CURS 4. Modificarile ulterioare asupra continutului, operate de catre autor, nu fac obiectul vreunei notificari prealabile.

Transcript

1 U ezolutia cinetica dinamica (D.K.. Dynamic kinetic resolution) 1 EXEMPLUL 44 (racemizari totale sau partiale) 2 EXEMPLUL 45 (sinteza unor α-(hetaril)cianometil acetati de inalta enantiopuritate catalizata de lipaze) 3 EXEMPLUL 46 (sinteza unor precursori de β-hetaril-l-alanine de inalta enantiopuritate pe cale enzimatica) 4 EXEMPLUL 47 (D.K.. in cazul separarii diastereomerilor configurationali) Influenta parametrilor cinetici si termodinamici asupra (stereo)selectivitatii 6 EXEMPLUL 48 (scaderea temperaturii are totdeauna drept consecinta o crestere a selectivitatii?) Principiul lui urtin & ammet in cazul controlului cinetic 9 EXEMPLUL 49 (dehidroclorurarea prin mecanism de Eliminare E-2 trans-diaxiala a rac-1-cloro-1,2-difeniletanului) azuri in care principiul lui urtin & ammet nu se aplica 12 EXEMPLUL 50 (reducerea 7,-7-metil-2-metilenciclooctanonei) 12 EXEMPLUL 51 (principiul quench kinetics ) 13 Modificarile ulterioare asupra continutului, operate de catre autor, nu fac obiectul vreunei notificari prealabile.

2 Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali ezolutia cinetica dinamica (D.K.. Dynamic kinetic resolution) Alternativa actuala, de exceptional interes, care elimina marele dezavantaj intrinsec al ezolutiei cinetice clasice acela ca doar maximum 50% din continutul unui racemic poate valorificat in directia enantiomerului preferat. u() k k u() k u() ireversibil k u() P() P() onditiile necesare si suficiente pentru efectuarea unei DK eficiente: fie u() "enantiomerul preferat" de catre biocatalizator (enzima): DAA: i) racemicul 50% u() 50% u() este rapid racemizabil in timpul procesului adica avem, efectiv, echilibrul u() u(). ii) procesele u() P() si u() P() sunt i r e v e r s i b i l e. iii) urmare a selectivitatii manifestate de catre biocatalizator, k u() >> k u() iv) racemizarea este cea mai rapida secventa din proces, k = k >> k u() ATUI: i) Pe masura ce u() se consuma [u() P()], echilibrul intre enantiomeri u() u() se deplaseaza inspre u(), spre a-i suplini disparitia. ii) La limita, in final, se poate ajunge la P() ca produs unic, intregul racemic transformandu-se in produsul de reactie al doar unuia dintre enantiomeri. Pellissier,., Tetrahedron, 2008, 64, Kamal, A.; Azhar, M. A.; Krishnaji, T.; Malik, M..; Azeeza,., oord. hem. ew., 2008, 252, 569. Premise si limitari actuale ale metodei: i) trebuie identificat, preliminar, racemicul ai carui componenti enantiomerici sunt stabili configurational in conditii normale dar instabili in conditiile D.K.., e.g. in prezenta unui catalizator adecvat. ii) trebuie identificat (bio)catalizatorul care sa manifestre o mare selectivitate de substrat [e.g., il prefera pe u(), nu insa, la limita de loc, pe u()]. iii) metoda se limiteaza, deocamdata, la compusi care poseda un singur centru chiral (stereogenic). Terminologie specifica domeniului: - enantiomerul biologic cel mai activ se numeste eutomer. - enantiomerul mai putin biologic activ (inactiv? toxic?) se numeste distomer. Lehmann, F.P.A.; odrigues de Miranda, J.F.; Ariëns, E.J., tereoselectivity and Affinity in Molecular armacology, Prog. Drug. es., 1976, 20,

3 Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali -4 2 EXEMPLUL 44 acemizarea poate fi totala sau partiala, de exemplu prin formare de cationi: - prin mecanism 1:, - 2 de tip % i 50% e arbocation de tip benzil stabilizat prin conjugare cu fete enantiotope 2, - 3 2, - 3 acemizare totala - prin mecanism 1 2: competitia intre carbocationi deschisi stabilizati prin conjugare, si participarea grupelor vecine (asistenta anchimerica). 2, acemizare partiala, - 2 de tip 2 X 2 ationi aziridiniu 2 de tip 2 50% i 50% e 2, - de tip , , de tip 1 etentie de configuratie Inversie de configuratie

