Νεώτεροι ανασυνδυασµένοι παράγοντες µακράς δράσης Κατσαρού Όλγα Μάιος 2015
Φυσιολογική αιµόσταση ΧΙ X TF VIIa Xa Va II Κύτταρο µε έκφραση TF IXa ΧΙa TF VIIa IX X II V Xa IXa VIIIa Va Ενεργοποιηµένο ΑΜΠ IIa Va αιµοπετάλιο IIa ινωδογόνο VIII/vWF VIIIa Ινική (αδρή) ΧΙΙΙ ΧΙΙΙ a ΤAFI Ινική (σταθερή) Hoffman et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9(suppl 1):S61.
Αιμορροφιλία Η πιο συχνή κληρονομική διαταραχή της αιμόστασης Οφείλεται σε ανεπάρκεια παραγόντων πήξης του αίματος Αιμορροφιλία Α ανεπάρκεια του FVIII Συχνότητα 1/5000 αγόρια ή1/10.000 κατοίκους Αιμορροφιλία Β ανεπάρκεια του FΙΧ Συχνότητα 1/60.000 κατοίκους Εκτιμάται ότι ζουν πάνω από 400.000 άτομα με αιμορροφιλία σ όλον τον κόσμο
Κλινική εικόνα Εύκολες εκχυμώσεις Αιμορραγίες στις αρθρώσεις Γόνατα, ποδοκνημικές, αγκώνες, Μυικά αιματώματα Αιμορραγίες σε χειρουργεία, εξαγωγές δοντιών Αιμορραγίες βλεννογόνων Αιματουρία, γαστρορραγία Αιμορραγία ΚΝΣ Αιμορροφιλική αρθροπάθεια
Θεραπεία Υποκατάσταση του παράγοντα που λείπει με ΕΦ χορήγηση FVIII ή IX Τρόπος υποκατάστασης: Ανά επεισόδιο (οn demand) Προφυλακτική θεραπεία Θεραπεία επιλογής για όλα τα παιδιά με βαριά αιμορροφιλία Πρόληψη αιμορροφιλικής αρθροπάθειας
Ιστορία της θεραπείας υποκατάστασης κρυοκαθίζηµα Θερµανθέντα παράγωγα Ανασυνδυασµένος FVIII Ανασυνδυασµένος FIX 4ης γενιάς Μακράς δράσης 1960 1970 1980 1990 2000 2010 3ης γενιάς Συµπυκνωµένοι παράγοντες Αδρανοποιηµένα σκευάσµατα Ανασυνδυασµένα 2ης γενιάς
Θεραπεία αιµορροφιλίας πολύ ασφαλής πολύ αποτελεσµατική αλλά. Μεγάλη συχνότητα ανάπτυξης αλλοαντισωµάτων Α: 30% Β: 3% Μικρός χρόνος ηµίσειας ζωής FVIII 8-12 h FIX-18-24h Αδυναµίες Υπαρχόντων σκευασµάτων Ενδοφλέβια χορήγηση
Στόχοι για το µέλλον της θεραπείας της αιµορροφιλίας Διαθεσιµότητα και µείωση κόστους Σκευάσµατα µε µικρότερη αντιγονικότητα µεγαλύτερο χρόνο ζωής Ευκολότερη οδό χορήγησης Γονιδιακή θεραπεία
Στρατηγικές αύξησης χρόνου ζωής Εφαρμογές βιομηχανικής (bioengineering) Σύνδεση με πολυμερή αιθυλενογλυκόλης (PEGyladon) σύνδεση με πολυσιαλικά οξέα (PSA) Εφαρμογές τεχνολογίας σύντηξης - γενετική σύντηξη της πρωτεϊνης στόχου με πρωτεϊνη μεγάλου χρόνου ημίσειας ζωής Μετατροπή της αλληλουχίας αμινοξέων της πρωτεϊνης
Πεγκυλίωση- Τρόπος δράσης σύνδεση με πολυμερή πολυαιθυλενογλυκόλης (PEG)
Πεγκυλίωση Η σύνδεση των αλυσίδων PEG µε την πρωτεϊνη µπορεί να είναι: Σε τυχαία θέση (random) Σε ειδική θέση (site specific) Σύνδεση σε συγκεκριµένη θέση αµινοξέων Αποτρέπει την απώλεια δραστικότητας της πρωτεϊνης Θεωρείται µη τοξική και ασφαλής Προβληµατισµοί για την συσσώρευση αλυσίδων PEG από την χρόνια χρήση
