Διαβητικός με Βασική ινσουλίνη 49 μον + Μετφορμίνη 850mgX2 +glimepiride 6mgX1από 3ετίας ενώ έχει FPG ~ 110mg έχει PPG ~ 260mg & HbA1c=7,9% Τι κάνουμε; 1. Αύξηση δόσης ινσουλίνης; 2. Προσθήκη αναλόγου ταχείας δράσης προγευματικά 3. Διακοπή glimepiride και βασικής ινσουλίνης και έναρξη μίγματος 24 μονάδες πρωί και 24 μονάδες βράδυ
100 Η προοδευτική μείωση της λειτουργικότητας των β-κυττάρων Λειτουργικότητα β-κυττάρων (%) 75 50 25 Το σχήμα ινσουλίνη + δισκία Διάγνωση έχει ημερομηνία λήξης ; 0-12 -11-10 UKPDS Group, Diabetes 1995; 44: 1249-58 -9-8 -7-6 -5-4 -3-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 Έτη
Στόχοι της HbA 1c και κλινική πράξη 10.0 HbA 1c (%) 9.5 9.0 ~ το 70% των ατόμων με διαβήτη τύπου 2 που χρησιμοποιούν ινσουλίνη έχει A 1c >8% Harmel et al. 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 Στόχος προτεινόμενος από ADA/EASD Στόχος προτεινόμενος από AACE/ACE Ανώτατο φυσιολογικό όριο 5.5 ADA. Diabetes Care 2003; 26(Suppl 1): S33-S50 S50 ACE. Consensus Conference on Guidelines for Glycemic Control. Endocrine Practice 2002 NCQA. Health Plan Employer Data and Information Set (HEDIS) 2000 NCQA. State of Managed Care Quality 2000
Η συμβολή της υπεργλυκαιμίας νηστείας στη συνολική γλυκαιμία αυξάνεται με την επιδείνωση του διαβήτη 290 ασθενείς με ΣΔΤ2 υποβλήθηκαν σε δίαιτα ή αγωγή με αντιδιαβητικά δισκία Η αρχική (φυσιολογική)) PG ορίστηκε στα 110 mg/dl ως κατώφλι ορίζεται από την ADA το ανώτερο όριο της φυσιολογικής PG σε συνθήκες νηστείας ή πριν από το γεύμα 100 Σχετική συμβολή (%) 50 30% Νηστεία 70% 0 <7,3 7,3 8,4 8,5 9,2 9,3 10,2 >10,2 Πεμπτημόρια HbA1c (%) ADA = Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία, PG = γλυκόζη πλάσματος. Προσαρμογή από Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881 5.
Η μεταγευματική υπεργλυκαιμία (PPG) είναι παράγοντας κινδύνου θνητότητας (DECODE) Σχετικός κίνδυνος για θάνατο 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 <110 110 125 126 Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) <140 200 140 199 Γλυκόζη 2 ώρες μετά το γεύμα (mg/dl) Προσαρμοσμένοκατάηλικίακαιφύλο DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617 621.
Consensus ADA/EASD 2008 Στρατηγική 1: Καλά τεκμηριωμένες θεραπείες Έλεγχος HbA1c κάθε 3 μήνες Αναπροσαρμογή θεραπείας κάθε 3-6 μήνες Κατά τη διάγνωση Δίαιτα-Άσκηση + Mετφορμίνη Βήμα 1 Δίαιτα-Άσκηση + Mετφορμίνη + Βασική Ινσουλίνη Δίαιτα-Άσκηση + Mετφορμίνη + Σουλφονυλουρία Δίαιτα-Άσκηση + Mετφορμίνη Βήμα 2 Βήμα 3 + Εντατικοποίηση Ινσουλινοθεραπείας Στρατηγική 2: Λιγότερο καλά τεκμηριωμένες θεραπείες Δίαιτα/Άσκηση + Mετφορμίνη + Πιογλιταζόνη Διαίτα-Άσκηση + Mετφορμίνη + Ανάλογο GLP-1 (Exenatide) (Μείωση HbA1c 0,5-1%, υψηλό κόστος, μείωση βάρους ναυτία, έμετος, 2 ενέσεις το 24ωρο ) Δίαιτα/Άσκηση + Mετφορμίνη + Πιογλιταζόνη + Σουλφονυλουρία Δίαιτα-Άσκηση + Mετφορμίνη + Βασική Ινσουλίνη Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11. 11.