4 Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali -4 3 EXEMPLUL 45 inteza unor α-(hetaril)cianometil acetati de inalta enantiopuritate catalizata de lipaze u() (Amberlite - ) - (Amberlite - ) 2 =--- 3 / lipase Vinyl acetate E-EILIU! 2 =- 3 -= (acetaldehida) = 86-99% e.e.= 80-97% 3 ()-yano(5-phenylfuran -2-yl)methyl acetate P() - (Amberlite - ) u() enylfuran-2-carbaldehyde 2 i (Amberlite - ) e ()-2-[5-enylfuran-2-yl]-2- hydroxyacetonitrile 2 =--- 3 / lipase Vinyl acetate Paizs,.; Tahtinen, P.; Lundell, K.; Poppe, L.; Irimie, F. D.; Kanerva, L. T., Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14, U reactioneaza i) etapa de racemizare consta in aditia / eliminarea, in cataliza bazica (rasina bazica Amberlite), a ionului cian din cianhidrinele enantiomere corespunzatorare, furnizand aldehida cu fete enantiotope. ii) una dintre constantele de viteza este aproape nula, aici k u() [u() P()].

5 Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali -4 4 EXEMPLUL 46 inteza unor precursori de β-hetaril-l-alanine de inalta enantiopuritate pe cale enzimatica (ac)-2-acetamido-3- (benzo[b]furan-2-yl)propanoic acid b ovozyme 435 a n-propanol 3 2 1,4-Dioxan P() 1 -n-pr E-EILIU! ciclizare enoliozare (D... DM),'-methanediylidenedicyclohexanamine (D...: Dicylohexylcarbodiimide) e i u() (enzo[b]furan-2-ylmethyl)- 2-methyloxazol-5-ol ()-4-(enzo[b]furan-2-ylmethyl)- 2-methyloxazol-5(4)-one u() ()-Propyl 2-acetamido-3- (benzo[b]furan-2-yl)propanoate = 76-85% e.e. = 81-87% ovozyme 435 n-propanol 1,4-Dioxan U reactioneaza! 3 Podea, P. V.; Tosa, M. I.; Paizs,.; irimie, F. D., Tetrahedron Asymmetry, 2008, 19, rown,. A.; Parker, M..; Turner,. J., Tetrahedron Asymmetry, 2000, 11, i) etapa de racemizare consta in tautomeria prototropica in care este implicat protonul de la -4 (suficient de acid) din oxazolona: in tautomerul enolic, atomul de carbon de la -4 are fetele enantiotope. ii) oxazolona intermediara manifesta o mare reactivitate fata de nucleofili (aici n-propanol) in ceea ce priveste deshiderea de ciclu. iii) una dintre constantele de viteza este nula, aici k u() [u() P()].

6 Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali -4 5 EXEMPLUL 47 D.K.. in cazul separarii diastereomerilor configurationali pro- pro- ()-2-(α-thylbenzyl)amino propane-1,3-diol substrat enantiomeric pur cu liganzi diastereotopici la centrul prochiral -2 50% u(,) 1 eq. l---( 2 ) 2 -l (2-chloroethyl chloroformate) 1 eq. Py / DM / r.t. / 24 hrs. 62 % 50% u(,) l( 2 ) 2 16 min. 1:1 4 min eq. DU l 3 / t.a. 48 hrs. ( 2 ) 2 l DU:1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene 62% DU P(,) P(,) 96% 4% (4)-4-(ydroxymethyl) -3-[()-1-phenylethyl)] oxazolidin-2-one a) ugiyama,.; Watanabe,.; Ishii, K., Tetrahedron Lett., 1999, 40, ; b) ugiyama, A.; Watanabe,.; Inoue, T.; Kurihara,.; Itou, T.; Ishii, L., Tetrahedron, 2003, 59, esterii u(,) si u(,) se formeaza in proportie riguros egala si sunt stabili termodinamic ca atare. - esterii u(,) si u(,) nu izomerizeaza, intre ei, in prezenta piridinei. - in prezenta DU, u(,) 100% transforma in amestec u(,) ca 1:1 in 16 min. si reciproc: pornind din u(,), acesta se transforma intr-un amestec u(,) 1:1 in 4 min. (transfer intramolecular de grupa acil). a) Pierce, J..; Lunsford,.D. J. Am. hem. oc., 1951, 73, ; b) uur, A.; undgaard,. Arch. arm., ci. Ed., 1987, 15, 76-86; c) M. Darabantu urr. rg. ynth., 2010, 7(2), u(,) ciclizeaza ca P(,) de 96:4=24 ori mai repede decat u(,) P(,). - produsii P(,) si P(,) nu sunt epimerizabili in prezenta de DU. - este o sinteza asimetrica produs partial diastereoselectiva ca 96:4 P(,) : P(,), pornind din 1,3-diol. - este o sinteza asimetrica partial diastereospecifica deoarece cei doi esteri, aflati in proportie egala furnizeaza produsii oxazolidinonici in proportie inegala.

