Eλληνικη Εκδοση - Τευχοσ 4 - Ιουλιοσ-Αυγουστοσ 2010 - www.diabetes.org

THE JOURNAL OF C LINICAL AND A PPLIED R ESEARCH AND E DUCATION Eλληνικη Εκδοση - Τευχοσ 4 - Ιουλιοσ-Αυγουστοσ 2010 - www.diabetes.org ΠΛΗΡΩΜΕΝΟ ΤΕΛΟΣ Ταχ. Γραφείο KEMΠA Αριθμός Άδειας 385/1989 (X+7) EKΔOTΩN EΦHMEPIΔEΣ ΠEPIOΔIKA ISSN 1792-2658 ΕΚΔΟΤΗΣ: Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΑΓ. ΝΙΚΟΛΑΟΥ 102, 166 74 ΓΛΥΦΑΔΑ

Ιδιοκτησία Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. Αγ. Νικολάου 102, 16674 Γλυφάδα τηλ.: 210 89 47 002, Fax: 210 89 41 551 www.pitsilidis.gr Εκδότης Mιχάλης Πιτσιλίδης Λ. Πορφύρα 11, Bούλα 166 73 Γενική Διεύθυνση Nινέττα Βατικιώτη Επιλογή Άρθρων - Επιμέλεια: Δρ. Ανδρέας Μελιδώνης Διευθυντής Α Παθολογικής Kλινικής - Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου "Τζανείου" Νοσοκομείου Μετάφραση Κωνσταντίνος Χρ. Σπίγγος, MD Νευρολόγος Oικονομική Διεύθυνση Γιώργος Παναγόπουλος Art Director Βιργινία Κάππα Διαφήμιση Σπύρος Τζωρτζίνης Υποδοχή Διαφήμισης Σοφία Κολοβού Γραμματεία Όλγα Κοσσυβάκη Editor in Chief VIVIAN A. FONSECA, MD Associate Editors ANDREW J. M. BOULTON, MD EDWARD J. BOYKO, MD ANTONIO CERIELLO, MD CHARLES M. CLARK, JR., MD SAMUEL DAGOGO-JACK, MD, FRCP LAWRENCE FISHER, PHD TODD P. GILMER, PHD CARLA J. GREENBAUM, MD JAMES B. MEIGS, MD, MPH ROBERT G. MOSES, MD RICHARD E. PRATLEY, MD MARIAN J. REWERS, MD, PHD AARON I. VINIK, MD KATIE WEINGER, EDD, RD RUTH S. WEINSTOCK, MD, PHD JUDITH WYLIE-ROSETT, EDD, RD BERNARD ZINMAN, MD Editorial Office Manager LYN REYNOLDS Senior Editorial Assistant SHANNON POTTS Editorial Assistant JANE LUCAS Editorial Secretary AMANDA NIXON RITA SUMMERS Editorial Board DAVID G. ARMSTRONG, DPM, PHD SILVA A. ARSLANIAN, MD DOROTHY J. BECKER, MB, BCH, FCP GEORGE L. BLACKBURN, MD, PHD JULIANA C.N. CHAN, MBCHB, MD TINA COSTACOU, PHD CYRUS DESOUZA, MBBS MARK Y. DONATH, MD NICHOLA DAVIS, MD, MS NAOMI S. FINEBERG, PHD ELI A. FRIEDMAN, MD ALLISON B. GOLDFINE, MD JEFFREY S. GONZALEZ, PHD RICHARD W. GRANT, MD, MPH MARGARET GREY, DRPH, RN, CDE MARIE-FRANCE HIVERT, MD MOSHE HOD, MD SILVIO E. INZUCCHI, MD SUSHIL K. JAIN, PHD LAURENCE KENNEDY, MB, BCH, MD, FRCP MARGUERITE J. MCNEELY, MD, MPH PATRICK J. O CONNOR, MD, MPH LAWRENCE C. PERLMUTER, PHD KRISTI REYNOLDS, PHD MATTHEW C. RIDDLE, MD JULIO ROSENSTOCK, MD SHARON H. SAYDAH, PHD JANE JEFFRIE SELEY, MPH, MSN, GNP, BC-ADM, CDE JAY M. SOSENKO, MD GIOVANNI TARGHER, MD GUILLERMO E. UMPIERREZ, MD RACHEL P. WILDMAN, PHD TIEN YIN WONG, MD, MPH, PHD Λογιστήριο Σταμάτης Κωνσταντάτος Διεκπεραίωση Μιχάλης Αιγινίτης REPRINTED AND TRANSLATED WITH PERMISSION FROM Diabetes Care. COPYRIGHT (c) 2009-2010 BY AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, INC. Η Μ. ΠΙΤΣΙΛIΔΗΣ Α.Ε. είναι ο αποκλειστικός αντιπρόσωπος της παρούσας έκδοσης με την άδεια της American Diabetes Association, ADA. Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 4, 07-08/2010 3

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελ. 8 Δευτεροπαθής αποτυχία της μετφορμίνης ως μονοθεραπείας στην κλινική πράξη JONATHAN B. BROWN, PHD, MPP1, CHRISTOPHER CONNER, PHARMD, PHD2, GREGORY A. NICHOLS, PHD1 Σελ. 22 Αντιμετώπιση των παιδιών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 από παιδοενδοκρινολόγο KAM WONG, BS 1, AMY POTTER, MD 1,2, SHELAGH MULVANEY, PHD 3, WILLIAM E. RUSSELL, MD 1,2, DAVID G. SCHLUNDT, PHD 4, RUSSELL L. ROTHMAN, MD, MPP 1,2 Σελ. 26 Συστάσεις της διεθνούς εταιρίας ομάδων μελέτης του σακχαρώδη διαβήτη και της κύησης, για τη διάγνωση και ταξινόμηση της υπεργλυκαιμίας κατά την κύηση INTERNATIONAL ASSOCIATION OF DIABETES AND PREGNANCY STUDY GROUPS CONSENSUS PANEL* Σελ. 36 Νέα συναινετικά κριτήρια για το διαβήτη κύησης. Λύση στο πρόβλημα ή ανοίγει το κουτί της Πανδώρας; Σελ. 38 Κόστος και συνέπειες που συσχετίζονται με τα νεότερα φάρμακα για τη ρύθμιση της γλυκόζης αίματος στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ANUSHUA SINHA, MD, MPH 1,2, MANGALA RAJAN, MBA 1, THOMAS HOERGER, PHD 3, LEN POGACH, MD, MBA 1,2 Σελ. 47 Επίδραση επί της θνησιμότητας των εντατικών σε σύγκριση με τις πρότυπες στρατηγικές αντιμετώπισης της αυξημένης γλυκόζης, ανάλογα με τα αρχικά χαρακτηριστικά των υποομάδων. Η μελέτη «δράση προς ρύθμιση του καρδιαγγειακού κινδύνου στο σακχαρώδη διαβήτη» JORGE CALLES-ESCANDÓN, MD 1, LAURA C. LOVATO, MS 2, DENISE G. SIMONS-MORTON, MD, PHD 3, DAVID M. KENDALL, MD 4, RODICA POP-BUSUI, MD 5, ROBERT M. COHEN, MD 6, DENISE E. BONDS, MD 3, VIVIAN A. FONSECA, MD 7, FARAMARZ ISMAIL-BEIGI, MD, PHD 8, MARY ANN BANERJI, MD 9, ALAN FAILOR, MD 10, BRUCE HAMILTON, MD 11 Σελ. 56 Μεταβολές στα μεταγευματικά επίπεδα γλυκαγόνης μετά από διετή θεραπεία με βιλδαγλιπτίνη ή γλιμεπερίδη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ανεπαρκώς ρυθμιζόμενους μέσω μονοθεραπείας με μετφορμίνη BO AHRÉN, MD, PHD 1, JAMES E. FOLEY, PHD 2, ELE FERRANNINI, MD 3, DAVID R. MATTHEWS, MD 4, BERNARD ZINMAN, MD 5, SYLVIE DEJAGER, MD, PHD 6, VIVIAN A. FONSECA, MD, FRCP 7 4 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 4, 07-08/2010

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελ. 60 Η A1C στη διαλογή και διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, στα πλαίσια της καθημερινής κλινικής πράξης ZHONG X. LU, PHD 1,2, KAREN Z. WALKER, PHD 3,4, KERIN O DEA, PHD 5, KEN A. SIKARIS, FRCPA 1, JONATHAN E. SHAW, MD 6 Σελ. 64 Επίδραση της αναστολής του συστήματος ρενίνης/αγγειοτασίνης επί της αντίστασης στην ινσουλίνη και επί των παραμέτρων της φλεγμονής, σε ασθενείς με διαταραχή ανοχής γλυκόζης STEFAN PSCHERER, MD 1, UWE HEEMANN, MD 2, HELGA FRANK, MD 2 Σελ. 71 Μετεγχειρητική θνησιμότητα στους καρκινοπαθείς με προϋπάρχοντα σακχαρώδη διαβήτη. Συστηματική ανασκόπηση και μετανάλυση BETHANY B. BARONE, SCM 1, HSIN-CHIEH YEH, PHD 1,2, CLAIRE F. SNYDER, PHD 2,3,4, KIMBERLY S. PEAIRS, MD 2, KELLY B. STEIN, MD 2, RACHEL L. DERR, MD 5, ANTONIO C. WOLFF, MD 3, FREDERICK L. BRANCATI, MD, MHS 1,2 Σελ. 83 Αρτηριακή πίεση και διαβητική νεφροπάθεια ZACHARY T. BLOOMGARDEN, MD Τα άρθρα έχουν επιλεγεί από τα τεύχη Μαρτίου & Απριλίου 2010 (Volume 33, τ.3-4). Ευχαριστούμε τις εταιρείες: BAYER ΕΛΛAΣ N. PETSIAVAS Α.Ε. BRISTOL - MYERS SQUIBB Α.Ε. MENARINI ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΙΑΤΡΙΚΑ ΟΡΓΑΝΑ A.Ε.Β.Ε. NOVARTIS ΕΛΛAΣ Α.E.B.E. WIN MEDICA ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛIΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Η υποστήριξή τους καθιστά εφικτή την ελληνική έκδοση του Diabetes Care, εμπλουτίζοντας έτσι την ιατρική βιβλιογραφία στη γλώσσα μας. 6 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 4, 07-08/2010