Πεγκυλιωμένα λιποσώματα (PEG- Lip) Εναλλακτική µέθοδος πεγκυλίωσης Τα πεγκυλιωµένα λιποσώµατα χρησιµοποιούνται σαν φορείς της πρωτεϊνης Αποτρέπει την απορρόφηση των πρωτεϊνών από τα λιποσώµατα Παρεµβαίνει στην αναγνώρισή τους από το ΔΕΣ Αύξηση χρόνου ηµίσειας ζωής
Πολυσιαλικά οξέα (PSAs) Γραµµικά υδρόφιλα πολυµερή Ν- ακελυλονευραµινικού οξέος Δηµιουργούν «υδαρές σύννεφο» γύρω από το µόριο στόχο προστατεύοντάς το από Πρωτεολυτικά ένζυµα, υποδοχείς κάθαρσης Βελτίωση ενζυµατικής σταθερότητας και ελάττωση νεφρικής κάθαρσης Αύξηση χρόνου ηµίσειας ζωής
Τεχνολογίες σύντηξης πρωτεϊνών Περιοχή Fc της ανοσοσφαιρίνης IgG Σύντηξη του γονιδίου της ανθρώπινης αλβουµίνης µε το γονίδιο της πρωτεϊνης στόχου Αύξηση του ΜΒ Ανθεκτικότητα σε πρωτεάσες Ελάττωση αντιγονικότητας -εφαρµογή σε κυτταροκίνες
Τεχνικές σύντηξης Μηχανισμός παράτασης t1/2 PH εξαρτώμενη διαδικασία Σύνδεση με τον FcRn Ενδοκυττάρωση σε όξινο PH Ανακύκλωση Απελευθέρωση στην κυκλοφορία σε φυσιολογικό PH
Παράγοντες πήξης μακράς δράσης κλινικές μελέτες FIX αύξηση t1/2 3-5 φορές FVIII 1.5-1.8 φορές rfviia 3-5 φορές
Μακράς δράσης FIX τεχνολογία IR T1/2 Φάση κλινικής έρευνας Ν9 GP Ειδικής θέσης γλυκο- πεγκυλίωση βελτιωμένη 93h 1 Φάση ΙΙΙ συμπληρώθηκε rfixfc Τεχνολογία σύντηξης μέσω του Fc τμήματος της IgG Παρόμοια με PD προϊόντα 57h 2 Φάση ΙΙΙ συμπληρώθηκε rfix- FP Σύντηξη πρωτεϊνης με αλβουμίνη βελτιωμένη 92h 3 Φάση ΙΙ/ΙΙΙ συνεχίζεται 1. Negrier C et al Blood 2011;118(10):2695-2701 2. Shapiro A et al, Blood 2012:119(3):666-672 3. Santagostino E et al, Blood 2012;(12) 2405-2411
Β LONG study 3 σκέλη 115/123 άτοµα συµπλήρωσαν τη µελέτη εβδοµαδιαία προφυλακτική θεραπεία προσαρµοσµένη επεισοδιακή >5000 δόσεις σε >5000 ηµέρες έκθεσης Αποτελεσµατικότητα Ελάττωση του ABR (Annual Bleeding Rate) Χορήγηση προφυλακτικής θεραπείας ανά 1-2 εβδοµάδες Αντιµετώπιση >90% των επεισοδίων µε 1 έγχυση (mean dose 46IU/Kg) Ασφάλεια Δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη ανασταλτών t1/2 82h
Recombinant long- acvng glycopegylated factor IX in hemophilia B: a mulvnavonal randomized phase 3 trial 67 άτομα 2 σκέλη προφύλαξης 10IU/kg(28) και (26) 40IU/kg Επεισοδιακή (13) Αποτελεσματικότητα Θεραπεία αιμορραγιών Συνολικό ποσοστό επιτυχίας 92% Μία δόση αποτελεσματική στο 99% της υψηλής δόσης προφύλαξης, VS 84% της χαμηλής Προφύλαξη Τα κριτήρια αποτελεσματικής προφύλαξης (ABR<4.8) πέτυχε η υψηλή δόση Ασφάλεια Δεν αναπτύχθηκαν ανασταλτές Collins P et al, Blood. 2014;124(26):3880-3886 Δεν παρατηρήθηκαν θρομβοεμβολικά επεισόδια
