Ideg/Lira: Ο σύγχρονος τρόπος βελτιστοποίησης της βασικής ινσουλίνης με ένα στυλό και μια ένεση ημερησίως

Ideg/Lira: Ο σύγχρονος τρόπος βελτιστοποίησης της βασικής ινσουλίνης με ένα στυλό και μια ένεση ημερησίως Βασίλης Τσιμιχόδημος, MD, PhD Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή Παν/μίου Ιωαννίνων

Διαβητικός ασθενής 62 ετών υπό αγωγή με ινσουλίνη glargine 46 U κάθε βράδυ, πιογλιταζόνη-μετφορμίνη 15/850mg Χ 2, ατορβαστατίνη 10mg/d, ασπιρίνη 100mg/d προσέρχεται για γλυκαιμική απορρύθμιση. Ατομικό αναμνηστικό: ΣΔ2 από 15 ετίας (σε βασική ινσουλίνη από 2ετίας), δυσλιπιδαιμία Oικογενειακό ιστορικό: ο πατέρας ΣΔ2 Φυσική εξέταση: ΒΜΙ: 30 Kgr/m 2 ΑΠ: 135/85mmHg, σφύξεις 70/min Εξέταση κάτω άκρων: κφ Βυθοσκόπηση: κφ

Εργαστηριακός έλεγχος HbA1c: 8.3%, Σάκχαρο: 125 mg/dl Κρεατινίνη: 1 mg/dl, egfr: 80 ml/min/1.73m² K + /Na + : 4.6/138 meq/l TCHOL: 190 mg/dl TRG: 140 mg/dl HDL-CHOL: 32 mg/dl LDL-CHOL: 90 mg/dl Γενική ούρων: Λεύκωμα (-), Σάκχαρο +

132 144 138

Proportion of Patients at HbA1c Level (%) Η βασική ινσουλίνη δεν επαρκεί σε >70% των ασθενών με ΣΔ2 4-T Study: 1 year results 60 HbA1c 7.0% HbA1c 6.5% 50 40 41.7% 48.7% 30 23.9% 27.8%* 20 17.0% 10 8.1% 0 Biphasic Insulin (N=235) Prandial Insulin (N=238) Basal Insulin (N=234) For hypoglycaemia considered major (episodes requiring third-party assistance) or minor (<56 mg/dl [3.1 mmol/l]), number of events/patient/year was higher for prandial>biphasic>basal-only treatment groups. *P<0.001 vs prandial insulin and biphasic insulin (HbA1c 7.0%); P=0.001 vs biphasic insulin (HbA1c 6.5%); P<0.001 vs prandial insulin (HbA1c 6.5%) Holman RR, et al. N Eng J Med. 2007;357:1716-1730.

Glycaemic control and hypoglycaemia burden in patients with type 2 diabetes initiating basal insulin in Europe and the USA Diabetes Obes Metab. 2017 Aug;19(8):1155-1164.

Η επίτευξη στόχου HbA1c τους πρώτους 3 μήνες αποτελεί ένδειξη για την επίτευξη στόχου HbA1c στους 24 μήνες Diabetes Obes Metab. 2017 Aug;19(8):1155-1164.

Mean Glucose Levels for Specified A1C Levels Mean Glucose Mean Plasma Glucose* Fasting Premeal Postmeal Bedtime A1C% mg/dl mmol/l mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl 6 126 7.0 <6.5 122 118 144 136 6.5-6.99 142 139 164 153 7 154 8.6 7.0-7.49 152 152 176 177 7.5-7.99 167 155 189 175 8 183 10.2 8-8.5 178 179 206 222 9 212 11.8 10 240 13.4 11 269 14.9 12 298 16.5 professional.diabetes.org/eag American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Glycemic targets. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S48-S56