Clinical Care/Education/Nutrition/Psychosocial Research original article Δευτεροπαθής αποτυχία της μετφορμίνης ως μονοθεραπείας στην κλινική πράξη Secondary Failure of Metformin Monotherapy in Clinical Practice JONATHAN B. BROWN, PHD, MPP 1, CHRISTOPHER CONNER, PHARMD, PHD 2, GREGORY A. NICHOLS, PHD 1 ΣΚΟΠΟΣ - Επιζητήσαμε να τεκμηριώσουμε το ποσοστό δευτεροπαθούς αποτυχίας της μονοθεραπείας με μετφορμίνη σε συνθήκες κλινικής πράξης, καθώς και να εξερευνήσουμε τους παράγοντες που λειτουργούν προγνωστικά ως προς τη θεραπευτική αποτυχία. ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ - Μελετήσαμε 1799 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, μεταξύ του 2004 και του 2006, στους οποίους επιτεύχθηκε μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (A1C) σε <7% μετά την έναρξη μονοθεραπείας με μετφορμίνη, όντας αυτή το πρώτο αντιδιαβητικό φάρμακο που είχαν ποτέ λάβει. Εξετάσαμε όλες τις τιμές της A1C που καταγράφτηκαν μέχρι και της 31 Δεκεμβρίου του 2008 (2-5 έτη παρακολούθησης), ορίζοντας τη δευτεροπαθή αποτυχία ως την επόμενη τιμή A1C 7,5% ή την ανάγκη προσθήκης άλλου αντιδιαβητικού φαρμάκου ή της αντικατάστασης από άλλο αντιδιαβητικό φάρμακο. Χρησιμοποιήσαμε ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης, ώστε να προσδιορίσουμε τους παράγοντες που συσχετίζονται με την πιθανότητα δευτεροπαθούς αποτυχίας. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ - Από τους 1.799 ασθενείς που μελετήθηκαν, το 42% (n=748) εμφάνισε δευτεροπαθή αποτυχία. Ο μέσος όρος του ποσοστού αποτυχίας ήταν 17% ανά έτος. Ωστόσο, οι ασθενείς που ξεκίνησαν μετφορμίνη εντός 3 μηνών από τη διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη σημείωσαν αποτυχία σε προσαρμοσμένο ως προς την ηλικία και την A1C ποσοστό της τάξης του 12,2% (10,5-14,4%) ανά έτος, ενώ οι ασθενείς που ξεκίνησαν τη μετφορμίνη ενώ η A1C ήταν < 7% εμφάνισαν αποτυχία σε προσαρμοσμένο ποσοστό 12,3% ανά έτος. Η προσθήκη ενός στατιστικού όρου αλληλεπίδρασης μεταξύ της διάρκειας από τη διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη και της A1C δεν έδωσε στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα. Η ηλικία, η διάρκεια και η A1C κατά την έναρξη της θεραπείας ήταν οι μόνοι παράγοντες που λειτουργούσαν προγνωστικά ως προς τη δευτεροπαθή αποτυχία. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ - Αν και η αποτυχία της μετφορμίνης μπορεί να εμφανιστεί πιο γρήγορα στην κλινική πράξη σε σχέση με ό,τι στις κλινικές μελέτες, η γρήγορη έναρξή της μετά από τη διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη και όσο η A1C παραμένει χαμηλή μπορεί να προστατεύσει τη λειτουργικότητα των β-κυττάρων, να παρατείνει την αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης, να μειώσει την επιβάρυνση από την αυξημένη γλυκόζη αίματος σε ισόβιο ορίζοντα και να αποτρέψει τις επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη. Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης υποστηρίζουν τον τρέχοντα θεραπευτικό αλγόριθμο για την αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας, που συστήνει την έναρξη μετφορμίνης όταν τεθεί για πρώτη φορά η διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη. Diabetes Care 33: 501-506, 2010 8 Το Πρόγραμμα Πρόληψης Του Σακχαρώδη Διαβήτη [Diabetes Prevention Program] και άλλες μελέτες πρωτογενούς πρόληψης (1-3) έχουν δείξει ότι η θεραπεία με μετφορμίνη μπορεί να μειώσει την επιδείνωση της ρύθμισης της γλυκόζης αίματος στα άτομα με διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη, καθυστερώντας έτσι την εξέλιξη της τελευταίας σε σακχαρώδη διαβήτη. Το παραπάνω υποδηλώνει ότι η έναρξη μετφορμίνης αμέσως μόλις τεθεί η διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη θα μπορούσε επίσης να βοηθά στην επιβράδυνση της πορείας προς την απώλεια της ικανότητας έκκρισης ινσουλίνης και της ρύθμισης της γλυκόζης αίματος, καθυστερώντας την ανάγκη για μια επακόλουθη εντατικοποίηση της θεραπείας, καθώς και την αποτροπή των ουσιώδους σημασίας περιόδων χρόνιας υπεργλυκαιμίας που τυπικά συνοδεύουν μια αποτυχία των αντιδιαβητικών φαρμάκων. Επομένως, οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες από την Αμερικανική Εταιρία Διαβήτη [American Diabetes Association: ADA] και την Ευρωπαϊκή Εταιρία Για Τη Μελέτη Του Διαβήτη [European Association for the Study of Diabetes: EASD] για τη φαρμακολογική αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, συστήνουν την έναρξη μετφορμίνης ταυτόχρονα με μεταβολές στον τρόπο ζωής, αμέσως κατά το χρόνο της διάγνωσης (4). Οι περιγραφικές μελέτες δείχνουν ότι η έναρξη φαρμακοθεραπείας με μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία στα χαμηλότερα επίπεδα της υπεργλυκαιμίας βελτιώνει τη δραστικότητα και διάρκεια της αποτελεσματικότητας της θεραπείας, αλλά στις μελέτες αυτές, η διάρκεια της Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 4, 07-08/2010