FVIII μακράς δράσης τεχνολογία IR T1/2 Φάση κλινικής έρευνας Ν8 GP rfviiifc Ειδικής θέσης γλυκο- πεγκυλίωση (συνδεση PEG με Ο- γλυκάνη) Τεχνολογία σύντηξης BDD FVIII μέσω του Fc τμήματος της IgG Ιδια με rfviii 19h 1 Φάση ΙΙΙ συνεχίζεται Ιδια με rfviii 19h 2 Φάση ΙΙΙ συμπληρώθηκε A- LONG study Εγκρίθηκε από FDA BAX 855 Πεγκυλίωση πλήρους μορίου FVIII Ιδια με rfviii 1.4-1.5 fold 3 Φάση ΙΙ/ΙΙΙ συμπληρώθηκε PROLONG ATE study BAY 94-9027 Ειδικής θέσης πεγκυλίωση BDD- FVIII Δεν έχουν δημοσιευθεί δεδομένα Φάση ΙΙ/ΙΙΙ συνεχίζεται 1. Tiede A et al, JTH 2013;11: 670-678 2. Powell J et al, Blood 2012;119(13):303103037 3. Konkle B et al, PP030 Hemophilia 2015; 21 (Suppl2) 14-94
Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A Α- LONG study Mahlangu J et al Blood. 2014 Jan 16; 123(3): 317 325. 3 σκέλη 153/165 άτοµα συµπλήρωσαν τη µελέτη εβδοµαδιαία προφυλακτική θεραπεία (24) προσαρµοσµένη ανα 3-5 d (118) επεισοδιακή (23) >9000 δόσεις σε >9000 ED 115(67%)>50 ED Αποτελεσµατικότητα Ελάττωση του ABR (Annual Bleeding Rate) Αποτελεσµατική προφύλαξη µε 1-2 εγχύσεις εβδοµαδιαίως Αντιµετώπιση 87% των επεισοδίων µε 1 έγχυση και >92% µε 2 εγχύσεις Ασφάλεια Δεν παρατηρήθηκε ανάπτυξη ανασταλτών Mean t1/2 19h vs 12.5 (P<0.001)
FVIIa μακράς δράσης τεχνολογία T1/2 Φάση κλινικής έρευνας Ν7 GP γλυκο- πεγκυλίωση 15h Φάση ΙΙ/ ΙΙΙ διακόπηκε λόγω μη αποτελεσματικότητας rfviiafp Τεχνολογία σύντηξης αλβουμίνη 6-10h Φάση Ι συμπληρώθηκε BAY 86-6150 RFVIIa variant Δεν έχουν δημοσιευθεί δεδομένα Φάση ΙΙ/ΙΙΙ διακόπηκε λόγω ανίχνευσης εξουδετερωτικών αντισωμάτων
Προβληματισμοί για τη χρήση των νέων σκευασμάτων Εκτίμηση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας Σήμανση δραστικότητας Εργαστηριακή παρακολούθηση Πηξιολογικές μέθοδοι vs χρωμογονικές Διαφορετικό αντιδραστήριο ΑΡΤΤ?? Ελεγχος αντιγονικότητας και μακροχρόνιας τοξικότητας Επιλογή σκευάσματος Με τη φαρμακοκινητική Με την αντιγονικότητα Κόστος Πόσο δυνατή η μετάβαση από ένα σκεύασμα σε άλλο? Τρόπος χρήσης Θεραπευτικοί στόχοι Εξατομικευμένη προφύλαξη
Τι πρέπει να γίνει ακόμα Εναρμόνιση οδηγιών FDA, EMA Ο ΕΜΑ απαιτεί μελέτες σε παιδιά Post markedng μελέτες Standardizadon εργαστηριακών μεθόδων
Παράγοντες πήξης µακράς δράσης Βήματα στο μέλλον Αναστολείς TFPI, APC, AT Αντισώµατα που αντικαθιστούν τους ελλείποντες παράγοντες Γονιδιακή θεραπεία
Βασικοί στόχοι Βελτίωση της ποιότητας ζωής των πασχόντων Ελεγχος κόστους Διαθεσιμότητα για όλον τον κόσμο Ευχαριστώ