ΦαρµακευτικήΑντιµετώπιση Ραγοειδίτιδας

ΦαρµακευτικήΑντιµετώπιση Ραγοειδίτιδας Αλέξανδρος Χαρώνης, MD Χειρουργική Υαλοειδούς Αµφιβληστροειδούς Οφθαλµικές Φλεγµονές www.athensvision.gr

Θεραπεία Ραγοειδίτιδας Βασικές αρχές παρακολούθησης & θεραπείας Κορτικοστεροειδή τοπική περιοφθαλµική ενδοφθάλµια Rx Ανοσορρύθµιση Αιτιολογική Rx

Bασικές Αρχές Ανατοµική & Λειτουργική «Χαρτογράφηση» Φλεγµονής Τί φλεγµαίνει ; Πρόσθια ιάµεση Οπίσθια Πανραγοειδίτιδα Ετερόπλευρη Αµφοτερόπλευρη Συστηµατικό υπόβαθρο Τί προκαλεί µείωση όρασης ; CME διαθλαστικά µέσα ωχροπάθεια -νευροπάθεια Βαθµός αναστρεψιµότητας

Bασικές Αρχές «ηµογραφικά» Χαρακτηριστικά Ασθενούς Ηλικία Υγεία Υποκείµενη συστηµατική αυτοανοσία Ενηµέρωση «δέσµευση» παρακολούθησης Κίνητρα θεραπείας Θεραπευτικοί στόχοι

Bασικές Αρχές Θεραπευτικοί Στόχοι Αντιµετώπιση συµπτωµάτων πόνος φωτοφοβία ερυθρότητα Λειτουργική αποκατάσταση όραση µακροπρόθεσµος «έλεγχος» φλεγµονής «πρόληψη» υποτροπών τροποποίηση φυσικής πορείας αντιµετώπιση επιπλοκών φλεγµονής A priori θεραπευτικοί στόχοι κάθε Rx oρισµός «επιτυχίας» (cell/flare, vitritis, CME ) χρονοδιάγραµµα «επιτυχίας» (1-3 µήνες ) τυποποιηµένεςκλινικέςπαράµετροι (standardization) 1 1 SUN Working Group, Am J Ophthalmol 2006;140:509-516

Koρτικοστεροειδή Τοπική + συστηµατική ανοσοκαταστολή (µη ειδική) Κύτταρα + µικροπεριβάλλον φλεγµονής Μη κυτταροτοξική Rx (human cells animal models) 2 Gordon D, Am J Ophthalmol 41:593-600, 1956

Koρτικοστεροειδή Βιολογική ραστικότητα

Koρτικοστεροειδή Τοπική Θεραπεία Dexamethasone (Maxidex) Prednisolone acetate (PredForte) Prednisolone phosphate Fluorometholone (FML, Flucon) Loteprednol etabonate (Lotemax) «Επιθετική» θεραπεία (q1hr) Tapering εφόσον επιτευχθεί στόχος «Συντήρηση» σε χρόνιες φλεγµονές

Koρτικοστεροειδή Τοπική Θεραπεία Κλινική Εφαρµογή 26 ετών µε AAU (HLA B27 +) 3-4 ηµέρες πόνος + φωτοφοβία, Ο ΟΟ 20/30- +3 cell / +2-3 flare (early fibrin)

Koρτικοστεροειδή Περιοφθαλµική Θεραπεία «Σοβαρή» ετερόπλευρη πρόσθια διάµεση ραγοειδίτιδα Ραγοειδιτιδικό CME Σε συνδυασµό µε χειρουργείο ιάµεση ραγοειδίτιδα pars planitis syndrome πρωτόκολλο 2-4 Rx ανά 2-4 εβδ. Τεχνικές παραλλαγές

Koρτικοστεροειδή Περιοφθαλµική Θεραπεία Kλινική Εφαρµογή 23 ετών µευποξεία IU Ο >>ΑΟ 7-10 ηµέρες «µυγάκια» Ο >> ΑΟ ΟΟ 20/80 Ο, 20/20 ΑΟ Rare AC cell / +2 vitreous cell / + CME Ο Rare AC cell / occasional vitreous cell / - CME ΑΟ