132 144 138 125 208 145 220

Ασθενείς (%) με A1c (<7%) Ασθενείς (%) Πολλοί ασθενείς έχουν HbA 1c >7% μετά την έναρξη της βασικής ινσουλίνης και η εντατικοποίηση συχνά καθυστερεί Αναδρομικά κλινικά δεδομένα Ασθενείς με HbA 1c <7% 2 χρόνια μετά την έναρξη της βασικής ινσουλίνης στις ΗΠΑ 100 80 60 40 20 0 n=14.457 29 Αρχική HbA 1c 8.6% Αλλαγή στο σχήμα της βασικής ινσουλίνης στο UK 80 60 40 20 0 HbA 1c κατά την αλλαγή της αγωγής 3 ετές follow-up ασθενών σε βασική ινσουλίνη 100 (n=3.185) 60 Καμία μεταβολή Εντατικοποίηση (γευματική/μίγμα) 14 Αλλαγή σε μίγμα 7 Διακοπή N/A 9.2/9.3% 9.5% 8.0% Follow-up 2 years 3ετής HbA 1c 8.1% 8.6/8.7% 8.5% 7.9% Curtis & Lage. J Med Econ 2014;17:21 31 Blak et al. Diabet Med 2012;29:e13 20

Combination Injectable Therapy in T2DM American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Approaches to glycemic treatment. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S64-S74

ΦΡΑΓΜΟΙ ΣΤΗΝ ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΒΑΣΙΚΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Αύξηση του αριθμού των ενέσεων

Οι πολλαπλές ενέσεις θεωρούνται πρόβλημα στο T2DM n=1.653 άτομα Κανένα πρόβλημα 0 3.0 Μεγαλύτερο πρόβλημα 6.0 Τροποποίηση δίαιτας 2.2 Αυτοπαρακολούθηση 1x/ημέρα 2.3 Ινσουλίνη μια φορά την ημέρα Συνδυασμός βασικής με δισκία Αυτοπαρακολούθηση 3x/ημέρα Ινσουλίνη 2x/ημέρα 3.9 Ινσουλίνη 2x/ημέρα + αυτοπαρακολούθηση 4.4 3x/ημέρα Ινσουλίνη 3-4x/ημέρα 4.8 3.5 3.8 3.9 Vijan S. J Gen Intern Med 2005; 20:479-482

ΦΡΑΓΜΟΙ ΣΤΗΝ ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΒΑΣΙΚΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Αύξηση του αριθμού των ενέσεων Αύξηση του αριθμού των μετρήσεων Φόβος αύξησης των υπογλυκαιμιών Φόβος αύξησης του σωματικού βάρους Πολυπλοκότητα των σχημάτων Ανεπαρκής ή ανύπαρκτη εκπαίδευση στον υπολογισμό υδατανθράκων

Λόγω των μοριακών ιδιοτήτων των επιμέρους συστατικών η ινσουλίη degludec μπορεί να συνδυαστεί με τη λιραγλουτίδη επιτρέποντας το σχηματισμό διακριτών και σταθερών δομών σύνδεσης 1-2 1. Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104 14; 2. Steensgaard et al. Diabetes 2008;57(Suppl 1):A164 (Abstract 552-P)

Συμπληρωματικές δράσεις των GLP-1RA και της ινσουλίνης πάνω στην παθοφυσιολογία του ΣΔτ2 Ανάλογο GLP-1 1 Βασική ινσουλίνη 2 Εγκέφαλος Πρόσληψη ενέργειας Κορεσμός Νευροπροστασία Καρδιά Καρδιακή λειτουργία Ήπαρ Ηπατική παραγωγή γλυκόζης Ήπαρ Ηπατική παραγωγή γλυκόζης Πάγκρεας Γλυκοζο-εξαρτώμενη παραγωγή ινσουλίνης και γλυκαγόνης Λιπώδης ιστός Ενεργοποίηση του υποδοχέα ινσουλίνης Σκελετικοί μύες Πρόσληψη γλυκόζης Γαστρεντερικό Γαστρική κένωση 1. Baggio & Drucker Gastroenterol 2007;132:2131 57; 2. Niswender Postgrad Med 2011;123:27 37

