1 months HR = 0.62 95% CI 0.51 0.75 p<0.0001 Stratified by prior treatment status and region 29

Overall survival: Predefined interim analysis Overall survival (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Median follow up: 19.3 months, n = 165 OS events Ptz + T + D: 69 events Pla + T + D: 96 events 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Time (months) n at risk Pertuzumab + T + D 402 387 367 251 161 87 31 4 0 0 Placebo + T + D 406 383 347 228 143 67 24 2 0 0 * The interim OS analysis did not cross the pre specified O Brien Fleming stopping boundary (HR 0.603; p 0.0012) D, docetaxel; OS, overall survival; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab HR = 0.64* 95% CI 0.47 0.88 p = 0.0053* Summary and conclusions CLEOPATRA met its primary endpoint and demonstrated a statistically significant and clinically meaningful improvement in PFS (HR = 0.62) in patients with HER2 positive MBC Median PFS increased by 6.1 months from 12.4 to 18.5 months The PFS improvement was consistent across subgroups and supported by the secondary endpoints of ORR and OS (immature) The combination of pertuzumab and trastuzumab plus docetaxel increased rates of diarrhea, rash, mucosal inflammation, febrile neutropenia, and dry skin These adverse events were primarily grades 1 2, manageable, and occurred during docetaxel therapy There was no increase in cardiac adverse events or LVSD This new regimen may be practice changing in HER2 positive first line MBC 30

FDA approves Perjeta (pertuzumab) for people with HER2 positive metastatic breast cancer New personalised medicine gives people with aggressive form of breast cancer more time without their disease worsening 31

Primary Results From EMILIA, a Phase 3 Study of Trastuzumab Emtansine (T-DM1) vs Capecitabine and Lapatinib in HER2-Positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer Previously Treated With Trastuzumab and a Taxane K Blackwell, 1 D Miles, 2 L Gianni, 3 IE Krop, 4 M Welslau, 5 J Baselga, 6 M Pegram, 7 D-Y Oh, 8 V Diéras, 9 S Olsen, 10 L Fang, 10, MW Lu, 10 E Guardino, 10 S Verma 11 1 Duke Cancer Institute, Durham, NC, USA; 2 Mount Vernon Cancer Center, Northwood, UK; 3 San Raffaele Hospital, Milan, Italy; 4 Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; 5 Medical Office Hematology, Aschaffenburg, Germany; 6 Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA; 7 University of Miami Sylvester Comprehensive Cancer Center, Miami, FL, USA; 8 Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea; 9 Institut Curie, Paris, France; 10 Genentech, Inc, South San Francisco, CA, USA; 11 Sunnybrook Odette Cancer Center, Toronto, Canada 63 Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer: Trastuzumab, Lapatinib, and T-DM1 Antibody: Trastuzumab P P HER2 Cytotoxic: DM1 Stable linker: MCC Emtansine P P P Trastuzumab Lapatinib P T-DM1 Nucleus Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; Nelson MH, et al. Ann Pharmacother 2006; Lewis Phillips GD, et al. Cancer Res 2008. 64 32

T-DM1: Mechanism of Action HER2 T-DM1 Emtansine release Inhibition of microtubule polymerization Lysosome P P P Internalization Nucleus Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011. 65 Clinical Rationale for EMILIA T-DM1 Two single-arm phase 2 trials in patients who received 1 HER2-directed therapies for MBC ORR: 25.9% (N=112) 1 and 34.5% (N=110) 2 Randomized phase 2 trial in patients without prior HER2-directed therapy for MBC Median PFS longer with T-DM1 (n=67) vs. trastuzumab + docetaxel (n=70) 14.2 vs. 9.2 months (HR=0.59; P=0.035) 3 Capecitabine + Lapatinib Randomized phase 3 trial in patients who received prior trastuzumab Median TTP longer with capecitabine + lapatinib (n=163) vs. capecitabine (n=161) 8.4 vs. 4.4 months (HR=0.49; P<0.001) 4 1 Burris HA, et al. J Clin Oncol 2011; 2 Krop I, et al. J Clin Oncol 2012; 3 Hurvitz S, et al. ESMO 2011; 4 Geyer CE, et al. N Engl J Med 2006. 66 33

EMILIA Study Design HER2+ (central) LABC or MBC (N=980) T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV PD Prior taxane and trastuzumab Progression on metastatic tx or within 6 mos of adjuvant tx 1:1 Capecitabine 1000 mg/m 2 orally bid, days 1 14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day orally qd PD Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or unresectable LABC, presence of visceral disease Primary end points: PFS by independent review, OS, and safety Key secondary end points: PFS by investigator, ORR, duration of response, time to symptom progression 67 Progression-Free Survival by Independent Review Proportion progression-free 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Median (mos) No. events Cap + Lap 6.4 304 T-DM1 9.6 265 Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P<0.0001 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Time (mos) No. at risk by independent review: Cap + Lap 496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 T-DM1 495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0 Unstratified HR=0.66 (P<0.0001). 68 34

Proportion surviving 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Overall Survival: Interim Analysis 84.7% 77.0% 65.4% Median (mos) No. events Cap + Lap 23.3 129 T-DM1 NR 94 Stratified HR=0.621 (95% CI, 0.48, 0.81) P=0.0005 Efficacy stopping boundary P=0.0003 or HR=0.617 47.5% 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 No. at risk: Time (mos) Cap + Lap 496 469 438 364 296 242 195 155 129 97 74 52 31 17 7 3 2 1 0 T-DM1 495 484 461 390 331 277 220 182 149 123 96 67 46 29 16 5 2 0 0 Unstratified HR=0.63 (P=0.0005). NR=not reached. 69 Overall Survival: Confirmatory Analysis Median (months) No. of events Cap + Lap 25.1 182 T-DM1 30.9 149 1.0 Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006 85.2% Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727 Proportion surviving 0.8 0.6 0.4 0.2 78.4% 51.8% 64.7% 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 No. at risk: Time (months) Cap + Lap 496 471 453 435 403 368 297 240 204 159 133 110 86 63 45 27 17 7 4 T-DM1 495 485 474 457 439 418 349 293 242 197 164 136 111 86 62 38 28 13 5 Data cut-off July 31, 2012; Unstratified HR=0.70 (P=0.0012). 70 35

Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response (DOR) in Patients with Measurable Disease Percent 50 40 30 20 10 0 ORR Difference: 12.7% (95% CI, 6.0, 19.4) P=0.0002 30.8% 120/389 Cap + Lap 43.6% 173/397 T-DM1 DOR Median, mos (95% CI) Cap + Lap 6.5 (5.5, 7.2) T-DM1 12.6 (8.4, 20.8) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 1012141618202224262830323436 No. at risk Cap + Lap 120 105 77 48 32 14 9 8 3 3 1 1 0 0 0 0 0 0 0 Proportion progression-free T-DM1 173 159 126 84 65 47 42 33 27 19 12 8 2 0 0 0 0 0 0 71 Conclusions T-DM1 demonstrated improved efficacy over capecitabine + lapatinib T-DM1 demonstrated a significant improvement in PFS HR=0.650; P<0.0001 Interim overall survival favored T-DM1 but did not cross the efficacy stopping boundary HR=0.621; P=0.0005 Safety and secondary efficacy end points favored T-DM1 T-DM1 should offer an important therapeutic option in the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer 72 36

Eυχαριστώ πολύ 74 37