CURS 9 7. PRINCIPALELE METODE SI STRATEGII IN SINTEZA ASIMETRICA 6

Σχετικά έγγραφα
CURS 10. Modificarile ulterioare asupra continutului, operate de catre autor, nu fac obiectul vreunei notificari prealabile.

CURS SELECTIVITATE vs. SPECIFICITATE IN REACTIILE COMPUSILOR ORGANICI 1

REACŢII DE ADIŢIE NUCLEOFILĂ (AN-REACŢII) (ALDEHIDE ŞI CETONE)

DISTANŢA DINTRE DOUĂ DREPTE NECOPLANARE

Capitolul 2 - HIDROCARBURI 2.5.ARENE

5. FUNCŢII IMPLICITE. EXTREME CONDIŢIONATE.

(a) se numeşte derivata parţială a funcţiei f în raport cu variabila x i în punctul a.

Metode iterative pentru probleme neliniare - contractii

I. Scrie cuvântul / cuvintele dintre paranteze care completează corect fiecare dintre afirmaţiile următoare.

Capitolul 2 - HIDROCARBURI 2.4.ALCADIENE

Planul determinat de normală şi un punct Ecuaţia generală Plane paralele Unghi diedru Planul determinat de 3 puncte necoliniare

a. 11 % b. 12 % c. 13 % d. 14 %

Aplicaţii ale principiului I al termodinamicii la gazul ideal

Curs 10 Funcţii reale de mai multe variabile reale. Limite şi continuitate.

Capitolul 2 - HIDROCARBURI 2.3.ALCHINE

Capitolul 2 - HIDROCARBURI 2.5.ARENE

V.7. Condiţii necesare de optimalitate cazul funcţiilor diferenţiabile

Curs 14 Funcţii implicite. Facultatea de Hidrotehnică Universitatea Tehnică "Gh. Asachi"

Acizi carboxilici heterofuncționali.

Activitatea A5. Introducerea unor module specifice de pregătire a studenţilor în vederea asigurării de şanse egale

riptografie şi Securitate


5.5. REZOLVAREA CIRCUITELOR CU TRANZISTOARE BIPOLARE

MARCAREA REZISTOARELOR

5.1. Noţiuni introductive

Seminariile Capitolul X. Integrale Curbilinii: Serii Laurent şi Teorema Reziduurilor

5.4. MULTIPLEXOARE A 0 A 1 A 2

Curs 4 Serii de numere reale

Capitolul 2 - HIDROCARBURI 2.4.ALCADIENE

Tema 5 (S N -REACŢII) REACŢII DE SUBSTITUŢIE NUCLEOFILĂ. ŞI DE ELIMINARE (E - REACŢII) LA ATOMULDE CARBON HIBRIDIZAT sp 3

Subiecte Clasa a VII-a


Sisteme diferenţiale liniare de ordinul 1

Functii definitie, proprietati, grafic, functii elementare A. Definitii, proprietatile functiilor

Analiza în curent continuu a schemelor electronice Eugenie Posdărăscu - DCE SEM 1 electronica.geniu.ro

Functii definitie, proprietati, grafic, functii elementare A. Definitii, proprietatile functiilor X) functia f 1

Asupra unei inegalităţi date la barajul OBMJ 2006

Valori limită privind SO2, NOx şi emisiile de praf rezultate din operarea LPC în funcţie de diferite tipuri de combustibili

Integrala nedefinită (primitive)

Laborator 11. Mulţimi Julia. Temă

Curs 1 Şiruri de numere reale

Componente şi Circuite Electronice Pasive. Laborator 3. Divizorul de tensiune. Divizorul de curent

a n (ζ z 0 ) n. n=1 se numeste partea principala iar seria a n (z z 0 ) n se numeste partea

a. 0,1; 0,1; 0,1; b. 1, ; 5, ; 8, ; c. 4,87; 6,15; 8,04; d. 7; 7; 7; e. 9,74; 12,30;1 6,08.

Esalonul Redus pe Linii (ERL). Subspatii.

Definiţia generală Cazul 1. Elipsa şi hiperbola Cercul Cazul 2. Parabola Reprezentari parametrice ale conicelor Tangente la conice

R R, f ( x) = x 7x+ 6. Determinați distanța dintre punctele de. B=, unde x și y sunt numere reale.

* K. toate K. circuitului. portile. Considerând această sumă pentru toate rezistoarele 2. = sl I K I K. toate rez. Pentru o bobină: U * toate I K K 1

Subiecte Clasa a VIII-a

III. Serii absolut convergente. Serii semiconvergente. ii) semiconvergentă dacă este convergentă iar seria modulelor divergentă.