Μελέτη DUAL V: IDegLira έναντι βελτιστοποίησης δόσης της βασικής ινσουλίνης Effect of Insulin Glargine U100 Up-titration vs. Insulin Degludec/Liraglutide on Glycated Hemoglobin Levels in Patients With Uncontrolled Type 2 Diabetes The DUAL V Randomized Clinical Trial Phase 3, multinational, multicenter, 26-week, randomized, open-label, 2-group, treat-to-target trial conducted at 75 centers in 10 countries among 557 patients with uncontrolled diabetes treated with glargine (20-50 Units) and metformin (1500mg/d) with glycated hemoglobin (HbA1c) levels of 7% to 10% and a body mass index of 40 or lower Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):898-907

Μελέτη DUAL V: Στόχοι της μελέτης Πρωτεύων στόχος Να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα του IDegLira στον έλεγχο της γλυκαιμίας σε άτομα με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 που μετατάχθηκαν από ινσουλίνη glargine U100 Δευτερεύοντες στόχοι Να επιβεβαιωθεί η ανωτερότητα του IDegLira έναντι της IGlar U100 μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας σε ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: - Μεταβολή της HbA1c από την έναρξη - Επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία - Μεταβολή στο σωματικό βάρος από την έναρξη Να συγκριθεί η ασφάλεια ασφάλεια του IDegLiraέναντι της IGlar U100 μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):898-907

Μελέτη DUAL V: Σχεδιασμός μελέτης Άτομα με ΣΔτ2 (n=557) Screening 1 η επίσκεψη Τυχαιοποίηση 2 η επίσκεψη IDegLira + μετφορμίνη (n=278) IGlar U100 + μετφορμίνη (n=279) Τέλος μελέτης 28 η επίσκεψη Follow-up 29 η επίσκεψη IDegLira Δόση έναρξης: 16 dose steps Μέγιστη δόση: 50 dose steps IGlar U100 Δόση έναρξης : Δόση προ μελέτης Μέγιστη δόση : Χωρίς όριο Εβδομάδα 2 0 26 27 Κριτήρια εισόδου: Τυχαιοποίηση 1:1, ανοικτού τύπου (open label) Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 Υπό αγωγή με μετφορμίνη και IGlar U100 (20 50 μονάδες) HbA1c από 7% έως 10% Ηλικία 18 ετών BMI 40 kg/m 2 Αλγόριθμος τιτλοποίησης Xultophy και IGlar U100 Μέση γλυκόζη νηστείας Μεταβολή δόσης mg/dl dose steps ή U <72 2 72 90 0 >90 +2 Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):898-907

Μελέτη DUAL V: Δημογραφικά στοιχεία Χαρακτηριστικά IDeLira Iglar U100 Αριθμός ατόμων, n 278 279 Γυναίκες/άντρες, % 49/51 51/49 Ηλικία, έτη 58.4 59.1 Σωματικό βάρος, kg 88.3 87.3 BMI, kg/m 2 31.7 31.7 Διάρκεια διαβήτη, έτη 11.6 11.3 HbA1c, % 8.4 8.2 Γλυκόζη νηστείας, mg/dl 161 160 Δόση IGlar U100 στην έναρξη, μονάδες 31 32 Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):898-907

Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) Μελέτη DUAL V: Μείωση γλυκόζης νηστείας IDegLira (n=278) IGlar U100 (n=279) 180,0 150,0 IGlar U100-49,9 mg/dl IDegLira -51,6 mg/dl 120,0 110,1 mg/dl 109,4 mg/dl 90,0 60,0 0.0-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Χρόνος (εβδομάδες) Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):898-907

HbA1c (%) Μελέτη DUAL V: Μεγαλύτερη μείωση της HbA1c με το IDegLira * 9,0 8,5 8,0 IDegLira (n=278) IGlar U100 (n=279) -Επετεύχθη ο στόχος της μη-κατωτερότητας -Επετεύχθη ο στόχος της στατιστικής ανωτερότητας IDegLira 7,5 7,0 6,5 6,0 7.1% 6.6% -1.81% έναντι -1.13% με την IGlar U100 5,5 0.0-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Χρόνος (εβδομάδες) *Πρωτεύον τελικό σημείο Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):898-907