Secondary Failure of Metformin Monotherapy Π IΝΑΚΑΣ 1. Χαρακτηριστικά των ασθενών που σημείωσαν δευτεροπαθή αποτυχία της μονοθεραπείας με μετφορμίνη μετά την επίτευξη A1C<7% και των ασθενών που δεν σημείωσαν τέτοια αποτυχία. Αποτυχία Όχι αποτυχία P μετφορμίνης μετφορμίνης n (%) 748 (41,6) 1,051 (58,4) Ηλικία κατά την έναρξη 57,7 ± 12,3 59,2 ± 11,3 0,008 Διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη (μήνες) 26,5 ± 29,6) 21,4 ± 28,0 <0,001 Τελευταία δόση μετφορμίνης 1,465 ± 564 1,342 ± 573 <0,001 A1C πριν τη μετφορμίνη (%) 8,2 ± 1,8 7,9% ± 1,8 <0,001 Ποσοστό αντρών 50,0 47,3 0,257 Ποσοστό ατόμων μη λευκής φυλής 10,0 10,2 0,904 Αρχική δόση μετφορμίνης (mg) 1,073 ± 502 1,076 ± 508 0,903 BMI (kg/m 2 ) 35,7 ± 7,7 35,6 ± 8,0 0,842 Συστολική αρτηριακή πίεση (mm Hg) 134 ± 13 135 ± 14 0,129 Διαστολική αρτηριακή πίεση (mm Hg) 79 ± 8 79 ± 9 0,823 LDL-χοληστερόλη (mg/dl) 111 ± 36 113 ± 34 0,319 HDL-χοληστερόλη (mg/dl) 42 ± 10 41 ± 11 0,443 Τριγλυκερίδια (mg/dl) 256 ± 269 241 ± 244 0,255 Εκτιμούμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (ml/λεπτό) 93 ± 25 92 ± 26 0,262 Ποσοστό ασθενών με καρδιαγγειακή νόσο 13,5 14,5 0,564 Ποσοστό ασθενών με νεφροπάθεια 0,4 0,8 0,309 Ποσοστό ασθενών με αμφιβληστροειδοπάθεια 0,4 0,1 0,222 Ποσοστό ασθενών με πολυνευροπάθεια 5,1 2,9 0,020 Λόγος κατοχής φαρμάκων 0,8 71,5 66,7 0,030 Μήνες έως την αποτυχία ή τον τερματισμό της μελέτης 16,9 ± 12,2 27,6 ± 13,3 <0,001 Τα δεδομένα είναι μέσοι όροι ± SD ή ποσοστά, εκτός και αν υποδηλώνεται αλλιώς. νόσου του σακχαρώδη διαβήτη (καθυστέρηση στην έναρξη θεραπείας) δεν μπορούσε να λειτουργήσει προγνωστικά ως προς το χρόνο εμφάνισης αποτυχίας της θεραπείας (5,6). Ωστόσο, οι μελέτες αυτές διενεργήθηκαν με τις σουλφονυλουρίες να είναι τα φάρμακα πρώτης γραμμής και χρησιμοποίησαν ένα ουδό για την A1C της τάξης του 8%, ώστε να οριστεί η αρχική επιτυχία και η δευτεροπαθής αποτυχία της θεραπείας. Σύμφωνα με όσα γνωρίζουμε, δεν έχουν διενεργηθεί μέχρι στιγμής μελέτες που εξετάζουν τα πιθανά οφέλη της άμεσης έναντι της καθυστερημένης έναρξης μετφορμίνης, σε συνδυασμό με το σύγχρονο ουδό της A1C για τη θεραπεία, που διαμορφώνεται στο 7%. Επιπρόσθετα, αν και η μετφορμίνη παρουσιάζει αποτυχία σε ποσοστό περίπου 4% ανά έτος, σύμφωνα με τις κλινικές μελέτες (7), το ποσοστό αποτυχίας σε πραγματικές συνθήκες κλινικής πράξης δεν έχει μέχρι στιγμής αναφερθεί. Κατά συνέπεια των παραπάνω, προσπαθήσαμε να υπολογίσουμε το ποσοστό δευτεροπαθούς αποτυχίας της μονοθεραπείας με μετφορμίνη η οποία εμφανίστηκε σε μη επιλεγμένους ασθενείς, όχι υπό συνθήκες έρευνας, οι οποίοι είχαν ένα τεκμηριωμένο ιστορικό επιτυχούς μείωσης της A1C τους σε <7% με τη μετφορμίνη. Ακολούθως, προσπαθήσαμε να προσδιορίσουμε τους παράγοντες που συσχετίζονται με τη βραδύτερη απώλεια της ρύθμισης της γλυκόζης αίματος. Οι περιγραφικές αναλύσεις της παρούσας μελέτης διενεργήθηκαν εντός ενός πρωτοκόλλου διευθυνόμενης περίθαλψης, χρησιμοποιώντας ηλεκτρονικά ιατρικά αρχεία, με σημαντικό βαθμό υποστήριξης από ηλεκτρονικές τεχνολογίες, συμπεριλαμβανομένων και ενσωματωμένων υπενθυμίσεων για την εξέταση της A1C. ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Τοποθεσία διεξαγωγής Το Kaiser Permanente Northwest (KPNW) είναι ένας μη κερδοσκοπικός πρότυπος «οργανισμός διατήρησης υγείας» [health maintenance organization: HMO] ο οποίος παρέχει προπληρωμένη πλήρη κάλυψη σε περίπου 470.000 μέλη του, στο νοτιοδυτικό Oregon και στη νοτιοδυτική Washington. Ο KPNW χρησιμοποιεί δεδομένα εφαρμογής περίθαλψης ηλεκτρονικού τύπου, ώστε να παρακολουθεί και να διευκολύνει τους χειρισμούς. Ένα ηλεκτρονικό ιατρικό αρχείο, που χρησιμοποιείται από το 1996, επιτρέπει στο θεράποντα γιατρό να καταγράψει έως και έως και 20 κωδικοποιημένες διαγνώσεις από τη «διεθνή ταξινόμηση νοσημάτων, ένατη αναθεώρηση, κλινική τροποποίηση» [International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification : ICD-9-CM), σε κάθε περιπατητικό ασθενή που τον επισκέπτεται και έως 9 διαγνώσεις εξιτηρίου για εισαγωγές στο νοσοκομείο. Ένας ηλεκτρονικός κατάλογος των προβλημάτων, επίσης κωδικοποιούμενος με βάση το CD-9-CM, είναι διαθέσιμος σε κάθε επίσκεψη προς το γιατρό. Ένα μεμονωμένο διαγνωστικό κέντρο της περιοχής πραγματοποιεί σχεδόν όλες τις εξετάσεις που παραγγέλλονται από τον KPNW και τα αποτελέσματα αποθηκεύονται σε μια βάση δεδομένων που παρέχει δυνατότητα αναζήτησης. Εντός του κάθε ιατρικού γραφείου υπάρχει και φαρμακείο, ενώ τα περισσότερα μέλη απολαμβάνουν χρηματοδότηση για την αγορά των φαρμά- 10 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 4, 07-08/2010

Secondary Failure of Metformin Monotherapy Π IΝΑΚΑΣ 2. Κατανομή της διάρκειας του διαβήτη και της A1C κατά την έναρξη της μετφορμίνης και αδρή λογιστική παλινδρόμηση της πιθανότητας δευτεροπαθούς αποτυχίας της μετφορμίνης. Αποτυχία στη Όχι αποτυχία Λόγος 95% CI P μετφορμίνη στη πιθανο- (n=748) μετφορμίνη τήτων (n=1051) Μέσος όρος ηλικίας * 57,7 (12,3) 59,2 (11,3) 0,98 0,97-0,99 <0,001 Διάρκεια σακχαρώδη διαβήτη (μήνες) 0-3 34,2% 44,4% 1,00 4-11 11,0% 11,0% 1,56 1,12-2,18 0,008 12-23 14,8% 11,6% 2,09 1,53-2,87 <0,001 24-35 10,7% 10,7% 1,59 1,13-2,24 0,007 >36 29,3% 22,3% 2,2 1,68-2,87 <0,001 A1C (%) <7,0 20,5% 30,9% 1,00 7,0-7,9 35,8% 33,3% 1,53 1,19-1,98 0,001 8,0-8,9 17,9% 14,9% 1,73 1,27-2,35 <0,001 >9,0 25,8% 20,8% 2,04 1,54-2,72 <0,001 Hosmer-Lemeshow χ 2 8,3 0,405 Στατιστική c 0,613 *P = 0.008. P της δοκιμασίας χ 2 για την κατανομή < 0,001 κων τους, γεγονός που βοηθά στην πλήρη καταγραφή των εξόδων για φαρμακευτικές θεραπείες. Επιλογή του δείγματος Με τη χρήση μιας σχεδίασης περιγραφικού τύπου επί ομοειδούς σειράς πληθυσμού (κοόρτη), προσδιορίσαμε συνολικά 3.388 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (πολλαπλές διαγνώσεις στο ICD- 9-CM με κωδικό 250.xx) που ξεκίνησαν μονοθεραπεία με μετφορμίνη, ως το πρώτο αντιδιαβητικό φάρμακο που έλαβαν ποτέ, μεταξύ 1 Ιανουαρίου 2004 και 31 Δεκεμβρίου 2006, ασθενείς οι οποίοι ήταν μέλη του KPNW για τουλάχιστον ένα έτος πριν την πρώτη συνταγή μετφορμίνης που εκτελέστηκε. Εξαιρέσαμε 780 ασθενείς οι οποίοι εμφάνιζαν πρωτοπαθή αποτυχία της μετφορμίνης εντός των πρώτων 6 μηνών της θεραπείας, οριζόμενοι ως 1) λήψη μόνο μίας συνταγής για μετφορμίνη, 2) λήψη ποσότητας φαρμάκου που επαρκούσε για λιγότερες από 90 ημέρες ή 3) προσθήκη δεύτερου αντιδιαβητικού φαρμάκου. Εξαιτίας του ότι η επικέντρωσή μας αφορούσε τη δευτεροπαθή αποτυχία μετά από αρχική επιτυχία, στην πορεία αποκλείσαμε και 709 ασθενείς που δεν πέτυχαν επίπεδα A1C<7% παρά τη συνεχιζόμενη θεραπεία, καθώς και άλλους 100 για τους οποίους δεν υπήρχαν δεδομένα ως προς την A1C, οδηγούμενοι τελικά σε ένα δείγμα 1.799 ασθενών. Δευτεροπαθής αποτυχία Ορίσαμε τη δευτεροπαθή αποτυχία ως 1) την προσθήκη ενός δεύτερου αντιδιαβητικού φαρμάκου ή την αντικατάσταση από αυτό ή 2) μια επόμενη τιμή της A1C 7,5%, επίπεδα ελαφρώς υψηλότερα από τα επί του παρόντος συστηνόμενα από την ADA και την EASD επίπεδα ανάληψης δράσης της τάξης του 7,0% (4). Χρησιμοποιήσαμε αυτό τον υψηλότερο ουδό ώστε να συμπεριλάβουμε και τις πρόσφατα δημοσιευμένες μελέτες που αναφέρουν ανεπιθύμητες δράσεις ή απουσία ωφέλιμων δράσεων από ρύθμιση της γλυκόζης αίματος ώστε η A1C να είναι κάτω από το 7,0%. Ελέγξαμε την ευαισθησία των αποτελεσμάτων μας θέτοντας ως ουδό αποτυχίας τις τιμές A1C των 7,0% και 8,0%, ενώ επίσης εξετάσαμε ανεξάρτητα μεταξύ τους, τους δύο ορισμούς της αποτυχίας (A1C>7,5% ή προσθήκη / αντικατάσταση μέσω δεύτερου αντιδιαβητικού). Ανάλυση και συμεταβλητές Υπολογίσαμε την ηλικία και τη διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη χρησιμοποιώντας ως ημερομηνία βάσης την ημερομηνία εκτέλεσης της πρώτης συνταγής μετφορμίνης. Η A1C πριν από τη λήψη μετφορμίνης ήταν η τελευταία τιμή που καταγράφτηκε κατά τη βασική ημερομηνία ή πριν από αυτή. Παρομοίως, ο δείκτης μάζας σώματος (BMI), η αρτηριακή πίεση, τα επίπεδα λιπιδίων και ο εκτιμούμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης βασίζονταν στις τελευταίες τιμές που είχαν καταγραφτεί έως και τη βασική ημερομηνία. Η μέση ημερήσια δόση της μετφορμίνης που λήφθηκε μετά την αρχική συνταγή υπολογίστηκε αθροίζοντας το συνολικό αριθμό των χιλιοστογραμμαρίων που συνταγογραφήθηκαν και διαιρώντας το άθροισμα με τις ημέρες ισχύος της συνταγής. Η περίοδος ανάλυσης για τον υπολογισμό του χρόνου μέχρι την εμφάνιση αποτυχίας εκτεινόταν από την ημερομηνία της πρώτης τιμής A1C<7,0% μέχρι και τη δευτεροπαθή αποτυχία ή μέχρι τις 31 Δεκεμβρίου 2008, ανάλογα του ποιο γεγονός θα λάμβανε χώρα πρώτο. Για τους ασθενείς που εγκατέλειπαν το ασφαλιστικό ταμείο γινόταν τεχνητή προσθήκη της ημερομηνίας τερματισμού της μελέτης. Προκειμένου να ελεγχθούν οι διαφορετικοί τρόποι συμπεριφοράς λήψης φαρμάκων μεταξύ των ασθενών, υπολογίσαμε μια μέτρηση της συμμόρφωσης, ονομαζόμενη ως ο λόγος κατοχής φαρμάκων [medication possession 12 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 4, 07-08/2010