Εμπορική αλληλογραφία Ηλεκτρονική Αλληλογραφία

COLEGIUL NATIONAL CONSTANTIN CARABELLA TARGOVISTE. CONCURSUL JUDETEAN DE MATEMATICA CEZAR IVANESCU Editia a VI-a 26 februarie 2005.

Seminar 5 Analiza stabilității sistemelor liniare

Ecuaţia generală Probleme de tangenţă Sfera prin 4 puncte necoplanare. Elipsoidul Hiperboloizi Paraboloizi Conul Cilindrul. 1 Sfera.

Curs 2 DIODE. CIRCUITE DR

Foarte formal, destinatarul ocupă o funcţie care trebuie folosită în locul numelui

CURS 4. Modificarile ulterioare asupra continutului, operate de catre autor, nu fac obiectul vreunei notificari prealabile.

4. Măsurarea tensiunilor şi a curenţilor electrici. Voltmetre electronice analogice

Activitatea A5. Introducerea unor module specifice de pregătire a studenților în vederea asigurării de șanse egale

Studiu privind soluţii de climatizare eficiente energetic

Proiectarea filtrelor prin metoda pierderilor de inserţie

SIGURANŢE CILINDRICE

BARDAJE - Panouri sandwich

Circuite cu tranzistoare. 1. Inversorul CMOS

Electronegativitatea = capacitatea unui atom legat de a atrage electronii comuni = concept introdus de Pauling.

BARAJ DE JUNIORI,,Euclid Cipru, 28 mai 2012 (barajul 3)

2CP Electropompe centrifugale cu turbina dubla

Teoria mecanic-cuantică a legăturii chimice - continuare. Hibridizarea orbitalilor

Unitatea atomică de masă (u.a.m.) = a 12-a parte din masa izotopului de carbon

6 n=1. cos 2n. 6 n=1. n=1. este CONV (fiind seria armonică pentru α = 6 > 1), rezultă

Conice. Lect. dr. Constantin-Cosmin Todea. U.T. Cluj-Napoca

Supporting Information. for. Angew. Chem. Int. Ed. Z Wiley-VCH 2003

Problema a II - a (10 puncte) Diferite circuite electrice

SEMINAR 14. Funcţii de mai multe variabile (continuare) ( = 1 z(x,y) x = 0. x = f. x + f. y = f. = x. = 1 y. y = x ( y = = 0

SERII NUMERICE. Definiţia 3.1. Fie (a n ) n n0 (n 0 IN) un şir de numere reale şi (s n ) n n0

a. Caracteristicile mecanice a motorului de c.c. cu excitaţie independentă (sau derivaţie)

Criptosisteme cu cheie publică III

页面

Capitolul 4 PROPRIETĂŢI TOPOLOGICE ŞI DE NUMĂRARE ALE LUI R. 4.1 Proprietăţi topologice ale lui R Puncte de acumulare

Fig Impedanţa condensatoarelor electrolitice SMD cu Al cu electrolit semiuscat în funcţie de frecvenţă [36].

V O. = v I v stabilizator

2. STATICA FLUIDELOR. 2.A. Presa hidraulică. Legea lui Arhimede

Ακαδημαϊκός Λόγος Κύριο Μέρος

2.1 Sfera. (EGS) ecuaţie care poartă denumirea de ecuaţia generală asferei. (EGS) reprezintă osferă cu centrul în punctul. 2 + p 2

Metode de interpolare bazate pe diferenţe divizate

Metode Runge-Kutta. 18 ianuarie Probleme scalare, pas constant. Dorim să aproximăm soluţia problemei Cauchy

Capitolul 14. Asamblari prin pene

II. 5. Probleme. 20 c 100 c = 10,52 % Câte grame sodă caustică se găsesc în 300 g soluţie de concentraţie 10%? Rezolvare m g.

Profesor Blaga Mirela-Gabriela DREAPTA

Capitolul 4 Amplificatoare elementare

Cursul Măsuri reale. D.Rusu, Teoria măsurii şi integrala Lebesgue 15

RĂSPUNS Modulul de rezistenţă este o caracteristică geometrică a secţiunii transversale, scrisă faţă de una dintre axele de inerţie principale:,

ΓΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΑΝ. Εικόνα 1. Φωτογραφία του γαλαξία μας (από αρχείο της NASA)

Geometrie computationala 2. Preliminarii geometrice

Principiul Inductiei Matematice.

1.7. AMPLIFICATOARE DE PUTERE ÎN CLASA A ŞI AB

Lucrare. Varianta aprilie I 1 Definiţi noţiunile de număr prim şi număr ireductibil. Soluţie. Vezi Curs 6 Definiţiile 1 şi 2. sau p b.