Ποσοστό ατόμων με ΣΔτ2 που πέτυχε το στόχο (%) Μελέτη DUAL V: Άτομα με ΣΔτ2 που πετυχαίνουν το στόχο 100 p<0.001 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 71,6 47.0 54,3 p<0.001 29,4 HbA1c <7% HbA1c <7% χωρίς υπογλυκαιμία 38,8 p<0.001 12,2 HbA1c <7% χωρίς υπογλυκαιμία, χωρίς αύξηση βάρους IDegLira (n=278) IGlar U100 (n=279) Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):898-907

Μεταβολή στο ΣΒ (kg) Μελέτη DUAL V: Μεταβολή στο σωματικό βάρος IDegLira (n=278) IGlar U100 (n=279) 2,5 +1.8 kg 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0-0,5-1,0 1.4 kg -1,5-2,0-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Χρόνος (εβδομάδες) IDegLira -3.2 κιλά Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):898-907

Δόση (μονάδες) Μελέτη DUAL V: Ημερήσια δόση ινσουλίνης IDegLira (n=278) IGlar U100 (n=279) 70 66 μονάδες IDegLira 60 50 41 μονάδες* 25 μονάδες λιγότερες 40 30 p<0.001 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Προσαρμογή από Lingvay et al. Χρόνος (εβδομάδες) *Μονάδες ινσουλίνης περιεχόμενες στα αντίστοιχα δοσολογικά βήματα Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):898-907

Μελέτη DUAL V: Ορίζοντας την υπογλυκαιμία Υποψία υπογλυκαιμίας ή μέτρηση ρουτίνας (ΓΝ) Ναι Είναι σε θέση να τη χειριστεί μόνος του ο ασθενής; Όχι Όχι ΓΝ < 56 mg/dl Ναι Δεν ταξινομήθηκε ως επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία Ήπια υπογλυκαιμία Σοβαρή υπογλυκαιμία Επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία (συμπεριλαμβάνονται και οι νυκτερινές υπογλυκαιμίες) ΓΝ: γλυκόζη νηστείας Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):898-907

Επεισόδια ανά άτομο με ΣΔτ2 Μελέτη DUAL V: Επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία 2,5 2,0 1,5 HbA1c εβδομάδα 26 IDegLira (n=278) IDegLira IGlar U100 6.6% 7.1% IGlar U100 (n=279) IDegLira 57% λιγότερα επεισόδια 1,0 p<0.001 0,5 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Χρόνος (εβδομάδες) Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):898-907

Επεισόδια ανά άτομο με ΣΔτ2 Μελέτη DUAL V: Νυκτερινή επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία IDegLira (n=278) IGlar U100 (n=279) 0,7 0,6 0,5 HbA1c εβδομάδα 26 IDegLira IGlar U100 6.6% 7.1% IDegLira 0,4 0,3 83% λιγότερα επεισόδια 0,2 0,1 p<0.001 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Χρόνος (εβδομάδες) Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):898-907

glucose (mg/dl) Exposure And Variability A Day s Blood Sugars 400 380 360 340 320 300 280 260 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 Monitoring every 30-60 min with usual meals and insulin doses 2:00 PM 3:00 PM 4:00 PM 5:00 PM 6:00 PM 7:00 PM 8:00 PM 9:00 PM 10:00 PM 11:00 PM 12:00 AM Variability Exposure or Average or Swing 1:00 AM 2:00 AM 3:00 AM 4:00 AM 5:00 AM 6:00 AM 7:00 AM 8:00 AM 9:00 AM 10:00 AM 11:00 AM 12:00 PM 1:00 PM 2:00 PM Healthcare Across Borders - September 2003

Exposure And Variability Are Different Glucose variability (SD) and A1cs in two individuals: Top: A1c = 6.6% SD = 20 mg/dl (1.1 mmol) Bottom: A1c = 6.7% SD = 61 mg/dl (3.4 mmol) R. Derr et al: Diabetes Care, 26: 2728-33, 2003

Στοχεύοντας τη γλυκόζη νηστείας FPG (mmol/l) 12.0 11.0 10.0 Average FPG 9.0 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 Target zone 3.0 2.0 Hypoglycaemia zone 1.0 FPG (mg/dl) 216 198 180 162 144 126 108 90 72 54 36 18 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Day