Secondary Failure of Metformin Monotherapy Ποσοστό που δεν εμφάνισε δευτεροπαθή αποτυχία 12-23 Μήνες 21.4%/έτος (17.8-25.8) 0-3 Μήνες 12.2%/έτος (10.7-13.9) 24-35 Μήνες 18.4%/έτος (14.7-22.9) 4-11 Μήνες 17.7%/έτος (14.3-22.0) 36 Μήνες 21.9%/έτος (19.1-25.1) Μήνες λήψης μετφορμίνης Εικόνα 1 - Διάγραμμα Kaplan-Meier της δευτεροπαθούς αποτυχίας της μονοθεραπείας με μετφορμίνη, ανά κατηγορία διάρκειας του σακχαρώδη διαβήτη κατά την έναρξη της μετφορμίνης, προσαρμοσμένη ως προς την ηλικία και την A1C κατά την έναρξη και το ποσοστό ανά έτος (διάστημα εμπιστοσύνης επιπέδου 95%) των ασθενών που εμφάνιζαν δευτεροπαθή αποτυχία. ratio], την οποία χρησιμοποιήσαμε ως πιθανή συμμεταβλητή. Εξαιτίας του ότι η διάρκεια της δυνητικής κατοχής κυμαινόταν συμφωνά με τα δεδομένα μας εξαρτώμενη από το χρόνο εμφάνισης αποτυχίας ή την προσθήκη τεχνητών τιμών, υπολογίσαμε το λόγο κατοχής φαρμάκων χρησιμοποιώντας παρονομαστές ειδικούς ως προς κάθε ασθενή. Υπολογίσαμε ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης ώστε να αξιολογήσουμε την ανεξάρτητη συνεισφορά των δημογραφικών παραγόντων και των χαρακτηριστικών του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένου του λόγου κατοχής φαρμάκων, ως προς την πιθανότητα εμφάνισης δευτεροπαθούς αποτυχίας. Όλοι οι υποψήφιοι προγνωστικοί παράγοντες εισήχθηκαν ταυτόχρονα στο στατιστικό μοντέλο και όσοι ήταν στατιστικά σημαντικοί (P < 0,05) διατηρήθηκαν και στο τελικό μοντέλο. Χρησιμοποιήσαμε παλινδρόμηση για την πυκνότητα των επιπτώσεων, ώστε να υπολογίσουμε το ποσοστό δευτεροπαθούς αποτυχίας ανά 1000 άτομα-έτη, αλλά οι αριθμοί αναφέρονται ως ποσοστό ανά έτος ώστε να διευκολυνθεί η σύγκριση με τα ήδη δημοσιευμένα δεδομένα. Όταν έγινε στρωματοποίηση ως προς την αρχική τιμή της A1C, τα ποσοστά δευτεροπαθούς αποτυχίας προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία, το φύλο και τη διάρκεια της νόσου του σακχαρώδη διαβήτη. Όταν έγινε στρωματοποίηση ως προς τη διάρκεια, τα ποσοστά προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία, το φύλο και την αρχική τιμή της A1C. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το λογισμικό SAS, έκδοση 8.2 (SAS Institute, Cary, NC). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Από τους 1799 ασθενείς που πέτυχαν A1C <7% με την έναρξη της μονοθεραπείας με μετφορμίνη ως του πρώτου αντιδιαβητικού που έλαβαν, το 42% (n = 748) παρουσίασε δευτεροπαθής αποτυχία (Πίνακας 1) στο πλαίσιο της 2-ετούς έως 5-ετούς περιόδου παρακολούθησης, ένα ποσοστό 17,0% (15,8-18,2%) ετησίως. Η μικρότερη ηλικία (57,7 έναντι 59,2 έτη, P = 0,008), η μεγαλύτερη διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη πριν από τη θεραπεία (26,5 έναντι 21,4 μηνών, p <0,001), καθώς και η μεγαλύτερη A1C κατά την έναρξη της μετφορμίνης (8,2 έναντι 7,9%, P <0,001) συσχετίστηκαν με την αποτυχία. Στα άτομα που σημειώθηκε αποτυχία, αυτό συνέβη μέσα σε ένα μέσο όρο 16,9 μηνών. Τα άτομα που δεν σημείωσαν αποτυχία παρακολουθήθηκαν για έναν μέσο όρο 27,6 μηνών (Ρ <0,001). Από τους 748 ασθενείς που εμφάνισαν δευτεροπαθή αποτυχία, το 70% έφτασε σε A1C>7,5 και στο 30%, προστέθηκε ένα δεύτερο φάρμακο, όπου οι περισσότεροι συνέχισαν παράλληλα 14 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 4, 07-08/2010

Secondary Failure of Metformin Monotherapy Ποσοστό που δεν εμφάνισε δευτεροπαθή αποτυχία 8-8.9% 19.2%/έτος (16.2-22.8) <7% 12.3%/έτος (10.5-14.4) 9.0% 19.4%/έτος (16.8-22.4) 7-7.9% 17.8%/έτος (15.7-20.1) Μήνες λήψης μετφορμίνης Εικόνα 2- Διάγραμμα -Kaplan-Meier της δευτεροπαθούς αποτυχίας της μονοθεραπείας με μετφορμίνη, ανά κατηγορία της A1C κατά την έναρξη της μετφορμίνης, προσαρμοσμένη ως προς την ηλικία και τη διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη κατά την έναρξη και το ποσοστό ανά έτος (διάστημα εμπιστοσύνης επιπέδου 95%) των ασθενών που εμφάνιζαν δευτεροπαθή αποτυχία. και τη μετφορμίνη (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 2, παρατηρήσαμε στατιστική μεταβλητότητα όσον αφορά το χρονικό διάστημα μεταξύ της διάγνωσης του σακχαρώδη διαβήτη και της έναρξης της μετφορμίνης: στο 40% των ασθενών οι οποίοι ξεκίνησαν μετφορμίνη, αυτό έγινε μέσα σε 3 μήνες από τη διάγνωση, αλλά το 25% καθυστέρησε 36 ή μήνες ή περισσότερο. Η αποτυχία ήταν λιγότερο πιθανή μεταξύ των ατόμων που άρχισαν ταχύτερα τη μετφορμίνη (τιμή του P για τη δοκιμασία χ 2 της κατανομής <0,001). Η A1C κατά την έναρξη της μετφορμίνης επίσης ποικίλε, με ένα 27% να ξεκινά τη μετφορμίνη με A1C<7 και ένα 23% με A1C 9,0%. Η αποτυχία ήταν βραδύτερη μεταξύ των ατόμων οι οποίοι άρχισαν μετφορμίνη όταν η A1C ήταν χαμηλότερη (τιμή του P για τη δοκιμασία χ2 της κατανομής < 0,001). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, μόνο τρία από τα 20 χαρακτηριστικά των ασθενών που περιγράφονται στον Πίνακα 1 ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της πιθανότητας δευτεροπαθούς αποτυχίας της μονοθεραπείας με μετφορμίνη: η νεαρότερη ηλικία, ο χρόνος μεταξύ διάγνωσης και θεραπείας και η A1C πριν από την έναρξη της θεραπείας. Σε σύγκριση με τους ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν τη μετφορμίνη εντός 3 μηνών από τη διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη, όσοι ξεκίνησαν στους 4-11 μήνες ήταν κατά 56% πιο πιθανό να παρουσιάσουν δευτεροπαθή αποτυχία (λόγος πιθανοτήτων 1,56, με διάστημα εμπιστοσύνης επιπέδου 95% 1,12 έως 2,18), ενώ οι ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν τη μετφορμίνη 36 ή περισσότερους μήνες μετά τη διάγνωση είχαν περισσότερο από διπλάσια πιθανότητα να σημειώσουν αποτυχία (2,20, 95% CI 1,68-2,87). Ομοίως, οι ασθενείς με A1C κατά την έναρξη της μετφορμίνης 7-7,9%, 8-8,9% και 9,0% είχαν κατά 53% (1,53, 95% CI 1,19-1,98) κατά 73% (1,73, 95% CI 1,27-2,35) και κατά 104% (2,04, 95% CI 1,54-2,72) περισσότερες πιθανότητες να παρουσιάσουν δευτεροπαθή αποτυχία, αντίστοιχα, σε σχέση με εκείνους με A1C <7,0%. Ωστόσο, οι δράσεις αυτές ήταν ανεξάρτητες μεταξύ τους: ένας όρος αλληλεπίδρασης που συνέδεε τη διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη με την A1C δεν ήταν στατιστικά σημαντικός. Το πολυπαραγοντικό στατιστικό μοντέλο είχε μέτρια διακριτικότητα (στατιστική c = 0,613) και επαρκή καταλληλότητα (Hosmer-Lemeshow χ2 = 8,3, P = 0,405). Εκφρασμένη ως ποσοστό, μετά από προσαρμογή ως προς την ηλικία και την A1C πριν από τη θεραπεία, η μετφορμίνη απέτυχε στο 12,2% ετησίως (10,5-14,4%) των ασθενών που την ξεκίνησαν εντός 16 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 4, 07-08/2010