Capitolul ASAMBLAREA LAGĂRELOR LECŢIA 25

HONDA. Έτος κατασκευής

ANALIZE FIZICO-CHIMICE MATRICE APA. Tip analiza Tip proba Metoda de analiza/document de referinta/acreditare

Transcript:

CU 9 6... Tipuri de faze stationare chirale si enantiopure 1 6...1. Pentru cromatografia de gaz (GC) 1 6... Pentru cromatografia de lichid (PLC) 1 EXEMPLUL 8 (separarea prin PLC a enantiomerilor Propranolol -ului cu ajutorul β-ciclodextrinei) 6... Concluzii generale 6.. ecapitularea principalelor metode de determinare a compozitiei enantiomerice 7. PICIPALELE METDE I TATEGII I ITEZA AIMETICA 6 7.1. Formarea de noi legaturi C-C prin sinteza asimetricab 6 7.1.1. inteze asimetrice mediate de auxiliari chirali 6 7.1.1.1. eactii Diels-Alder asimetrice 7 EXEMPLUL 8 (cazul diastereoselectiv dar racemic) 7 EXEMPLUL 8 (cazul diastereoselectiv dar asimetric: xazolidinonele lui Evans ; utilizarea -valinei) 7 EXEMPLUL 86 (cazul diastereoselectiv dar asimetric: xazolidinonele lui Evans ; utilizarea -norefedrinei) 9 EXEMPLUL 87 (utilizarea -ariltrifluoroetanolilor lui Corey ca auxiliari chirali in reactiile Diels-Alder asimetrice) 11 7.1.1.. eactii de α-c-alchilare asimetrica a oxienolatilor 1 EXEMPLUL 88 (α-c-alchilarea asimetrica a oxienolatilor esterilor chirali) 1 EXEMPLUL 89 (α-c-alchilarea asimetrica a oxienolatilor amidelor chirale; "oxazolidinonele lui Evans": -Valina) 1 EXEMPLUL 90 (sinteza --metilpent--en-1-olului, intermediar in sinteza totala a antibioticului natural X-06) 1 EXEMPLUL 91 ( Biciclo-Lactamele lui yers ca si auxiliari chirali) 16 Modificarile ulterioare asupra continutului, operate de catre autor, nu fac obiectul vreunei notificari prealabile.

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 1 6... Tipuri de faze stationare chirale si enantiopure 6...1. Pentru cromatografia de gaz (GC) Primele tipuri de CP pentru Cromatografia de Gaz au avut la baza structuri aminoacide, cu puncte de topire ridicate. F C C n-c 1 C -trifluoroacetyl-l-isoleucine lauryl ester (1967) F C C C C C CP tipica dipeptida (L-valina-L-valina) (198) n-c 11 C C CP tipica diamida (L-valina -, si C derivatizata) -t-bu C-Et C C C Et-C CP ca si Carbonyl-bis(L-valine ethyl ester) Ulterior, necesitatea cresterii rezistentei termice, in conditiile volatilizarii probei analizate, a impus ancorarea resturilor aminoacide pe suport polimeric de tip siloxanic ca si utilizarea de selectori pe baza de saruri ale lantanidelor. C C i i C C n = 7-11 C C -t-bu C C CP tipica polisiloxan (Chirasil-Val TM ) C C i i C C C C C C C CP tipica polisiloxan (Chromopack TM ) C C C 1 _ CF h(c) Dicarbonylrhodium (I) (1,)--trifluoroacetyl camphorate C C C 1 CF -CF -CF _ M/n = Eu / i / M/n tal bis- sau tris-[(1,-- heptafluorobutyryl)camphorate] 6... Pentru cromatografia de lichid (PLC) Cele mai cunoscute si cu mecanismele de separare cel mai bine descifrate sunt asa numitele coloane Pirkle, construite pe principiul structural al satisfacerii regulei celor trei puncte. Cei mai multi compusi enantiopuri sunt recrutati din familia aminoacizilor, cunoscuti in prealabil ca CA foarte eficienti: ancorarea lor pe suport polimeric siloxanic ii transforma in CP la fel de eficienti.