Στοχεύοντας τη γλυκόζη νηστείας FPG (mmol/l) 12.0 11.0 10.0 Average FPG 9.0 8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 Target zone 3.0 2.0 Hypoglycaemia zone 1.0 FPG (mg/dl) 216 198 180 162 144 126 108 90 72 54 36 18 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Day

Efficacy and Safety of Insulin Degludec/Liraglutide (IDegLira) vs. Basal Bolus (BB) Therapy in Patients with Type 2 Diabetes (T2D): DUAL VII Trial Liana K Billings MD MMSc Ankur Doshi MD Didier Gouet MD Alejandra Oviedo MD Helena W Rodbard MD Nikolaos Tentolouris MD Randi Grøn MSc PhD Natalie Halladin MD PhD Esteban Jodar MD PhD NorthShore University HealthSystem Evanston, IL; University of Chicago Pritzker School of Medicine, Chicago, IL, USA PrimeCare Medical Group, Houston, TX, USA La Rochelle Hospital, La Rochelle, France Santojanni Hospital and Cenudiab, Ciudad Autonoma de Buenos Aires, Argentina Endocrine and Metabolic Consultants, Rockville, MD, USA National and Kapodistrian University of Athens, Medical School, Athens, Greece Novo Nordisk A/S, Søborg, Denmark Novo Nordisk A/S, Søborg, Denmark University Hospital Quiron Salud, Madrid, Spain ClinicalTrials.gov identifier: NCT02420262 LK BILLINGS LK ET AL., EASD 2017, Poster presentation 796

Στόχος Να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της θεραπείας με μια φορά την ημέρα IDegLira σε σχέση με την basal-bolus (BB) θεραπεία ως τρόποι εντατικοποίησης IDegLira, συνδυασμός ινσουλίνης degludec/liraglutide. U, μονάδες LK BILLINGS LK ET AL., EASD 2017, Poster presentation 796

Σημαντικά καταληκτικά σημεία Πρωτεύον: Μεταβολή της HbA 1c* από την έναρξη της μελέτης μέχρι τις 26 εβδομάδες Δευτερεύοντα: Αριθμός επεισοδίων που χρειάστηκε παρέμβαση ή επιβεβαιωμένων επεισοδίων με μέτρηση γλυκόζης αίματος και εμφάνιση συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια των 26 εβδομάδων Μεταβολή σωματικού βάρους από την έναρξη της μελέτης μέχρι τις 26 εβδομάδες *όριο μη κατωτερότητας: μεταβολή HbA 1c 0,3% LK BILLINGS LK ET AL., EASD 2017, Poster presentation 796

Σχεδιασμός της μελέτης Άτομα με ΣΔτ2 IDegLira + metformin (n=252) (N=506) IGlar U100 + IAsp ( 4 times) + metformin (n=254) Μηκατωτερότητας, treat-to-target Διαλογή Τυχαιοποίηση 1:1 Ανοικτής ετικέτας Τέλος της μελέτης 1 st F/U 2 nd F/U Week 2 0 26 27 30 Κριτήρια εισόδου στην μελέτη Ηλικία 18 yearsa 1c 70% IGlar U100 20 50 U + metformin HbA 1c 7.0 10.0% BMI 40 kg/m 2 IDegLira είναι σταθερ ςο συνδυασμός. 1 U IDegLira = 1 U IDeg/0.036 mg liraglutide BMI, δείκτης μάζας σώματος. F/U, επαναξιολόγηση. IAsp, ινσουλίνη aspart. IGlar U100, ινσουλίνη glargine 100 units/ml. ΣΔτ2 σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2.U, μονάδες LK BILLINGS LK ET AL., EASD 2017, Poster presentation 796