Secondary Failure of Metformin Monotherapy 3 μηνών από τη διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη, σε σύγκριση με το 17,8 έως 21,9% των άλλων ασθενών (Εικόνα 1). Οι ασθενείς που άρχισαν τη μετφορμίνη με A1C <7%, σημείωσαν αποτυχία σε ένα ποσοστό προσαρμοσμένο ως προς την ηλικία και τη διάρκειά του σακχαρώδη διαβήτη της τάξης του 12,3% ετησίως, σε σύγκριση με 17,8-19,4% στις άλλες κατηγορίες της A1C (Εικόνα 2). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Σε αυτή την περιγραφική μελέτη ομοειδούς σειράς 1799 ασθενών στους οποίους η A1C μειώθηκε σε κάτω από 7% με τη χρήση μονοθεραπείας με μετφορμίνη ως το πρώτο αντιδιαβητικό φάρμακο που έλαβαν ποτέ, διαπιστώσαμε ότι η έναρξη μετφορμίνης εντός 3 μηνών από τη διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη συσχετίστηκε με σημαντική μείωση των πιθανοτήτων δευτεροπαθούς αποτυχίας της ρύθμισης γλυκόζης αίματος. Το αποτέλεσμα αυτό είναι συνεπές με την υπόθεση ότι η πρώιμη έναρξη της μετφορμίνης προστατεύει τη λειτουργικότητα των β-κυττάρων και υποστηρίζει τον τρέχοντα θεραπευτικό αλγόριθμο της υπεργλυκαιμίας των ADA / EASD (4), όπου συστήνεται η θεραπεία με μετφορμίνη αμέσως μόλις τεθεί η διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Διαπιστώσαμε επίσης ότι η χαμηλότερη A1C κατά την έναρξη της θεραπείας συσχετίστηκε με ανεξάρτητο τρόπο με μειωμένο κίνδυνο δευτεροπαθούς αποτυχίας. Σημαντικό ήταν, ότι μόνο τα άτομα με βραχύτερη διάρκεια της νόσου του σακχαρώδη διαβήτη (0-3 μήνες) και με τα χαμηλότερα επίπεδα αρχικής A1C (7%) ωφελήθηκαν από την άμεση μετφορμίνη. Η αλληλεπικάλυψη μεταξύ των διαστημάτων εμπιστοσύνης για τις άλλες κατηγορίες της διάρκειας της νόσου και της A1C υποδηλώνουν ότι δεν υπάρχει διαφορά ως προς την πιθανότητα αποτυχίας. Από όσους ασθενείς ξεκίνησαν μετφορμίνη, το 42% εμφάνισε δευτεροπαθή αποτυχία σε μέσο όρο παρακολούθησης 27,6 μηνών (2 έτη και 2 μήνες). Αυτό αντιστοιχεί σε ένα ετήσιο ποσοστό αποτυχίας της τάξης του 17%, που είναι σημαντικά μεγαλύτερο από το ποσοστό 4% ανά έτος που έχει αναφερθεί στη «μελέτη επιδείνωσης της έκβασης του σακχαρώδη διαβήτη» [A Diabetes Outcome Progression Trial: ADOPT ] (7). Η μελέτη ADOPT όρισε την αποτυχία ως την παρουσία γλυκόζης πλάσματος νηστείας >180mg / dl, επίπεδο που αντιστοιχεί σε μια τιμή A1C περίπου της του 8% (8), ενώ εμείς χρησιμοποιήσαμε ουδό για την A1C της τάξης του 7,5%. Συμπεριλάβαμε επίσης εντός του ορισμού που δώσαμε στην αποτυχία και την προσθήκη άλλων αντιδιαβητικών φαρμάκων ή την αντικατάσταση της μετφορμίνης από άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα. Η επιτυχία της μονοθεραπείας με μετφορμίνη θα μπορούσε, επομένως, να διαρκεί λιγότερο, σε σχέση με την προϋπάρχουσα εμπειρία εθελοντών που υποβλήθηκαν σε ενδελεχή έλεγχο και αντιμετωπίστηκαν μέσω γιατρών σε πλαίσια ερευνητικών συνθηκών. Οι διαφορές μεταξύ της αποτελεσματικότητας [effectiveness] στην πραγματική κλινική πράξη και των μελετών που αξιολογούν την κλινική δραστικότητα [efficacy] δεν είναι ασύνηθες φαινόμενο (9). Επιπρόσθετα, τα παρόντα αποτελέσματα είναι συμβατά με μια προγενέστερη περιγραφική μελέτη ασθενών με A1C<7,0% που δεν λάμβαναν θεραπεία, στους οποίους με παρόμοιο τρόπο διαπιστώθηκε ότι η χαμηλότερη τιμή της A1C και η νεότερη ηλικία αποτελούσαν τους μείζονες ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες επιδείνωσης (A1C 7% ή έναρξη θεραπείας) (10). Σημειώνουμε επίσης ότι οι αναλύσεις ευαισθησίας που αξιολόγησαν τους 2 ορισμούς αποτυχίας ανεξάρτητα, καθώς και η εναλλακτική χρήση των ουδών του 7% ή του 8% για την A1C δεν μετέβαλαν τα αποτελέσματα μας. Η μακροχρόνια περιγραφικού τύπου παρακολούθηση στα πλαίσια της «προοπτικής μελέτης σακχαρώδη διαβήτη του ηνωμένου βασιλείου» [UK Prospective Diabetes Study] έδειξε ότι οι ασθενείς που αντιμετωπίζονται με εντατικό τρόπο διατηρούν χαμηλότερο κίνδυνο για οποιοδήποτε σχετιζόμενο με το σακχαρώδη διαβήτη καταληκτικό σημείο, για μικροαγγειακή νόσο, για έμφραγμα μυοκαρδίου και για θνησιμότητα ανεξαρτήτως αιτίου, ακόμη και μετά την εξάλειψη των διαφορών μεταξύ των ομάδων ως προς το επίπεδο ρύθμισης της γλυκόζης αίματος (11). Οι παρατηρήσεις της UK Prospective Diabetes Study υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η πρώιμη ρύθμιση της υπεργλυκαιμίας δημιουργεί ένα «φαινόμενο παρακαταθήκης» [legacy effect] ως προς την πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων. Μια πρόσφατη συναινετική δήλωση ερευνητών και επιστημονικών εταιριών υποστηρίζει περαιτέρω την παραπάνω άποψη (12). Η συσχέτιση μεταξύ άμεσης έναρξης θεραπείας με μετφορμίνη και διατήρησης της ρύθμισης γλυκόζης αίματος, που αναφέρουμε στην παρούσα μελέτη, θα μπορούσε επομένως να οδηγεί σε σημαντικά οφέλη ως προς την υγεία και ως προς την εξοικονόμηση κόστους. Στα δεδομένα της παρούσας μελέτης, η σημασία της πρώιμης έναρξης της μετφορμίνης έχει εφαρμογή σε όλο το εύρος ασθενών με πρόσφατη διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η παρουσία μικροαγγειακών ή μακροαγγειακών καταστάσεων συνοσηρότητας δεν επηρέασε το παραπάνω εύρημα, ούτε και άλλοι προγνωστικοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της A1C κατά την έναρξη, του BMI, της αρτηριακής πίεσης, των λιπιδίων, της συμμόρφωσης ή του υπολογιζόμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι τα αποτελέσματα μας περιορίζονται στην υποομάδα των ασθενών που ξεκίνησαν μετφορμίνη και κατάφεραν να σημειώσουν αρχική μείωση της A1C σε <7%. Με έκπληξή μας διαπιστώσαμε ότι η υποομάδα αυτή περιλάμβανε μόνο το 33% των 3.388 ασθενών που ξεκίνησαν μονοθεραπεία με μετφορμίνη ως το πρώτο αντιδιαβητικό φάρμακο που είχαν λάβει ποτέ. Αν και αναφέρεται ότι η μετφορμίνη είναι καλά ανεκτή και δραστική (13,14), στο δείγμα της παρούσας μελέτης, 780 (23%) ασθενείς δεν επανέλαβαν την αρχική συνταγή του φαρμάκου, την επανέλαβαν με σποραδικό τρόπο ή χρειάστηκε να λάβουν και δεύτερο φάρμα- 18 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 4, 07-08/2010