Koρτικοστεροειδή Ενδοφθάλµια Θεραπεία Πλεονέκτηµα βιοδιαθεσιµότητας & φαρµακοκινητικής Triamcinolone acetonide (depot) Preservative free formulations (Trivaris, Triesence) Θεραπεία «εφόδου» σε IU/PU? «συντήρηση» σε ετερόπλευρη IU/PU Eνδοφθαλµίτιδα ψευδοενδοφθαλµίτιδα Υπερτονία γλαύκωµα Καταρράκτης

Ενδοϋαλοειδικά εµφυτεύµατα Retisert Μη βιοδιασπούµενο ένθεµα fluocinolone (reservoir) Aπελευθέρωση για 36 µήνες Oπίσθια ραγοειδίτιδα Xειρουργική ένθεση στη pars plana (2.5 mm τοµή) Zero-order kinetics Προβληµατική αποδέσµευση δοµών ΜΒ $$$$

Ενδοϋαλοειδικά εµφυτεύµατα Retisert Mη λοιµώδης οπίσθια ραγοειδίτιδα υποτροπέςσεσχέσηµεθεραπείααναφοράς 3 21% αντιγλαυκωµατική επέµβαση 3 Pavesio C et al, Ophthalmology 2010 Mar;117(3):567-575

Ενδοϋαλοειδικά εµφυτεύµατα Οzurdex Bιοδιασπούµενο ένθεµα dexamethasone Aπελευθέρωση για 6 µήνες BRVO + CRVO οίδηµαωχράς + IU/PU (FDA approval) Ένθεση σε περιβάλλον ιατρείου µε ειδικό στυλεό First-order kinetics (φόρτιση > διατήρηση) PLA/PLGA ratio ρυθµός αποδόµησης

Ενδοϋαλοειδικά εµφυτεύµατα Οzurdex Mη λοιµώδης διάµεση + οπίσθια ραγοειδίτιδα vitreous haze + VA στις 26 εβδ. σεσχέσηµε sham 4 7.1% ΕΟΠ > 25 4.2% sham 4 Lowder C et al, Arch Ophthalmol 2011 Jan 10 epub

Koρτικοστεροειδή Συστηµατική Θεραπεία Αµφοτερόπλευρη IU/PU Συστηµατικό αυτοάνοσο υπόβαθρο «Έφοδος» +/- «συντήρηση» Αποκλεισµός λοιµώδους αιτιολογίας 1-1.5 mg/kg/ηµ πρεδνιζόνη > επίτευξη στόχου Tapering > 40 mg 10mg/ηµανά 1-2 εβδ 20-40 mg 5mg/ηµανά 1-2 εβδ 10-20 mg 2.5mg/ηµανά 1-2 εβδ < 10 mg 1-2.5mg/ηµανά 1-4 εβδ

Koρτικοστεροειδή Συστηµατική Θεραπεία -Παρενέργειες Ανάπτυξη (παιδιά) Οστικός µεταβολισµός Άσηπτη νέκρωση ισχίου Καταστολή άξονα

Koρτικοστεροειδή Συστηµατική Θεραπεία ΙV pulse Rx (methylprednisolone) ταχείαδράση «σοβαρή»φλεγµονή 1g/ηµ x 3 ηµέρες Στόχος = <10mg/ηµέρα εφόσον χρόνια θεραπεία steroid-sparing strategies Παρακολούθησηαποτελεσµατικότητας + ασφάλειας 5 αρτηριακή πίεση, σάκχαρο, σωµατικό βάρος (q3 µην) λιπιδαιµικό προφίλ (q1 έτος) οστική πυκνότητα (εντός 3 µήνου + ετησίως) συµπλήρωση: 1500mg Ca + 800 IU vit D ηµερησίως +/- διφωσφονικά ή/και ορµονική αποκατάσταση prn 5 Jabs DA at al, Am J Ophthalmol 2000;130:492-513

Αντιµεταβολίτες Αζαθειοπρίνη Μυκοφαινολάτη Μεθοτρεξάτη Αναστολείς Τ-κυττάρων Κυκλοσπορίνη Tacrolimus (FK506) Aλκυλιωτικά Κυκλοφωσφαµίδη Χλωραµβουκίλη Βιολογικά Ανοσορρύθµιση Εtanercept, Infliximab, Adalimumab, Daclizumab IFN α, oral tolerance