Θεραπευτική αγωγή IDegLira IGlar U100 Comparator IAsp Συχνότητα χορήγησης Μια φορά την ημέρα Μια φορά την ημέρα 4 φορές την ημέρα Χρόνος ένεσης Οποιαδήποτε ώρα της ημέρας Σύμφωνα με τις οδηγίες του προϊόντος Στα κύρια γεύματα Αρχική δόση 16 U Η δόση πριν την έναρξη της μελέτης 4 U Μέγιστη δόση 50 U Χωρίς όριο Χωρίς όριο Τιτλοποίηση Δύο φορές την εβδομάδα ± 2U Δύο φορές την εβδομάδα ± 2U Δύο φορές την εβδομάδα ± 1U Στόχος γλυκόζης (mg/dl) FPG 72-90 FPG 72-90 ACL/ACS/HS 72-108 Αυτοέλεγχος (SMPG) Μια φορά την ημέρα 4 φορές την ημέρα OAD, αντιδιαβητικά δισκία. FPG, γλυκόζη πλάσματος νηστείας. SMPG, αυτοέλεγχος γλυκόζης αίματος. ACL, προ-γεύματος. ACS, προ-δείπνου. HS, κατάκλιση LK BILLINGS LK ET AL., EASD 2017, Poster presentation 796

Επιμερισμός ασθενών Αρχική συμμετοχή - 672 Τυχαιοποίηση - 506 Αποτυχία συμμετοχής με βάση τα κριτήρια εισόδου - 166 IDegLira - 252 IGlar U100 + IAsp - 254 FAS - 252 SAS - 252 Αποσύρσεις: 2 (0.8%) Ανεπιθύμητες ενέργειες: 1 (0.4%) Αποσύρσεις ασθενών: 1 (0.4%) Άλλο: 0 (0.0%) Αποσύρσεις: 5 (2.0%) Ανεπιθύμητες ενέργειες: 0 (0.0%) Αποσύρσεις ασθενών: 4 (1.6%) Άλλο: 1 (0.4%) FAS - 254 SAS - 253 238 (94.4%) Ολοκλήρωσαν τη θεραπεία 250 (99.2%) Ολοκλήρωσαν τη μελέτη 233 (91.7%) Ολοκλήρωσαν τη θεραπεία 249 (98.0%) Ολοκλήρωσαν τη μελέτη Ολοκλήρωση της θεραπείας: ολοκλήρωση της θεραπείας για 26 εβδομάδες. Ολοκλήρωση μελέτης: ολοκλήρωση και της 26 ης εβδομάδας (επιτρέπονταν και τηλεφωνική επικοινωνία) FAS, Πλήρης ανάλυση. SAS, ανάλυση ασφάλειας LK BILLINGS LK ET AL., EASD 2017, Poster presentation 796

Χαρακτηριστικά ασθενών Χαρακτηριστικά IDegLira IGlar U100 + Values are mean unless otherwise stated. BMI, body mass index; FPG, fasting plasma glucose; HbA 1c, glycosylated hemoglobin; IAsp, insulin aspart; IDegLira, insulin degludec/liraglutide combination; IGlar U100, insulin glargine 100 units/ml; U, units. IAsp Πλήρης ανάλυσης, n 252 254 Φύλλο, % 43.7 46.1 Ηλικία, έτη 58.6 58.0 Νάρος, kg 87.2 88.2 BMI, kg/m 2 31.7 31.7 Διάρκεια διαβήτη, έτη 13.2 13.3 HbA 1c % 8.2 8.2 FPG, mg/dl 153.5 149.3 Ημερήσια δόση ινσουλίνη, U 34 33 Ημερήσια δόση metformin, mg 2049 2091 FPG, γλυκόζη πλάσματος νηστείας LK BILLINGS LK ET AL., EASD 2017, Poster presentation 796

HbA 1c (%) HbA 1c (%) HbA 1c 8,5 8,0 IDegLira (n=252) IGlar U100 + IAsp (n=254) 8,5 8 7,5 7,0 6,5 6,0 5,5 0.0 7,5 7 6,5 6 5,5 0-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Χρόνος (εβδομάδες) IDegLira IGlar U100 + IAsp HbA 1c, (%) LS Mean 1.48 1.46 ETD [95% CI] 0.02 [ 0.16; 0.12] p<0.0001 for test of non-inferiority by 0.3% Mean observed values with error bars (standard error mean) based on full analysis set. ETD is based on change from baseline LS Means from full analysis set, using mixed model for repeated measurement treatment, region and visit as factors, and baseline value as covariate. Interactions between visit and all other factors and covariate are included. CI, confidence interval; ETD, estimated treatment difference; LSMean, least squares mean LK BILLINGS LK ET AL., EASD 2017, Poster presentation 796