Lin και συνεργάτες κο ή η μετφορμίνη να αντικατασταθεί από άλλο φάρμακο εντός 6 μηνών από την έναρξη της. Άλλοι 709 ασθενείς δεν κατάφεραν να μειώσουν την A1C σε επίπεδα κάτω του 7%. Οι κλινικοί γιατροί που επιθυμούν τη βελτιστοποίηση της ρύθμισης της γλυκόζης αίματος στους ασθενείς τους θα πρέπει να αναγνωρίσουν ότι η μετφορμίνη μπορεί να είναι λιγότερο ανεκτή, λιγότερο δραστική και η διάρκεια της δράσης της μικρότερη, σε σχέση με ό,τι συνήθως θεωρείται και να είναι προετοιμασμένοι ώστε να αποκριθούν άμεσα σε μια αποτυχία. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δείχνουν συσχέτιση μεταξύ της προγενέστερης χρήσης μετφορμίνης και της παρατεινόμενης αποτελεσματικότητας του φαρμάκου, που είναι πιθανό να οφείλεται στην πιο δραστική διατήρηση της λειτουργικότητας των β-κυττάρων. Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα απαιτεί και τη συμμόρφωση με τη θεραπεία, αλλά η τελευταία δεν αποτελούσε ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα της επιτυχίας, σύμφωνα με τα δεδομένα της παρούσας μελέτης, πιθανώς διότι ήταν σχετικά υψηλή σε όλους τους ασθενείς. Αυτό μάλλον οφείλεται στο σχεδιασμό της μελέτης, που περιόρισε το δείγμα των ασθενών σε αυτούς με αρχική επιτυχία στη θεραπεία με μετφορμίνη. Στην πραγματικότητα, σε μια μονοπαραγοντική ανάλυση, η συμμόρφωση (λόγος κατοχής φαρμάκων 80%) ήταν ελαφρώς μεγαλύτερη στους ασθενείς οι οποίοι στην πορεία σημείωσαν αποτυχία με τη μετφορμίνη. Αυτό είναι συνεπές με προγενέστερη μελέτη, κατά την οποία στους ασθενείς με την υψηλότερη συμμόρφωση ήταν περισσότερες οι πιθανότητες να εντατικοποιηθεί η θεραπεία τους λόγω μιας αυξημένης τιμής της A1C (15). Τα ευρήματα της παρούσας μελέτης θα πρέπει να ερμηνευτούν με προσοχή, για δύο λόγους. Καταρχήν, οι ασθενείς που ξεκίνησαν μετφορμίνη όταν η A1C τους ήταν χαμηλότερη, πιθανότατα πέτυχαν τα χαμηλότερα επίπεδα της A1C. Εάν όντως συμβαίνει κάτι τέτοιο, θα αναμενόταν ότι οι ασθενείς αυτοί θα είχαν την ικανότητα να διατηρήσουν επίπεδα κάτω του 7,5% για μεγαλύτερες περιόδους. Ωστόσο, όλοι οι ασθενείς πέτυχαν A1C κάτω του 7%. Δεύτερο, οι ασθενείς με μεγαλύτερη διάρκεια της νόσου του σακχαρώδη διαβήτη πριν από την έναρξη της μετφορμίνης μπορεί να βρίσκονταν σε καλή ρύθμιση για μεγάλο ποσοστό αυτής της περιόδου κατά την οποία δεν λάμβαναν θεραπεία, περίπτωση κατά την οποία ο συνολικός χρόνος υπό ρύθμιση πριν από την εμφάνιση αποτυχίας στη μετφορμίνη θα ήταν ουσιαστικά μεγαλύτερος, σε σχέση με ό,τι στους ασθενείς που ξεκίνησαν άμεσα τη μετφορμίνη. Ο σκοπός μας ήταν να αξιολογήσουμε την επιτυχία της θεραπείας με μετφορμίνη σε ασθενείς που δεν είχαν ξαναλάβει φάρμακα και να προσδιορίσουμε τους προγνωστικούς παράγοντες για τη διάρκεια δράσης της μετφορμίνης. Επομένως, επιλέξαμε να αξιολογήσουμε μόνο το χρόνο υπό θεραπεία, στα πλαίσια των στατιστικών αναλύσεων μας. Όντας μια περιγραφικού τύπου ανάλυση, η παρούσα μελέτη έχει ορισμένους εγγενείς περιορισμούς. Τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να επηρεάζονται από τη μέτρηση των επιπέδων της A1C σε άτακτα διαστήματα ή συχνότητα. Δεν μπορέσαμε να παρατηρήσουμε κατά πόσο στους ασθενείς στους οποίους προστέθηκε άλλο φάρμακο πριν εμφανιστεί μια αυξημένη A1C, η προσθήκη αυτή έγινε εξαιτίας των γνωστών ανεπιθύμητων ενεργειών της μετφορμίνης ή εξαιτίας του ότι οι γιατροί τους υποστήριζαν τη ρύθμιση της γλυκόζης αίματος με επιθετικό τρόπο. Επιπρόσθετα, η διοικητική δομή του KPNW και η παρουσία ηλεκτρονικού ιατρικού αρχείου με την ουσιώδη χρήση ηλεκτρονικής τεχνολογίας, συμπεριλαμβανομένων των ενσωματωμένων υπενθυμίσεων για τον έλεγχο της A1C, μπορεί να περιορίζει τη γενικευσιμότητα της μελέτης μας σε άλλες συνθήκες καθημερινής κλινικής πράξης. Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μια προϊούσα νόσος η οποία τυπικά απαιτεί τις συνεχείς προσαρμογές της θεραπείας ώστε να διατηρείται η ρύθμιση της γλυκόζης αίματος (16). Καθώς οι θεραπείες χάνουν την αποτελεσματικότητα τους, οι μεγάλες καθυστερήσεις συχνά οδηγούν σε σημαντική επιβάρυνση από την αυξημένη γλυκόζη αίματος, η οποία συσσωρεύεται στην πάροδο του χρόνου (17). Η παρούσα μελέτη υποστηρίζει ότι η έναρξη της μετφορμίνης αμέσως μετά τη διάγνωση του σακχαρώδη διαβήτη και όσο η A1C παραμένει χαμηλή μπορεί να βελτιώσει τη διάρκεια δράσης της μετφορμίνης, καθυστερώντας επομένως την ανάγκη προσαρμογών της θεραπείας και μειώνοντας την επιβάρυνση από τη γλυκόζη αίματος η οποία συσχετίζεται με την αποτυχία της μετφορμίνης. Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί στο κατά πόσο η πρώιμη μονοθεραπεία με μετφορμίνη μειώνει τον κίνδυνο μικροαγγειακών και μακροαγγειακών επιπλοκών. ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ ΚΑΙ ΔΗΛΩΣΕΙΣ ΣΥΓΚΡΟΥΟΜΕΝΩΝ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ This research was funded by Novo Nordisk. G.A.N. and J.B.B. received funding from Novo Nordisk to conduct the study reported in this article. By contract, they were the final deciders regarding the design and interpretation of the results. In addition to Novo Nordisk, they have received funding from other firms that manufacture drugs marketed to treat diabetes, including GlaxoSmithKline, Amgen, Merck & Co, Takeda Pharmaceuticals North America, and Novartis Pharmaceuticals. C.C. is an employee of and holds stock in Novo Nordisk. No other potential conflicts of interest relevant to this article were reported. This study was presented at the 69th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, New Orleans, Louisiana, 5 9 June 2009. From the 1.Kaiser Permanente Center for Health Research, Portland, Oregon; and 2.Novo Nordisk, Seattle,Washington. Corresponding author: Gregory A. Nichols, greg.nichols@kpchr.org. Received 18 September 2009 and accepted 19 December 2009. Published ahead of print at http://care.diabetesjournals.org on 29 December 2009. DOI: 10.2337/dc09-1749. 2010 by the American Diabetes Association. Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 4, 07-08/2010 19

Secondary Failure of Metformin Monotherapy Readers may use this article as long as the work is properly cited, the use is educational and not for profit, and the work is not altered. See http://creativecommons.org/licenses/bync-nd/3.0/ for details. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM, Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393 403 2. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, Valle TT, Hämäläinen H, Ilanne-Parikka P, Keinänen- Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M, Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjectswith impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343 1350 3. Ramachandran A, Snehalatha C, MaryS, Mukesh B, Bhaskar AD, VijayV, Indian Diabetes Prevention Programme (IDPP).The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia 2006;49:289 297 4. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B, American Diabetes Association, European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the StudyofDiabetes. Diabetes Care 2009;32:193 203 5. Nichols GA, Alexander CM, Girman CJ, Kamal- Bahl SJ, Brown JB. Treatment escalation and rise in HbA1c following successful initial metformin therapy. DiabetesCare 2006;29:504 509 6. Nichols GA, Alexander CM, Girman CJ, Kamal- Bahl SJ, Brown JB. Contemporary analysis of secondary failure of successful sulfonylurea therapy. Endocr Pract 2007;13:37 44 7. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, Kravitz BG, Lachin JM, O Neill MC, Zinman B, Viberti G, ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355:2427 2443 8. American Diabetes Association. Standards of medicalcare in diabetes 2009. DiabetesCare 2009;32 (Suppl. 1):S13 S61 9. Kent DM, Hayward RA. Limitations of applying summary results of clinical trials to individual patients: the need for riskstratification. JAMA 2007;298:1209 1212 10. Pani LN, Nathan DM, Grant RW. Clinical predictors of disease progression and medication initiation in untreated patients with type 2 diabetes and A1C less than 7%. Diabetes Care 2008;31:386-390 11. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577 1589 12. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, Buse J, Deedwania P, Gale EA, Howard BV, Kirkman MS, Kosiborod M, Reaven P, Sherwin RS, American Diabetes Association, American College of Cardiology Foundation, American Heart Association. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American HeartAssociation. DiabetesCare 2009;32:187 192 13. DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995;333:541 549 14. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996;334:574 579 15. Grant R, Adams AS, Trinacty CM, Zhang F, Kleinman K, Soumerai SB, Meigs JB, Ross- Degnan D. Relationship between patient medication adherence and subsequent clinical inertia in type 2 diabetes glycemic management. Diabetes Care 2007;30:807 812 16. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirementfor multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999;281:2005 2012 17. Brown JB, Nichols GA, Perry A. The burden of treatment failure in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1535 1540 20 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 4, 07-08/2010