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 CA (elector) pacer nepolar i Acid π Donor de legatura de hidrogen Dipol Efect steric -(C ) -i Acceptor de legatura de hidrogen bservatie: restul acid π, cu care este derivatizat aminoacidul, poate fi inlocuit cu resturi de baza π. F C C C --(C ) -i ()-,,-Trifluoro-1-[(10-α-thiomethyl) anthr-9-yl]ethanol legat covalent cu rol de CP (1979) C- C C - -(C ) -i ()--(,-Dinitrobenzoyl)phenylglycine legat ionic cu rol de CP (1981) Et C- C C--(C ) -i Et ()--(,-Dinitrobenzoyl)phenylglycine legat covalent cu rol de CP (1980) C--(C ) 11 -i Et -(β-naphthyl)-()-valine legat covalent cu rol de CP (1986)

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 Ciclodextrinele pot fi folosite atat in GC cat si PLC ca faze stationare chirale si enantiopure, interactiunile lor cu componentii enantiomerici fiind de tip host-guest (incluziune) si prin legaturi de hidrogen. α-cyclodextrin = cyclohexaamylose 1 = = = 1 1 1 1 Lipodex TM 1 = = n-pentyl; = n-pentyl sau Ac Peroctylated α-cd 1 = = = n-octyl 1 1 β-cyclodextrine = cycloheptaamylose EXEMPLUL 8: epararea prin PLC a enantiomerilor Propranolol -ului cu ajutorul β-ciclodextrinei

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 ()-Propranolol ()-Propranolol t < t ()-Propranololul dezvolta legaturi de hidrogen mai scurte, asadar mai puternice in cavitatea β-ciclodextrinica. a) Armstrong, D.W.; Ward, T.J.; Armstrong,.D.; Bees,ley, T.E., cience, 1986,, 11; b) Fagerström, A.; ilsson, M.; Berg, U.; Isaksson,. rg. Biomol. Chem., 006,, 067-076; c) Erlandsson, P.; Marle, I.; ansson, L.; Isaksson,.; Pettersson, G.; Pettersson, C., J. Am. Chem. oc., 1990, 11, 7-7; d) Marle, I; Erlandsson, P.; ansson, L.; Isaksson,.; Pettersson, C.; Pettersson, G. J., Chromatogr., 1991, 86, -8; e) Prichard, B.., J. Clin. armacol., 1978,, 79-99.

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 6... Concluzii generale Principalele tipuri de faze stationare cromatografice chirale si enantiopure Tipul CP Principiul de separare Modul de operare Amide Interactiuni atractive, legaturi de GC, PLC hidrogen Fluoro-alcooli Atractii dipolare, transfer de sarcina PLC Carbohidrati ca si polizaharide Interactiuni atractive incluziune PLC ligomeri ciclici ai hexozelor Formarea de compusi de incluziune GC, PLC Chelati metalici Interschimb de liganzi GC, PLC Proteine Interactiuni hidrofobe si polare PLC 6.. ecapitularea principalelor metode de determinare a compozitiei enantiomerice Baza masuratorii atura masuratorii Tratamentul aplicat probei peciile examinate Chiroptica [α], [Φ], Δε Amestecul intact Enantiomerii ca atare Diastereomeria M al diastereomerilor in solventi achirali Derivatizare a enantiomerilor ca si diastereomeri Diastereomerii rezultati la derivatizare M in solventi chirali si Amestecul intact Enantiomerii ca atare enantiopuri: CA M in prezenta reactivilor chirali de deplasare chimica enantiopuri: C Amestecul intact Enantiomerii ca atare Interactiuni diastereomere de separare Cromatografia cu faze stationare enantiopure: CP Amestecul intact sau derivatizat Enantiomerii ca atare sau derivatizati

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 6 7. PICIPALELE METDE I TATEGII I ITEZA AIMETICA 7.1. Formarea de noi legaturi C-C prin sinteza asimetrica 7.1.1. inteze asimetrice mediate de auxiliari chirali trategie de sinteza asimetrica produs partial diastereoselectiva care consta din (t r e i) etape: Auxiliar chiral enantiopur ubstrat achiral dar prochiral eactie "clasica" I Intermediar enantiopur cu elemente diastereotope eactant achiral II Diastereomer majoritar sau exclusiv - Indepartare auxiliar chiral Enantiomer III majoritar sau exclusiv 90 o Diastereomer minoritar sau lipsa Enantiomer minoritar sau lipsa I: se derivatizeaza substratul de pornire achiral dar prochiral cu un compus enantiopur numit mai departe a u x i l i a r c h i r a l furnizand un compus, evident, enantiopur. - de obicei, auxiliarul chiral este un produs natural (aminoacid, terpena etc.) enantiopur si scump. - de obicei, derivatizarea este o reactie clasica, simpla, cu randament mare. II: se efectueaza o reactie produs (partial) diastereoselectiva cu un reactant achiral in care are loc sinteza asimetrica propriuzisa. - reusita calitativa a acestei transformari se defineste prin excesul diastereomeric, d.e. - diastereomerul minoritar este indepartat in aceasta etapa (daca si atunci cand este posibil). III: se indeparteaza auxiliarul chiral printr-o reactie (foarte?) simpla si, evident, el se recupereaza. - reusita calitativa a acestei etape defineste ambele etape, II si III, prin excesul enantiomeric, e.e. - daca diastereomerul minoritar a fost indepartat anterior, e.e final este, evident, 100%. - in mod normal, d.e. (dupa etapa II) coincide cu e.e. (dupa etapa III).