Ανάλογα ινσουλίνης αναπτύχθηκαν στα τέλη των δεκαετιών 80 και 90 Τα ταχείας δράσης ανάλογα προσέφεραν βελτιωμένη φαρμακοκινητική, κατά το γεύμα, σε σχέση με τις ανθρώπινες ινσουλίνες Τα ανάλογα ινσουλίνης απορροφούνται ταχύτερα από τον υποδόριο ιστό και πετυχαίνουν υψηλότερες συγκεντρώσεις από τις ανθρώπινες ινσουλίνες Τα ταχείας δράσης ανάλογα μπορούν να ενεθούν αμέσως πριν, κατά την διάρκεια ή και μετά από το γεύμα. Βελτιωμένη ποιότητα ζωής
Νέα ορολογία & ταξινόμηση Βασικές ινσουλίνες Γευματικές ινσουλίνες Μίγματα ή διφασικές ινσουλίνες Σύγχρονα Συμβατικά Μίγματα NovoMixμε 30 ινσ. aspart Μίγματα Humalog μεmix ινσ. 25 lispro & 50 Mixtard 30, 40 & 50 Μίγματα με ινσ. regular Humulin M3
σύγχρονο ή συμβατικό μίγμα;
Serum insulin concentrations (ng/ml) 7 6 5 4 3 2 1 Φαρμακοκινητική: Humalog, Humalog Mix, και NPL The PK properties of Humalog, including rapid onset, are preserved in stable mixtures of Humalog and NPL Humalog Humalog Mix50 Humalog Mix25 Humalog NPL N=30 Nondiabetic subjects 0.3 U/kg dose 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Time (hours after dosing) Data derived from Heise T et al. Diabetes Care 1998;21(5):800-803.
Η συμμόρφωση με τα συμβατικά μίγματα είναι μικρή Μέσο χρονικό διάστημα ένεσης-γεύματος 17% Το μέσο χρονικό διάστημα ένεσης-γεύματος που συστήθηκε από τους γιατρούς ήταν 23 λεπτά 21% 62% n = 134 < 15' 20'-25' > 30' Προσαρμογή από Overmann H, Heinemann L, 1999
Βελτιωμένη μεταγευματική γλυκόζη έπειτα από 3 μήνες θεραπείας με NovoMix 30 Γλυκόζη αίματος (mg/dl) 216 180 144 108 0 * Προ-Μετά Πρωινό * Προ- Μετά- Γεύμα * Προ-Μετά Δείπνο NovoMix 30 BHI 30 Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393 399 * * p < 0.05 Κατάκλιση 0200 h n=294 Τυχαιοποιημέ νη ανοιχτή μελέτη παράλληλων ομάδων, 12 εβδομάδων Άτομα με διαβήτη τύπου 1 ή τύπου2
Σημαντικά χαμηλότερη γευματική αύξηση με το NovoMix 30 54 p < 0.02 μεταξύ των ομάδων θεραπείας Μέση γευματική αύξηση (mg/dl) 45 36 27 18 9 0 Μείωση 29% NovoMix 30 BHI 30 (n = 128) (n = 141) Μέση γευματική αύξηση γλυκόζης: γλυκόζη μετά το γεύμα μείον γλυκόζη πριν από το γεύμα Σημαντικά μικρότερη με το NovoMix 30 κατά την διάρκεια των 3 γευμάτων Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393 399