Clinical Care/Education/Nutrition/Psychosocial Research brief report Αντιμετώπιση των παιδιών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 από παιδο-ενδοκρινολόγο Pediatric Endocrinologists Management of Children With Type 2 Diabetes KAM WONG, BS 1, AMY POTTER, MD 1,2, SHELAGH MULVANEY, PHD 3, WILLIAM E. RUSSELL, MD 1,2, DAVID G. SCHLUNDT, PHD 4, RUSSELL L. ROTHMAN, MD, MPP 1,2 Ησυχνότητα του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στα παιδιά βαίνει αυξάνεται (1) και τα παιδιά με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 παρουσιάζουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης σχετιζόμενων με το διαβήτη επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένης της υπερλιπιδαιμίας, της αρτηριακής υπέρτασης και της μικρολευκωματουρίας (2-4). Παρά τα περιορισμένα επιστημονικά στοιχεία, αρκετές συναινετικές προτάσεις σχετικά με την αξιολόγηση και αντιμετώπιση του παιδιατρικού σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 έχουν ήδη αναπτυχθεί (4-6). Η τρέχουσα κατανόηση της στάσης των γιατρών ως προς την αντιμετώπιση του παιδιατρικού σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 παραμένει όμως περιορισμένη (7-10). Διενεργήσαμε μια έρευνα για την καλύτερη κατανόηση των συμπεριφορών και στάσεων των παιδο-ενδοκρινολόγων, σε σχέση με την αντιμετώπιση του παιδιατρικού σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. ΣΚΟΠΟΣ - Να κατανοηθούν οι συμπεριφορές και οι στάσεις των γιατρών στην αντιμετώπιση των παιδιών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ - Πραγματοποιήθηκε μια ταχυδρομική έρευνα, σε ένα πανεθνικό δείγμα παιδο-ενδοκρινολόγων. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ - Συνολικά, αποκρίθηκε το 40% των παιδο-ενδοκρινολόγων (211 από 527) που κλήθηκαν να συμμετάσχουν στην έρευνα. Η συμφωνία τους με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες παρακολούθησης ποίκιλλαν ευρέως, από το 36% (υγεία άκρου ποδός) έως το 93% (παρακολούθηση αρτηριακής πίεσης). Δεδομένων των κλινικών οδηγιών αντιμετώπισης της υπερλιπιδαιμίας, της αρτηριακής υπέρτασης και της μικρολευκωματουρίας, μόνο το 34% των παιδο-ενδοκρινολόγων συμμορφώνονταν πλήρως με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας. Οι φραγμοί που αναφέρθηκαν περιλάμβαναν τις ανησυχίες σχετικά με τη συμμόρφωση των ασθενών, τα ανεπαρκή επιστημονικά στοιχεία σχετικά με τη θεραπεία και την έλλειψη οικειότητας με τις τρέχουσες συστάσεις. Οι γιατροί ηλικίας 45 ετών και αυτοί με άσκηση του ιατρικού επαγγέλματος κάτω των 10 ετών ανέφεραν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό συμπεριφορές πιο επιθετικής αντιμετώπισης, ενώ είχαν υψηλότερο ποσοστό συμμόρφωσης με τις κατευθυντήριες οδηγίες. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ - Η διαλογή και η αντιμετώπιση του παιδιατρικού σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 κυμαινόταν ευρέως μεταξύ των παιδο-ενδοκρινολόγων, γεγονός που υποδηλώνει την ύπαρξη ευκαιριών για βελτίωση της ποιότητας περίθαλψης. Η πιο επιθετική αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μεταξύ των νεότερων γιατρών μπορεί να συσχετίζεται με την πρόσφατη εκπαίδευση τους, σε χρόνο κατά τον οποίο ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 έχει γίνει πιο συνήθης. Diabetes Care 33: 512-514, 2010 ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Ειδικοί στο σακχαρώδη διαβήτη, στις συμπεριφορές υγείας και στις έρευνες σχετικά με υπηρεσίες υγείας πραγματοποίησαν μια έρευνα (της οποίας το διαδικτυακό παράρτημα είναι διαθέσιμο στη διεύθυνση http://care.diabetesjournals. org/cgi/content/full/dc09-1333/dc1), που στόχευε στους παιδο-ενδοκρινολόγους που αντιμετωπίζουν ασθενείς με παιδιατρικό σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η έρευνα συμπεριλάμβανε 1) τα χαρακτηριστικά των γιατρών, 2) την περιγραφή των κλινικών συνθηκών και του πληθυσμού των ασθενών, 3) τη συχνότητα των εξετάσεων που διενεργούσαν στα πλαίσια της περίθαλψης του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, 4) την παρουσίαση περιπτώσεων που σχετίζονται με την αντιμετώπιση καταστάσεων συνοσηρότητας του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, 5) τα φάρμακα που συνταγογραφούνταν για το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, 6) τις στάσεις και τους υποκειμενικά προσδιοριζόμενους φραγμούς ως προς την αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και 7) την κλινική υποδομή για την αντιμετώπιση χρόνιων νόσων, η οποία αξιολογήθηκε με τη χρήση υποκλίμακας της «κλίμακας αξιολόγησης της περίθαλ- 22 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 3, 05-06/2010

Wong και συνεργάτες Π IΝΑΚΑΣ 1. Πρακτικές ως προς τη διαλογή, την παρακολούθηση και τη θεραπεία (ποσοστό των ενδοκρινολόγων που τις υιοθετούν και απάντησαν στην έρευνα) Συχνότητα εξετάσεων Κάθε 3 μήνες Κάθε 6 μήνες Κάθε 1 έτος Κάθε >2 έτη Δεν πραγματοποιούν Εξετάσεις διαλογής / παρακολούθησης A1C 91,5* 7,5 0 0 1 Αρτηριακή πίεση 93* 6,5 0 0 0,5 Λιπίδια αίματος νηστείας 2,5 15 72,5* 9* 1 Εξέταση αμφιβληστροειδούς 5,5 0,5 77* 11 6 Εξέταση άκρου ποδός 28 12 35,5* 8 16 Εξέταση ηπατικών δοκιμασιών 7,5 20 57* 8,5 7 Εξέταση για μικρολευκωματουρία 5,5 4,5 86* 2,5 1,5 Επίπεδο LDL: 110 mg/dl 140 mg/dl 170 mg/dl Θεραπεία υπερλιπιδαιμίας Συνέχιση μεταβολής του τρόπου ζωής, επανέλεγχος ανά 3 μήνες 55* 18* 2 Παραπομπή σε διαιτολόγο 39* 45* 18 Έναρξη αγωγής κατά των λιπιδίων 2 25 50* Εντατικοποίηση της φαρμακευτικής αγωγής 0 0,5 12* Παραπομπή σε ειδικό ως προς τα λιπίδια γιατρό 0 8* 17* Συστολική αρτηριακή πίεση: 95% 99% 99% + Μικρολευκωματουρία Αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης Συνεχιζόμενη παρούσα αντιμετώπιση, παρακολούθηση εντός 3-6 μηνών 11* 4,5 0,5 Εντατικοποίηση μεταβολών του τρόπου ζωής, εντός 3-6 μηνών 39* 7 5 Παραπομπή σε διαιτολόγο και / ή ειδικό στη σωματική άσκηση 40* 8 13 Έναρξη ή εντατικοποίηση αντιυπερτασικής αγωγής 7* 70* 71* Τα δεδομένα αφορούν ποσοστά. *Συμφωνία με τις τρέχουσες συστάσεις των κατευθυντήριων οδηγιών ψης χρόνιων νόσων» [Assessment of Chronic Illness Care]. Τα ζητήματα της έρευνας βασίστηκαν στις τρέχουσες συστάσεις της Αμερικανικής Εταιρείας Διαβήτη [American Diabetes Association: ADA] (4,5) και των κατευθυντήριων οδηγιών του Εθνικού Ινστιτούτου Καρδιάς, Πνευμόνων Και Αίματος» [National Heart, Lung, and Blood Institute: NHLBI] για την αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης σε έφηβους (12). Παρουσιάστηκαν 3 περιπτώσεις ασθενών, ώστε να αξιολογηθεί η επιθετικότητα της αντιμετώπισης των γιατρών, στις οποίες συμπεριλαμβάνονταν, 1) ένα παιδί 15 ετών με δυσλιπιδαιμία, 2) ένα παιδί 14 ετών με αρτηριακή υπέρταση και 3) ένα παιδί 17 ετών με αρτηριακή υπέρταση και μικρολευκωματουρία. Από τον Αμερικανικό Ιατρικό Σύλλογο λήφθηκε ένα επίσημο αρχείο που περιείχε τις διευθύνσεις των παιδο-ενδοκρινολόγων σε εθνική βάση. Οι μισοί από αυτούς επιλέχθηκαν τυχαία και τους ταχυδρομήθηκε το υλικό της έρευνας μεταξύ του Αυγούστου και του Σεπτεμβρίου του 2007. Αυτοί που απάντησαν είχαν την επιλογή να ταχυδρομήσουν τις απαντήσεις τους στην έρευνα ή να την πραγματοποιήσουν στο διαδίκτυο (στη διεύθυνση www.surveymonkey.com). Στους γιατρούς που δεν απάντησαν στάλθηκαν ταχυδρομικά δύο πρόσθετες υπενθυμίσεις. Η τελευταία υπενθύμιση προσέφερε ως κίνητρο για τη συμμετοχή στην έρευνα μια δωροκάρτα αξίας 20 δολαρίων ΗΠΑ. Η επιτροπή ιατρικής δεοντολογίας του Vanderbilt ενέκρινε όλα τα ζητήματα της μελέτης. Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA 8.2 (College Park, TX). Επί όλων των απαντήσεων της Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 4, 07-08/2010 23