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 7 7.1.1.1. eactii Diels-Alder asimetrice EXEMPLUL 8: cazul diastereoselectiv dar racemic Este cazul unor reactii de cicloaditie de tip π (diena) π (dienofil) decurgand prin stari de tranzitie ciclice. In cazul dienelor conjugate ciclice, ele urmeaza parcursul obisnuit al conditionarii sterice a anelarii endo vs. exo. π Cyclopentadiene π (Diena donor π) Bn Benzyl acrylate (Dienofil acceptor π) Bn tari de tranzitie exo Bn tari de tranzitie endo Bn Bn tari de tranzitie enantiomere: izoenergetice X 6 7 1 C-Bn (rac)-benzyl bicyclo[..1] hept--ene--carboxylate C-Bn inteza este (complet) diastereoselectiva endo deoarece numai in aceasta situatie, in starile de tranzitie enantiomere aferente, nu exista repuslii sterice intre gruparea voluminoasa C-Bn si viitoarea punte metilenica. Pentru acelasi motiv, starile de tranzitie exo, enantiomere intre ele, sunt puternic defavorizate. EXEMPLUL 8: cazul diastereoselectiv dar asimetric: xazolidinonele lui Evans; utilizarea ()-Valinei a) Evans, D.A.; Chapman, K.T.; Bisaha, J., J. Am. Chem. oc., 1988, 110, 18-16; b) Gras, J-.L.; Pellissier,., Tetrahedron Lett., 1991,, 70-706 - prepararea auxiliarului chiral: xazolidin--one de tip Evans C C C ()-Valine enantiopura ( C).B reducere Et C Et C C ()--amino--methylbutan-1-ol ()-Valinol enantiopur Diethyl carbonate - Et 1 ()--isopropyloxazolidin--one xazolidinona (de tip) Evans

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 8 Etapa I: derivatizarea substratului cu ajutorul auxiliarului chiral si enantiopur Acryloyl chloride, dienofil achiral dar prochiral K Cl C Auxiliar chiral enantiopur 1 ()--acryloyl--isopropyloxazolidin--one Dienofil enantiopur Etapele II si III: efectuarea sintezei endo Diels-Alder dar cu implicarea dienofilului enantiopur i) Et AlCl ii) iii) C - Al() - Et, -Cl II diastereomer majoritar LiBn Lithium phenylmethanolate (transesterificare) III C-Bn Enantiomer majoritar Auxiliar chiral enantiopur recuperat se recircula Parcursul stereochimic endo asimetric: a) chelatarea ciclic-rigida a dienofilului enantiopur de catre Et AlCl si cu preferinta conformationala clara. Et AlCl s-cis Et [Et Al AlCl ] - chelat ciclic hexaatomic rigid, favorizat steric s-trans Et [Et Al AlCl ] - chelat ciclic hexaatomic rigid, defavorizat steric Castellino,.; Dwignt, W.J. J. Am. Chem. oc., 199, 11, 986-987 b) urmare a chelatarii rigidizante, fetele diastereotope ale dublei legaturi acrilice, activata, pot fi inca mai bine discriminate de catre diena, obstacolul steric de evitat fiind gruparea voluminoasa izopropil.

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 9 fata inaccesibila (de aceeasi parte cu ) fata accesibila (opusa ) i Et Al 7% Et Al e 9% - Al() - Et, -Cl majoritar Et Al e endo 9% C Diastereomer majoritar Et Al 7% C Diastereomer minoritar bservatii: i) este o sinteza asimetrica produs partial diastereoselectiva in raport cu biciclul cu doua centre chirale (care inca incorporeaza auxiliarul chiral) si produs partial enantioselectiva in raport cu produsul biciclic final. ii) reusita acestui gen de strategie implica, de regula, si parcurgerea alternativei care porneste din antipodul optic al auxiliarului chiral, e.g. din ()-oxazolidinona corespunzatoare furnizand produsul final configurat. EXEMPLUL 86: Deoarece ()-Valina, aminoacid ne-natural, este foarte scumpa, validitatea sintezei asimetrice poate fi verificata si prin utilizarea unul analog oxazolidinonic dar avand la C- configuratie absoluta. (Et) C= 1 (,)--methyl-- (1,)--amino-1-1 - Et phenyloxazolidin--one phenylpropan-1-ol C Auxiliar chiral orephedrine enantiopur xazolidinona Evans Etapa I: derivatizarea substratului cu ajutorul auxiliarului chiral enantiopur