Αντιµεταβολίτες -Αζαθειοπρίνη Προφάρµακο > 6 µερκαπτοπουρίνη Προσοχή σε αλλοπουρινόλη PO 1-2.5 mg/kg/ηµέρα (50-100 mg/ηµέρα) Κλινική εµπειρία σε ΑΒD, SO, sarcoid, serpiginous, VKH Steroid sparing Έναρξη δράσης 1-3 µήνες ΓΕ διαταραχές > πανκυττοπενία, ηπατίτιδα Γενική αίµατος ανά 4-6 εβδ Βιοχηµικά ανά 12 εβδ

Αντιµεταβολίτες -Μεθοτρεξάτη Αναστολέας διυδροφολικής ρεδουκτάσης 7.5 12.5 mg/εβδ (max 25 mg/εβδ PO/IM/SC) Κλινική εµπειρία σε παιδιά (JIA, PPS) Steroid sparing ή «συντήρηση» Έναρξηδράσης 2 εβδ 3 µην Ηπατοτοξικότητα > πανκυττοπενία, πνευµονίτιδα Τερατογενές Γενική αίµατος + ηπατική λειτουργία ανά 6-8 εβδ ιακοπή αν x2 επίπεδα τρανσαµινασών

Αντιµεταβολίτες -Μυκοφαινολάτη Αναστολέας IMP δευδρογενάσης Βιοδιαθεσιµότητα PO (άδειο στοµάχι) PO 500mg bid > 1.5 g bid max Πολλαπλές κλινικές σειρές Steroid sparing ή «συντήρηση» Έναρξηδράσης 2 εβδ 3 µην? Καλύτερο προφίλ ασφάλειας και ανοχής ΓΕ διαταραχές (30%) > µυαλγίες, ουδετεροπενία Γενική αίµατος, βιοχηµικά ανά µήνα

Αναστολείς Τ κυττάρων -Κυκλοσπορίνη Mεταβολίζεται στο ήπαρ Ρ450 «Ειδική» Τ- ανοσορρύθµιση PO 2.5 5.0 mg/kg/ηµ (bid) Mακροχρόνια κλινική εµπειρία Έναρξη δράσης 2-6 εβδ Νεφροτοξικότητα + υπέρταση Τοξικότητα ΚΝΣ (τρόµος) σε δόσεις Κρεατινίνη, αρτηριακή πίεση ανά µήνα διακοπήανκρεατινίνη >30% Γενική αίµατος + ηπατική λειτουργία ανά 3 µήνες

Αναστολείς Τ κυττάρων - Tacrolimus Mεταβολίζεται στο ήπαρ Ρ450 «Ειδική» Τ- ανοσορρύθµιση PO 0.05 0.15 mg/kg/ηµ (bid) Aναγκαία παρακολούθηση επιπέδων πλάσµατος Έναρξηδράσης? 2-6 εβδ Νεφροτοξικότητα + υπέρταση Τοξικότητα ΚΝΣ (τρόµος) σε δόσεις, υπεργλυκαιµία Κρεατινίνη, αρτηριακή πίεση ανά µήνα Γενική αίµατος + ηπατική λειτουργία ανά 3 µήνες Βιοχηµικά ανά µήνα (+ Mg)

Αλκυλιωτικά -Κυκλοφωσφαµίδη Κυτταροτοξικά Μη ειδική ανοσοκαταστολή ( profound effect ) PO 2 mg/kg/ηµ δόσηβάσει WBC (>3000/mm 3 ) Pulse IV (lupus renal disease) Ταχεία δράση Σε αυτοανοσία µε θνησιµότητα Wegener, νεκρωτική σκληρίτιδα µε + canca Τοξικότητα Πανκυττοπενία, λοιµώξεις, στειρότητα, αιµορραγική κυστίτιδα Νεοπλασία

Κυτταροτοξικά Αλκυλιωτικά Χλωραµβουκίλη Μη ειδική ανοσοκαταστολή ( profound effect ) PO 0.1 0.2 mg/kg/ηµ Ταχεία δράση Σε αυτοανοσία µε θνησιµότητα ΑΒD, SO Τοξικότητα Πανκυττοπενία, λοιµώξεις, στειρότητα Νεοπλασία