Management of Pediatric Type 2 Diabetes έρευνας πραγματοποιήθηκαν περιγραφικές στατιστικές αναλύσεις. Επιπρόσθετα, κάθε απάντηση που σχετιζόταν με τη συμπεριφορά ως προς τη διαλογή ασθενών ή ως προς τη θεραπεία έλαβε μια αριθμητική βαθμολογία, με βάση τη συχνότητα της διαλογής ή την επιθετικότητα ως προς τη θεραπευτική επιλογή. Υπολογίστηκαν συνολικές βαθμολογίες που μετρούσαν τη συνολική επιθετικότητα κατά τη διαλογή της νόσου, καθώς και την επιθετικότητα κατά τη θεραπεία. Οι βαθμολογίες επιθετικότητας αντανακλούσαν το επίπεδο περίθαλψης που παρεχόταν και δεν υποδήλωναν απαραιτήτως την καταλληλότητα αυτής της περίθαλψης. Κάθε απάντηση που σχετιζόταν με συμπεριφορά διαλογής ή θεραπείας της νόσου έλαβε επίσης ένα βαθμό εφόσον κρινόταν ότι συμφωνούσε με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες της ADA ή της NHLBI. Υπολογίστηκαν οι συνολικές βαθμολογίες που μετρούσαν τη συνολική συμφωνία κατά τη διαλογή και κατά τη θεραπεία της νόσου. Αναλύσεις που χρησιμοποίησαν τη δοκιμασία t-test αξιολόγησαν τη σχέση μεταξύ των χαρακτηριστικών του γιατρού και 1) του επιπέδου παρακολούθησης ή της επιθετικότητας κατά τη θεραπεία και 2) του επιπέδου συμφωνίας του με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Από τους 527 κατάλληλους ως προς την αποστολή του υλικού της έρευνας γιατρούς, υπήρξαν 210 απαντήσεις (40%). Το 50% των απαντήσεων προέρχονταν από γυναίκες, το 53% από άτομα ηλικίας 26-45 ετών και το 74% από άτομα λευκής φυλής. Ένα συνολικό ποσοστό της τάξης του 71% είχε αποφοιτήσει από ιατρική σχολή εντός των ΗΠΑ, ενώ το 35% είχε πραγματοποιήσει σπουδές μετά την ειδικότητα για διάστημα μικρότερο των 5 ετών. Το 52% περιέγραφε τον εαυτό του ως γιατρό, το 20% ως ερευνητή, το 13% ως κλινικό -εκπαιδευτικό και το 12% ως επιστημονικό συνεργάτη. Τέλος, το 45% των γιατρών ανέφεραν ότι αντιμετώπιζαν τουλάχιστον 3 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ανά εβδομάδα. Παρατηρήθηκε ένα ευρύ φάσμα πρακτικών κατά την παρακολούθηση και κατά την αντιμετώπιση που είχαν σχέση με το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (Πίνακας 1). Για παράδειγμα, το 43% δεν συμμορφώνονταν με τον ετήσιο προσυμπτωματικό έλεγχο των ηπατικών δοκιμασιών, το 64% με τις ετήσιες εξετάσεις του άκρου ποδός, το 23% με τις ετήσιες εξετάσεις του αμφιβληστροειδούς, το 28% με τον ετήσιο έλεγχο των λιπιδίων αίματος και το 14% με τις ετήσιες εξετάσεις της παρουσίας λευκώματος στα ούρα. Αν και το 25% των γιατρών θα ξεκινούσαν υπολιπιδαιμική αγωγή όταν η LDL έφτανε σε επίπεδα 140 mg / dl, το 20% των γιατρών θα εξακολουθούσε να μην ξεκινά τέτοια αγωγή με LDL της τάξης των 170 mg / dl. Ως προς την αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης, το 19,5% των απαντήσεων δεν συμμορφώνονταν με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση ασθενούς με αρτηριακή πίεση εντός του 99ου εκατοστημορίου κατανομής. Κατά παρόμοιο τρόπο, το 18,5% των απαντήσεων δεν συμμορφώνονταν με τις κατευθυντήριες οδηγίες για ασθενείς με αρτηριακή πίεση εντός του 99ου εκατοστημορίου κατανομής σε συνδυασμό με μικρολευκωματουρία. Μόνο το 34% των παιδο-ενδοκρινολόγων συμφωνούσαν πλήρως με όλες τις τρέχουσες συστάσεις των κατευθυντήριων οδηγιών αναφορικά με την αντιμετώπιση των παραπάνω καταστάσεων ως προς τα λιπίδια, την αρτηριακή πίεση και τη μικρολευκωματουρία. Ως προς την αντιμετώπιση των λιπιδίων, οι τρεις κορυφαίοι φραγμοί, σύμφωνα με την υποκειμενική αξιολόγηση, ήταν οι δυσκολίες στην πραγματοποίηση μεταβολών τρόπου ζωής των ασθενών (78%), η ανεπαρκής τεκμηρίωση σχετικά με την καλύτερη πρακτική αντιμετώπιση (71%) και η έλλειψη οικειότητας των γιατρών με το παραπάνω ζήτημα (47%). Ως προς την αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης, οι τρείς αξιολογούμενοι ως κορυφαίοι φραγμοί ήταν δυσκολία πραγματοποίησης μεταβολών του τρόπου ζωής των ασθενών (67%), οι ανησυχίες σχετικά με τη συμμόρφωση των ασθενών (55%) και η ανεπαρκής επιστημονική τεκμηρίωση ως προς την καταλληλότερη πρακτική αντιμετώπισης (46%). Οι γιατροί μικρότερης ηλικίας (κάτω των 45 ετών), καθώς και οι γυναίκες γιατροί πραγματοποιούσαν, σε στατιστικά σημαντικό βαθμό (p <0.05), πιο επιθετική διαλογή και παρακολούθηση των ασθενών τους. Οι γιατροί που είχαν αποφοιτήσει από ιατρικές σχολές των ΗΠΑ, οι γιατροί με χρόνο άσκησης της ειδικότητας κάτω των 10 ετών, καθώς και αυτοί που δεν διέθεταν πιστοποίηση επάρκειας [board certification] ήταν πιο επιθετικοί, όπως ανέφεραν, στη θεραπεία της υπερλιπιδαιμίας, της αρτηριακής υπέρτασης και της μικρολευκωματουρίας. Οι γιατροί μικρότερης ηλικίας (κάτω των 45 ετών) και αυτοί με χρόνο άσκησης ειδικότητας κάτω των 10 ετών παρουσίαζαν μια ελαφρά τάση για υψηλότερα ποσοστά συμμόρφωσης με τις κατευθυντήριες οδηγίες διαλογής των ασθενών. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης καταδεικνύουν ότι υπάρχει ευρεία διακύμανση στον τρόπο με τον οποίο οι παιδο-ενδοκρινολόγοι αντιμετωπίζουν τον παιδιατρικό σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η διακύμανση αυτή οδηγεί συχνά σε έλλειψη συμμόρφωσης με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες που έχουν τεθεί από την ADA και άλλες ομάδες ειδικών. Πιθανές εξηγήσεις για αυτή τη διακύμανση ως προς τον έλεγχο και τη θεραπεία περιλαμβάνουν την κλινική αδράνεια (13), την έλλειψη οικειότητας με τις τρέχουσες θεραπευτικές συστάσεις (14), την έλλειψη εμπειρίας των παιδο-ενδοκρινολόγων με τα αντιυπερτασικά ή τα υπολιπιδαιμικά φάρμακα (14), την έλλειψη προσεγγίσεων με συστηματικό τρόπο (15) και την τρέχουσα έλλειψη ισχυρών επιστημονικών στοιχείων που υποστηρίζουν τη επιθετική φαρμακοθεραπεία στους έφηβους (14). Επιπρόσθετα, η επίτευξη επαρκούς ρύθμισης της γλυκόζης αίματος σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών είναι δύσκολη, και οι γιατροί μπορεί να επικεντρώνονται στη ρύθ- 24 Diabetes Care, Ελληνική Έκδοση, Τεύχος 4, 07-08/2010