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 10 a; - 1/ mediu anhidru : :.. - a Cl - acl (,)--acryloyl--methyl-- phenyloxazolidin--one Etapele II si III: efectuarea sintezei endo Diels-Alder dar cu implicarea dienofilului enantiopur Et AlCl [Et AlCl ] - fata accesibila i (de partea opusa cu si ) fata inaccesibila (de aceeasi parte cu si ) e Et Al endo II i Et Al Et Al - Al() - Cl - Et i) LiBn Auxiliar chiral enantiopur ii) - Li recuperat: se recircula C-Bn III Enantiomer majoritar Pot fi utilizati drept auxilari chiral-enantiopuri si compusi aciclici, e.g. cei de tipul ariltrifluoro etanolilor lui Corey

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 11 Corey, E.J.; Cheng, X.-M.; Crimprich, K.A., Tetrahedron Lett., 1991,, 689-68 Derivatizarea substraturilor achirale dar prochirale cu acesti auxiliari chirali conduce la structuri enantiopure cu preferinte conformationale clare:: Auxiliar chiral enantiopur / baza Cl mv V (Ligand "VLUMI") m (Ligand "mijlociu") C.I.P.: > V > m > rientare s-trans care evita repulsia sterica cu M(etalul) Fata i expusa dienei, de partea opusa ligandului voluminos V M i fara preferinta conformationala : : V notabila.. m.. s-cis s-trans : : epulsie sterica minima.. m V Legatura dubla partiala configurata Z (cis) cu peste kcal/mol mai stabila decat alternativa E. V m Conformerul larg majoritar al substratului acrilic derivatizat cu auxiliarul chiral M (acid Lewis) EXEMPLUL 87: utilizarea ()-ariltrifluoroetanolilor lui Corey ca auxiliari chirali in reactiile Diels-Alder asimetrice Ar CF s-cis s-trans (0%) (0%) Al - AlCl AlCl Ar CF Al CF Ar i Al CF Ar

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 1 endo Al CF Ar Al CF Ar - Al() - Cl - Conditii de reactie generale: i) temperaturi intre -70-100 o C pentru a asigura stabilitatea interactiunilor (ciclice) cu metalul ii) mediu anhidru pentru a conserva integritatea acidului Lewis iii) alti acizi Lewis utili: Et.BF ; TiCl (-). iv) randamente intre 7-97% pentru etapa de cicloaditie Diels-Alder v) exces diastereomeric pentru etapa de cicloaditie Diels-Alder : 78-99% CF Ar 7.1.1.. eactii de α-c-alchilare asimetrica a oxienolatilor α-c-alchilarea asimetrica a oxienolatilor poate fi realizata si in absenta unui auxiliar chiral, cu conditia pre-existentei in substrat a unui centru chiral care sa influenteze steric realizarea celui de-al doilea centru chiral: 1 Li LDA / anhidru -LG α t o C - Li LG - 1 β α 1 β 1 β Enantiopur Configuratia absoluta la C-β : a priori cunoscuta 1 =, (ciclo)alchil, aril =, alchil, aril, Z-, E-oxienolat yn Anti Diastereomeri configurationali = alchil LG (leaving group) = Br, I etc. α-c-alchilarea are loc dupa regula generala: i) asupra oxienolatului cu geometria cea mai degajata steric, E sau Z (faptul este irelevant, vezi mai departe). α

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 1 ii) asupra conformerului in care substituentul cel mai mic dintre 1 - eclipseaza dubla legatura iii) de partea opusa substituentului 1 - cel mai voluminos. EXEMPLUL 88: α-c-alchilarea asimetrica a oxienolatilor esterilor chirali - reactia presupune, evident, α-deprotonarea completa substratului, e.g. un ester, cu o baza puternica, e.g. LDA. C I C e Et C Et C C β α 60 o C Et Major Diastereoselectivitate 77 : 8 : 17 9 : Li C-β C-α C-α β LDA Z-oxienolat n-bu C Et Et C i Et C i C β α Li C C I 60 o C Et Minor Z-oxienolat - in starea de tranzitie, substituentul de volum minim, aici, eclipseaza dubla legatura. - geometria oxienolului este irelevanta, E-oxienolatul ar furniza exact acelasi rezultat, agentul de α-c-alchilare nefiind prochiral. I C e I C Et C e Et C Li C C C C Et Et Li Z-oxienolat E-oxienolat - evident, diastereoselectivitatea creste odata cu cresterea volumului unuia dintre substituentii de la C-β.