Δόση (U) Ημερήσια δόση ινσουλίνης IDegLira (n=252) IGlar U100 + IAsp (n=253) 100 80 84 U Basal 52 U Bolus 32 U 60 40 20 ETD: 44.50 U [ 48.30; 40.71] 95% CI p<0.0001 40 U 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Χρόνος (εβδομάδες) Mean observed values with error bars (standard error mean) based on safety analysis set. ETD is based on observed data using MMRM with treatment, region and visit as factors and insulin dose at screening, and baseline HbA 1c as covariates LK BILLINGS LK ET AL., EASD 2017, Poster presentation 796

Αριθμός επεισοδίων ανά ασθενή Σοβαρά ή επιβεβαιωμένα με μέτρηση γλυκόζης (<56 mg/dl) και συμπτώματα υπογλυκαιμικά επεισόδια IDegLira (n=252) IGlar U100 + IAsp (n=253) 4 3 2 1 0 Rate ratio: 0.11 [0.08; 0.17] 95% CI p<0.0001 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Time (weeks) % patients Rate (episodes/pye) IDegLira 19.8% 1.07 IGlar U100 + IAsp 52.6% 8.17 Mean cumulative function based on safety analysis set. RR analyzed using a negative binomial model with a log-link function and the logarithm of the time period in which an episode occurred as offset, including treatment and region as fixed factors Severe or BG-confirmed symptomatic: an episode that is severe according to the ADA classification or BG-confirmed by a plasma glucose value <56 mg/dl with symptoms consistent with hypoglycemia LK BILLINGS LK ET AL., EASD 2017, Poster presentation 796

Change in body weight (kg) Change in body weight over time Time (weeks) IDegLira (n=252) IGlar U100 + IAsp (n=254) 3 2 1 0-1 -2 0 4 8 12 16 20 26 2.64 kg 0.93 kg 6,0 4,5 3,0 1,5 0,0-1,5-3,0-4,5 Change in weight (lbs) IDegLira IGlar U100 + IAsp ETD [95% CI] Weight (kg) LSMean 0.93 2.64 3.57 [ 4.19; 2.95], p<0.0001 LSMean values with error bars (standard error mean) based on full analysis set, using MMRM. MMRM with treatment, region and visit as factors, and baseline value as covariate. Interactions between visit and all other factors and covariate are included LK BILLINGS LK ET AL., EASD 2017, Poster presentation 796

Ποσοστό ασθενών με επίτευξη στόχου (%) Επίτευξη στόχου HbA 1c <7% και σύνθετου σημείου στο τέλος της μελέτης IDegLira (n=252) IGlar U100 + IAsp (n=254) 100 80 60 OR: 0.91 [0.62; 1.33] 95% CI, NS 66.0 67.0 OR: 4.46 [2.89; 6.89] 95% CI * Υπογλυκαιμία τις τελευταίες 12 εβδομάδες θεραπείας της μελέτης OR: 2.58 [1.78; 3.74] 95% CI * 57.6 OR: 10.39 [5.76; 18.75] 95% CI * 40 20 43.3 15.5 33.5 38.2 6.4 0 HbA 1c <7% HbA 1c <7%, χωρίς αύξηση βάρους HbA 1c <7%, HbA 1c <7%, Χωρίς υπογλυκαιμία a χωρίς υπογλυκαιμία a και χωρίς αύξηση βάρους Pre-specified endpoints of HbA 1c and body weight at 26 weeks, with hypoglycemia rates in the last 12 weeks. %, based on observed data. *Statistically significant difference (in favor of IDegLira). Responder rates are based on full analysis set. ORs (IDegLira/IGlar U100 + IAsp) are from a logistic regression model using logit link with treatment and region as factors, and baseline HbA 1c and weight as covariate(s). For logistic regression, missing data at week 26 for HbA 1c and body weight are imputed from the MMRM model. a Severe or BG-confirmed symptomatic hypoglycemia was based on hypoglycemic episodes during a patient s last 12 weeks of treatment; NS, non-significant; OR, odds ratio LK BILLINGS LK ET AL., EASD 2017, Poster presentation 796