1. Συγκρίσιμη συχνότητα υπογλυκαιμίας κατά τη διάρκεια του 24ώρου και με τα δύο σχήματα ινσουλινοθεραπείας 2. Ωστόσο, σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα νυκτερινής υπογλυκαιμίας με τη NovoMix 30 3. Συνολικά συγκρίσιμο ποσοστό % του χρόνου με υπογλυκαιμία, αλλά σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό % του χρόνου με νυκτερινή υπογλυκαιμία με τη NovoMix 30
Σημαντικά λιγότερες νυχτερινές υπογλυκαιμίες με NovoMix 30 vs. BHI 30 τιμές γλυκόζης < 63 mg/dl (%) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 4,4 4,4 3,8 στο 24ωρο 3,2 2,9 3,3 την ημέρα (06.00 έως 00:00) 7,9 p = 0.02 6,3 7,8 τη νύχτα (00:00 έως 06.00) έναρξη NovoMix 30 BHI 30 McNally et al. Diabetes Care 2007; 30: 1044-48
Η μελέτη 1-2-3 Garber A, et al., Diab Obes Metab 2006; 8(1): 58-66
Η μελέτη 1-2-3: σχεδιασμός Φάση 1 OD Προ του δείπνου x 16 εβδομάδες Έναρξη με 12 U πριν το δείπνο HbA 1c 6.5% Τέλος μελέτης Φάση 2 BID Αν HbA 1c > 6.5%, πέρασμα σε BID, διακοπή εκκριταγωγών Προ του πρωινού και του δείπνου x 16 εβδομάδες προσθήκη 3 U στοπρωινόκαιτιτλοποίηση HbA 1c 6.5% Τέλος μελέτης Φάση 3 TID Αν HbA 1c > 6.5%, μετάβαση σε TID TID x 16 εβδομάδες προσθήκη 3 U στο μεσημεριανό και τιτλοποίηση Τιτλοποίηση σύμφωνα με πρόγραμμα κάθε 3 ημέρες 100 ασθενείς με τύπου 2 διαβήτη 12 μήνες και HbA 1c 7.5 10%, 2 υπογλυκαιμικά δισκία ή 1 δισκίο και μία ένεση βασικής ινσουλίνης (max 60 U) Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58 66
Βελτιωμένο προφίλ γλυκόζης 8-σημείων με NovoMix 30 μία φορά την ημέρα Γλυκόζη αίματος (mg/dl) 252 216 180 144 108 72 36 0 Πριν Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά Κατάκλιση 3πμ Πρωινό Γεύμα Δείπνο Χρονικήστιγμήμέτρησης Αρχική τιμή Δόση μία φορά την ημέρα Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58 66
Βελτιωμένο προφίλ γλυκόζης 8-σημείων με NovoMix 30 δύο φορές την ημέρα Αρχική τιμή 252 Δόση δύο φορές/ ημέρα Γλυκόζη αίματος (mg/dl) 216 180 144 108 72 36 0 Πριν Μετά Πρωινό Πριν Μετά Πριν Μετά Κατάκλιση 3πμ Γεύμα Δείπνο Χρονικήστιγμήμέτρησης Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58 66
Βελτιωμένο προφίλ γλυκόζης 8-σημείων με NovoMix 30 τρεις φορές την ημέρα Αρχικές τιμές 252 Δόση τρεις φορές/ ημέρα Γλυκόζη αίματος (mg/dl) 216 180 144 108 72 36 0 Πριν Πρωινό Μετά Πριν Μετά Πριν Μετά Κατάκλιση Γεύμα Δείπνο Χρονικήστιγμήμέτρησης 3πμ Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58 66
2% μείωση της HbA1c με OD, BID ή TID NovoMix 30 10 8.6% HbA 1c (%) 8 6 4 2 6.6% 0 Αρχική τιμή Μέση τελική τιμή Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58 66