Bιολογικά Εtanercept (Εnbrel) Anti TNFα fusion protein ligand portion p75 TNF receptor + Fc IgG1 ανταγωνίζεται ελεύθερη κυτοκίνη ΤΝF α, β Yποδόρια (SC) 0.4 mg/kg 1-2x /εβδ Κλινική εµπειρία σε συστηµατική αυτοανοσία (RA, ΑS, JIA, PS) Aναποτελεσµατικόσεραγοειδίτιδα 6 6 Smith JA et al, Arthritis Rheum 2005;53:18-23

Bιολογικά Ιnfliximab (Remicade) Anti TNFα chimeric murine Ab IV έγχυση (5-10 mg/kg, ανά 2-8 εβδ) Κλινική εµπειρία σε συστηµατική αυτοανοσία (RA, Crohn, UC) Κλινικήεµπειρίασεραγοειδίτιδα (ABD 7, HLA B27 8, IU, ) Παιδιατρικές κλινικές σειρές (JIA) Άµεση ταχεία δράση Λοιµώξεις (TB), αποµυελίνωση (MS) Aναφυλακτοειδής αντίδραση (IV)? ευτεροπαθής αυτοανοσία (lupus-like Ab)? Nεοπλασία 7 Sfikakis PP et al, Ann Intern Med 2004;140:404-6 8 El-Shabrawi et al, Ophthalmology 2002;109:2342-6

Bιολογικά Αdalimumab (Humira) Anti TNFα humanized Ab SC 40mg ανά 2 εβδ Κλινική εµπειρία σε συστηµατική αυτοανοσία (RA, PS) Κλινική εµπειρία σε ραγοειδίτιδα (ABD, HLA B27, IU, ) Παιδιατρικέςκλινικέςσειρές (JIA) 9 Άµεση ταχεία δράση Λοιµώξεις (TB), αποµυελίνωση (MS)? ευτεροπαθής αυτοανοσία (lupus-like Ab)? Nεοπλασία 9 Biester S et al, Br J Ophthalmol 2006 Oct11 epub

Bιολογικά Daclizumab Anti IL2 receptor Ab IV ή SC ανά 2-4εβδ (1-2 mg/kg) ΝΙΗ trial > χρήσιµογια «συντήρηση» 10,11 Αναποτελεσµατικό για «έφοδο» 10 Nussenblatt RB et al, Ophthalmology 2005;112:764-770 11 Papaliodis GN et al, Ophthalmology 2003;110:786-789

Bιολογικά ΙFN α >? Τροποποίησηφυσικήςπορείας ABD PO tolerance S-Antigen Efalizumab > anti CD11a Ab

Aνοσορρύθµιση Παιδιά (JIA, PPS) > MTX > anti TNFa Eνήλικοι > CsA, Mycophenolate ABD, breakthrough inflammation > anti TNFa Συνδυασµοί steroid sparing strategies Eπικουρική τοπική περιοχική θεραπεία (CME) «Απαραίτητος ο έλεγχος της φλεγµονής νωρίς» «Εφαρµογή της λιγότερο τοξικής θεραπείας που επιτυγχάνειρύθµισητηςφλεγµονής a priori τυποποιηµένα κριτήρια επιτυχίας»

Aιτιολογική Θεραπεία Αντιϊκή Rx acyclovir valacyclovir gancyclovir valgancyclovir cidofovir fomivirsen foscarnet Aντιπαρασιτική Rx pyrimethamine sulfadiazine trimethoprim + sulfamethoxazole azithromycin atovaquone clindamycin Aντιβακτηριακή Rx antitb + steroids (hypersensitivity disease) antibiotics

Βιβλιογραφία Philosophy, Goals and Approaches to Medical Therapy In: Uveitis Fundamentals and Clinical Practice, chapter 7 editors RB Nussenblatt, SM Whitcup, Mosby, 2004 Jabs DA at al, Am J Ophthalmol 2000;130:492-513 Guidelines for the Use of Immunosuppressive Drugs in Patients With Ocular Inflammatory Disorders

www.athensvision.gr