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 1 Dezavantajele strategiei: - impune substratul enolizabil enantiopur. - diastereoselectivitatile sunt sever conditionate de volumul substituentilor de la C-β. α-c-alchilarea oxienolatilor se poate realiza si prin utilizarea auxiliarilor chirali si enantiopuri, de exemplu, oxazolidinonele de tip Evans. EXEMPLUL 89: α-c-alchilarea asimetrica a oxienolatilor amidelor chirale; "oxazolidinonele lui Evans": ()-Valina Li Fata expusa atacului I. Derivatizarea e electrofil 1-6 %, de ca substrat aceeasi parte cu 1 enantiopur Cl K C ligandului voluminos, LDA i Propionyl chloride Fata expusa atacului achirala electrofil 9-99%, de Auxiliar chiral ()--propionyl--isopropyloxazolidin--one prin chelatul Z-oxienolat rigidizat dar prochirala partea opusa ligandului enantiopur voluminos, hexaatomic al Li -X - LiX II. Efectuarea sintezei asimetrice -X C -I C n n1 -Br Et-I, :, > 99 :1 98 : 9:6 i) LiBn ii) - Li Bn Bn III. Indepartarea auxiliarului chiral C C n n1 Et : > 99 :1 98 : 9:6 Auxiliar chiral enantiopur: se recircula - reusita strategiei consta, in mare masura, in obtinerea unui oxienolat intermediar cu structura unica si cu fetele diastereotope clar discriminate datorita: i) chelatarii interne ca inel de sase atomi ii) prezentei substituentului voluminos la C-, gruparea izopropil. - raportul intre diastereomeri, dupa efectuarea sintezei asimetrice partial diastereoselective (etapa II), coincide cu raportul intre enantiomeri, dupa indepartarea auxiliarului chiral (etapa III).

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 1 Daca se impune o inalta enantiopuritate a produsului dorit, dupa etapa de sinteza asimetrica partial diastereoselectiva, se poate tenta separarea diastereomerilor rezultati in aceasta etapa, urmata de indepartarea auxiliarului chiral. EXEMPLUL 90: sinteza ()--metilpent--en-1-olului intermediar, in sinteza totala a antibioticului natural X-06 C C C X-06 Et Cl Auxiliar chiral enantiopur K C 1 a - a - (i ) - (i C=C-C -I ) - ai I. Derivatizarea ca substrat enantiopur (,)--methyl--phenyl- -propionyloxazolidin--one II. Efectuarea sintezei asimetrice 98 : (,)--methyl--[()-- methylpent--enoyl]--phenyl oxazolidin--one - auxiliar chiral ecristalizare simpla 8% - (,,) > 99:1 Z-oxienolat III. Indepartarea auxiliarului chiral ()--methylpent--en-1-ol practic 100 % e.e. i) LiAl ii)

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 16 a) onnet, P.E.; eath,.., J. rg. Chem. 1980,, 17-19; b) Evans, D.A.; Takacs, J.M., Tetrahedron Lett., 1980, 1, -6; c) Evans, D.A.; Takacs, J.M.; Mc Gee, L..; Ennis, M.D.; Mathre, D.J.; Bartroli, J., Pure Appl. Chem., 1981,, 1109-117; d) Evans, D.A.; Ennis, M.D.; Mathre, D.J., J. Am. Chem. oc., 198, 10, 177-179; e) Gage, J..; Evans, D.A., rganic ynyheses, 199, Coll. Vol. VIII, 9-; f) Evans, D.A.; Britton, T.C.; Ellman, J.A. Tetrahedron Lett., 1987, 8, 611-61; g) Evans, D.A.; Bartroli, J., Tetrahedron Lett., 198,, 807-810; h) Evans, D.A.; Dow,.L.; hih, T.L.; Takacs, J.M.; Zahler,., J. Am. Chem. oc., 1990, 11, 90-1 Pot fi utilizati ca si auxiliari chirali si unele deseuri de fabricatie enantiopure, de exemplu (1,)--aminopropan- 1,-diolul, antipodul optic biologic inactiv de la sinteza Cloramfenicolului. EXEMPLUL 91: (Biciclo) Lactamele lui yers ca si auxiliari chirali yers, A.I.; eefeld, M.A.; Lefker, B.A., J. rg. Chem., 1996, 61, 71-71 Darabantu, M. Curr. rg. ynth., 010, 7, -7; Darabantu, M. Curr. rg. ynth., 010, 7, 10-1 Etapa I: prepararea biciclolactamei enantiopure de tip yers folosind (1,)--aminopropan-1,-diolul C 1 1 - C - C C 1 -xopentanoic (1,)--amino-1- acid (Levulinic acid) phenylpropane-1,-diol Auxiliar chiral Enantiopur I. Derivatizarea ca substrat enantiopur (t-bu)() icl - Cl 6 ( mediu bazic) C TBDP- C 1 1 7 Lactama (de tip) yers - prepararea biciclolactamei poate fi privita, ea insasi, ca si o sinteza asimetrica produs total diastereoselectiva (nu se formeaza niciun alt diastereomer in afara de 1,,,).