Μελέτη 1-2-3 Επίτευξη HbA1c = 6,5 % με NovoMix 30 FlexPen 41% NovoMix 30 στο δείπνο 70% NovoMix 30 στοπρωινόκαιστοδείπνο 77% NovoMix 30 στο πρωινό, το μεσημεριανό και το δείπνο Garber A, et al., Diab Obes Metab 2006; 8(1): 58-66
Παρόμοια χαμηλή συχνότητα υπογλυκαιμιών μεταξύ των φάσεων Αριθμός ασθενών με μείζονες υπογλυκαιμίες Συχνότητα ελασσόνων υπογλυκαιμικών επεισοδίων Μείζονα νυκτερινά επεισόδια Φάση 1 OD Φάση 2 BID Φάση 3 TID 3 3 1 15 22 12 0 0 0 Η ανάλυση έδειξε ότι δεν υπάρχει συσχέτιση υπογλυκαιμιών και αριθμού ενέσεων Garber et al. Diabetes Obes Metab 2006;8:58 66
Humalog Mix25 μειώνει τη μεταγευματική γλυκόζη πιο αποτελεσματικά Serum Glucose (mg/dl) 125 100 75 50 25 0-25 -50 60 120 Time (min) Βασική Ινσουλίνη Ανθρώπινη Ινσουλίνη 30/70 Humalog Mix25 Μη διαβητικοί 180 240 Koivisto VA et al. Diabetes Care 1999; 22:459-462.
Humalog Mix25 μια φορά την ημέρα Πρωινό Μεσημεριανό Βραδινό Στον διαβητικό σε δευτεροπαθή αστοχία το Humalog Mix25 μπορεί να χορηγηθεί αρχικά μια φορά την ημέρα στο μεγαλύτερο γεύμα σε συνδυασμό με μετφορμίνη
Humalog Mix25 Πρωινό Μεσημεριανό Βραδινό Αν ο ασθενής δεν επιθυμεί ένα σχήμα Basal/Bolus θα μπορούσε να ενταχθεί σε σχήμα με Humalog Mix 25 δις ημερησίως Η Humalog Mix 25 είναι απλή και πρακτική λύση γιατί ρυθμίζει και τη μεταγευματική γλυκόζη και το σάκχαρο νηστείας
Μίγμα Humalog Mix 50
Humalog Mix50 Πρωινό Μεσημεριανό Βραδινό Η χορήγηση Humalog Mix50 τρεις φορές την ημέρα προσφέρει βέλτιστο μεταγευματικό έλεγχο Η Humalog Mix50 τρεις φορές την ημέρα είναι μια πρακτική επιλογή για την εντατικοποίηση του σχήματος με μείγμα ινσουλίνης χωρίς μετάβαση σε σχήμα θεραπείας με Basal/Bolus
Σύγκριση Humalog Mix 50 x 3 έναντι Humulin 30/70 Schernthaner G et al. Horm Metab Res 2004;36:188-193 193
Το Humalog Mix50 (τρις ημερησίως) μείωσε τη μεταγευματική γλυκόζη αίματος σε σύγκριση με το Humulin 30/70 (δις ημερησίως) Μέση γλυκόζη αίματος στην αρχική εκτίμηση και μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας Αρχική τιμή Μέση γλυκόζη αίματος (mmol/l) 12 10 8 6 * * 30/70 Mix50 *Το Mix50 σχετίστηκε με σημαντικά χαμηλότερη μέση γλυκόζη αίματος (p <0,001 έναντι της αρχικής εκτίμησης και του σχήματος 30/70) στις 12 εβδομάδες Μετά το πρωινό Μετά το μεσημεριανό Μετά το βραδινό Ν=35 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Δεδομένα από Schernthaner G et al. Horm Metab Res 2004;36:188-193.