Λιραγλουτίδη IDegLira: συνδυασμός σε άπαξ ημερήσια δόση Υποδόρια ένεση 3 ml προγεμισμένη πένα Σταθερή αναλογία IDeg (100 U/mL) και liraglutide (3.6 mg/ml) 1.8 mg Μέγιστη δόση 1 δοσολογικό βήμα 1 U ινσουλίνη degludec + 0.036 mg λιραγλουτίδη 10 δοσολογικά βήματα 16 δοσολογικά βήματα 10 U ινσουλίνη degludec + 0.36 mg λιραγλουτίδη 16 U ινσουλίνη degludec + 0.58 mg λιραγλουτίδη 50 δοσολογικά βήματα 50 U ινσουλίνη degludec + 1.8 mg λιραγλουτίδη IDeg 50 U Xultophy - Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος, Φεβρουάριος 2016

IDegLira: έναρξη θεραπείας Προσθήκη σε ΟΑDs Μετάταξη από GLP1 Μετάταξη από βασική ινσουλίνη 10 δοσολογικά βήματα 16 δοσολογικά βήματα 16 δοσολογικά βήματα 10 U ινσουλίνη degludec + 0.36 mg λιραγλουτίδη 16 U ινσουλίνη degludec + 0.58 mg λιραγλουτίδη 16 U ινσουλίνη degludec + 0.58 mg λιραγλουτίδη Xultophy - Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος, Φεβρουάριος 2016

Τιτλοποίηση: To IDegLira μία φορά την ημέρα μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα, οποιαδήποτε ώρα της ημέρας-κατά προτίμηση την ίδια ώρα κάθε ημέρα -2 δοσολογικά βήματα +2 δοσολογικά βήματα

Δόση (μονάδες) Μελέτη DUAL V: Ημερήσια δόση ινσουλίνης IDegLira (n=278) IGlar U100 (n=279) 70 66 μονάδες IDegLira 60 50 41 μονάδες* 25 μονάδες λιγότερες 40 30 p<0.001 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Προσαρμογή από Lingvay et al. Χρόνος (εβδομάδες) *Μονάδες ινσουλίνης περιεχόμενες στα αντίστοιχα δοσολογικά βήματα Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):898-907

Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) Δόση (μονάδες) 70 60 50 180,0 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 150,0 120,0 90,0 60,0-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

IDegLira Το IDegLira ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για τη βελτίωση γλυκαιμικού ελέγχου σε συνδυασμό με από του στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα με υπογλυκαιμική δράση, όταν αυτά από μόνα τους ή σε συνδυασμό με έναν αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1 ή βασική ινσουλίνη δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο Xultophy - Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος, Φεβρουάριος 2016

IDegLira Ανάγκη IDegLira: Προσφέρει αξία αντιμετωπίζοντας τις ανεκπλήρωτες ανάγκες των ατόμων με ΣΔτ2 Τα περισσότερα άτομα υπό βασική ινσουλίνη δεν είναι στο στόχο 1-4 Οι υπογλυκαιμίες είναι επικίνδυνες, κοστίζουν και αποτελούν φραγμό στη βελτιστοποίηση της αγωγής 5 Το Σωματικό βάρος αυξάνεται 6 Τα σύνθετα θεραπευτικά σχήματα δεν βοηθούν στην επίτευξη του στόχου 7 Σημαντική ελάττωση της HbA1c κατά 1,8% 8 Λιγότερες υπογλυκαιμίες σε σχέση με την glargine U100 8 Ευνοϊκή δράση στο Σωματικό Βάρος 8 Μία φορά την ημέρα 8 1. Dale J et al. Prim Care Diabetes 2010;4:85-9; 2.Giugliano D et al. Diabetes Care 2011;34:510 517; 3.Blak BT et al. Diabet Med. 2012;29:e191-198; 4. Inzucchi SE, et al. Diabetologia 2012;55:1577 1596. 5. Peyrot et al. Diabetic Medicine 2012;29(5):682-689; 6.Carver C. Diabetes Educator 2006;32:910-917. 7. Vijan et al. J Gen Intern Med 2005; 20:479 482. 8. Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):898-907.