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 17 - faptul nu este foarte surprinzator deoarece se stie de multa vreme faptul ca 1-azabiciclo[..0]octanii prefera condensarea cis intre bicicluri, e.g. perechea de electroni neparticipanti de la -1 si gruparea metil de C- se afla in cis (de aceeasi parte a biciclului). a) Crabb, T.A.; all, M.J.; Williams,.., Tetrahedron, 197, 9, 89-98; b) Broadbent,..; Burnham, W..; heely,.m.; lsen,.k., J. eterocyclic Chem., 1976, 1, 7-8; c) Brush, J..; Magee,.J.; Connor, M.J.; Teo,.B.; Geue,.J.; now, M.., J. Am. Chem. oc., 197, 9, 0-0; d) Geue,.J.; now. M. Acta Cryst., 1977, B, 10-16 Etapa II.A: α-c-alchilarea partial diastereoselectiva a oxienolatului lactamei Li 7 (ac)-s-buli TF / -78 o C TBDP- C - s-bu ubstrat derivatizat si deprotonabil numai la C-7 TBDP- C 1 Bn 1,,,,7 (91%) andament : 90% 7 fata e (91%) TBDP- C Li E-oxienolat (I) fata i (9%) II.A. Efectuarea sintezei asimetrice 1,,,,7 (9%) se separa! 1 eq. Br-Bn (-78 o C) - LiBr - geometria oxienolatului ca E este evidenta, fiind vorba despre un ciclu. - E-oxienolatul este stabilizat printr-o chelatare interna. - α-c-alchilarea are loc pe fata convexa a biciclului, mai degajata steric (e.g. in cis fata de -1 si C--). - inainte de a continua sinteza, diastereomerul minoritar, 1,,,,7 se separa obligatoriu.

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 18 Etapa II.B: α-c-alchilarea partial diastereoselectiva a oxienolatului lactamei rezultat in Etapa II.A TBDM- C 7 Bn s-buli - s-bu Br-C -C=C (-78 o C) 1 - LiBr TBDM- C fata e (99%) TBDM- C Li E-oxienolat (II) 7 C -C=C Bn 1,,,,7 (99%) andament : 91% Bn fata i (1%) II.B. Efectuarea sintezei asimetrice 1,,,,7 (1%) se separa! - α-c-alchilarea are loc, din nou, pe fata convexa a biciclului, mai degajata steric (e.g. in cis fata de -1 si C--), fapt care impinge substituentul pre-existent de partea opusa. - inainte de a continua sinteza, diastereomerul minoritar, 1,,,,7 se separa obligatoriu. Etapa III. : indepartearea auxiliarului chiral a - i) Al 7 C -C=C odium bis(-methoxyethoxy) Bn aluminium hydride (ed-al) TBDP- C ii) Bu - P C 1 III. Indepartare auxiliar chiral Bn e.e. 100% ()--benzyl--(-oxopropyl)pent--en-1-al

Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali C-9 19 - se prefera eliminarea reductiva (si apoi hidrolitica!) a auxiliarului chiral deoarece se urmareste, in final, obtinerea unei γ-oxoaldehide si nu a unui γ-oxoacid (ca cel de pornire). - se prefera ca agent de reducere ed-al (mai bland, contine doar doi ioni de hidrura : - ) si nu aal, prea energic (contine patru ioni de hidrura), fapt ce ar putea reduce gruparea aldehidica. Etapa IV. : justificarea utilitatii metodei C C iv Σi i) ciclizare produs total diastereoselectiva ii) C-alchilare produs partial diastereoselectiva iii) C-alchilare produs partial diastereoselectiva iv) indepartare auxiliar chiral reducere sinteza multietapa produs total =enantioselectiva Compus dicarbonilic enantiopur si cu carbon chiral cuaternar. C K / Et - (Crotonizare) C : - K K - : - K - K 1 ()--allyl--benzylcyclopent--enone Elementele de performanta ale sintezei: i) realizarea de compusi organici chirali si enantiopuri continand ca si centru chiral un carbon cuaternar ii) acces la intermediari cheie in sinteza totala de produsi naturali