Το Humalog Mix50 (τρις ημερησίως) μείωσε σημαντικά τη μέση γλυκόζη αίματος σε σύγκριση με το Humulin 30/70 (δις ημερησίως) Μέση μεταβολή της γλυκόζης αίματος από την αρχική εκτίμηση: περίοδος θεραπείας 12 εβδομάδων Μέση γλυκόζη αίματος (mmol/l) 0-0.5-1.0-1.5 30/70 * Mix50 * Σημαντική διαφορά μεταξύ των θεραπειών (p=0,035) Σημαντική διαφορά από την αρχική εκτίμηση (p=0,010) Ν=35 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Δεδομένα από Schernthaner G et al. Horm Metab Res 2004;36:188-193.
Το Humalog Mix50 (TID) οδήγησε σε μεγαλύτερη μείωση στη HbA 1c σε σύγκριση με το Humulin 30/70 (δις ημερησίως) 9 p<0,001 Μέση HbA 1c % 8.5 8 7.5 7 8.4 p=0,034 8.1 p=0,021 7.6 Καιοιδύοθεραπείες μείωσαν τη HbA 1c από την αρχική εκτίμηση, αλλά το Mix50 σημαντικά περισσότερο από 30/70 6.5 6 Αρχική τιμή 30/70 Mix50 Ν=35 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Δεδομένα από Schernthaner G et al. Horm Metab Res 2004;36:188-193.
Humalog Mix50 (τρις ημερησίως) έναντι Humulin 30/70 (δις ημερησίως): Καμία σημαντική διαφορά στην υπογλυκαιμία Μεταβλητή Συχνότητα υπογλυκαιμίας (ανά 30 μέρες) Mix50 30/70 Τιμή p 0,3±0.60.6 0,3±0,6 0,787* Επίπτωση της υπογλυκαιμίας (% ασθενών με τουλάχιστον ένα επεισόδιο) 41,2% 29,4% 0,524 * ανάλυση ANOVA Δεδομένα από Schernthaner G et al. Horm Metab Res 2004;36:188-193.
Συμπεράσματα Mix50x3 σε σύγκριση με Humulin Μ3x2: Μεγαλύτερη μείωση μέσης τιμής γλυκόζης και HbA 1C Μεγαλύτερη μείωση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας Ασφαλής με παρόμοια συχνότητα υπογλυκαιμίας Δεν μείωσε τα επίπεδα της γλυκόζης νηστείας
Συμπεράσματα (Ι) Τα προγεμισμένα μίγματα αποτελούν εύκολη αποτελεσματική και ασφαλή λύση για την πλειονότητα των ασθενών με ΣΔ2 που χρειάζονται ινσουλίνη
Συμπεράσματα (ΙΙ) Τα προγεμισμένα μίγματα αναλόγων ινσουλίνης, υπερέχουν των ανθρωπίνων μιγμάτων εξαιτίας της ιδιαίτερης φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς τους και αποτελούν ιδανικές λύσεις για τα άτομα με ΣΔ2
Συμπεράσματα (ΙΙΙ) Τα προγεμισμένα μίγματα αναλόγων είναι αποτελεσματικά και ασφαλή για την έναρξη (ΙΝΙΤΙΑΤΕ) και την εντατικοποίηση της ινσουλινοθεραπείας (1-2-3 ενέσεις ημερησίως) Επιτυγχάνεται η ρύθμιση τόσο της μεταγευματικής όσο και της γλυκόζης νηστείας
Σύγκριση σύγχρονων μιγμάτων έναντι άλλων αντιδιαβητικών θεραπειών ως προς την HbA1c Qayyum R, et al. Annals of Internal Medicine 2008; 149(8): 549-559 559
Στρατηγική αντιμετώπισης διαβήτη τύπου 2 έναρξη εντατικοποίηση βασική + δισκία [προσθήκη βασικής σε δισκία] μίγμα 2 φορές τη μέρα [μίγμα πρωί-βράδυ] μίγμα 3 φορές τη μέρα [μίγμα πρωί-μεσημέρι-βράδυ] basal-bolus [1 ένεση βασικής και 1 γευματική σε κάθε γεύμα]