7 Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali Influenta parametrilor cinetici si termodinamici asupra (stereo)selectivitatii G Proces sub control termodinamic G Proces sub control cinetic A A sau A ΔG ΔΔG A ΔG ΔG = G -G > 0 - raportul cantitativ intre produsi este: [] indiferent de modul in care si se interconvertesc: prin intermediul lui A sau pe o alta cale de reactie [] / = = K = e -ΔG/T < 1 ΔG: diferenta de entalpie libera intre produsii si (e.g. cu cat e mai stabil termodinamic fata de ) K: constanta de echilibru termodinamic intre si coordonata de reactie k = e -ΔG /T k = e -ΔG /T k A - raportul cantitativ intre produsi este: [] k / = = = [] k k -ΔG e /T coordonata de reactie = -(ΔG - ΔG ) /T e > 1 e -ΔG /T k > k : constantele de viteza cu care se formeaza respectiv (e.g. se formeaza mai repede decat ) ΔΔG = ΔG - ΔG > 0 : diferenta de energie intre starile de tranzitie, adica intre entalpiile libere de activare ale fiecarui proces In termenii sintezei asimetrice (diastereoselectiva sau enantioselectiva): - sintezele asimetrice diastereoselective pot avea loc fie sub control cinetic fie sub control termodinamic. - sintezele asimetrice enantioselective pot avea loc numai sub control cinetic deoarece produsii finali sunt izoenergetici.

8 Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali ΔG sau -ΔΔG cal/mol 100 o 0 o o bs. 2: Diferentele ΔG sau ΔΔG necesare pentru a atinge selectivitati de 100:1 nu sunt deloc mari Kcal/mol (vezi echilibrul conformational al metilciclohexanului care nu implica nici o transformare chimica) ΔG ax -ΔG eq. = Kcal/mol bs. 3: In portiunea "oblica", dar cu panta mica graficelor, cresteri minore ale diferentelor ΔG sau ΔΔG produc cresteri spectaculoase ale selectivitatii: e.g. la 0 o, o crestere de Kcal/mol implica cresterea selectivitatii de la 20:1 la 100:1 (vezi echilibrul conformational al n-butanului care nu implica nici o transformare chimica) bs. 4: La temperturi mai scazute, curba selectivitatii devine "oblic liniara" mai repede. Aceasta insa nu inseamna, in mod necesar, ca, prin scaderea temperaturii se consemneaza selectivitati mai mari!!. 3 ΔG gauche -ΔG anti = 0.9 Kcal/mol 0 K sau k 1 /k e.e. sau d.e. (%) e.s. sau d.s.(%) bs. 1: partea cea mai abrupta a graficelor se afla in zona in care selectivitatile (cea sub control termodinamic K, sau cea sub control cinetic k 1 /k 2 ) sunt mai mici decat 10. De ex., la -100 o, o dublare a diferentei de entalpie libera corespunzatoare unei selectivitati de 10 o mareste la 90!!!

9 Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali -4 8 EXEMPLUL 48 eferitor la bs. 4: scaderea temperaturii are totdeauna drept consecinta o crestere a selectivitatii? Fata i -Li / T ( o ) = cal / mol K Fata e k P(,) 260 = u() P(,) P(,) k = e T = e 131 T P(,) ()-Lactaldehyde T ( o ) Deoarece avem: k P(,) = G = - TΔ k = e T 28 = e T P(,) ΔΔG = ΔΔ T ΔΔ devine negativa daca T < 6 K!!! k P(,) = e -ΔΔG /T -(ΔG (,) - ΔG (,))/T -(Δ (,) - Δ (,))/T (Δ (,) - Δ (,))/ k = e = e e P(,) k P(,) > k P(,) reactie sub control cinetic Termen dependent de temperatura (e n t a l p i c) Termen independent de temperatura (e n t r o p i c) Daca se lucreaza cu Li atunci: i) ΔΔ = Δ (,) - Δ (,) = cal/mol iar ΔΔ = 0 cal/mol K. ii) prima exponentiala este tot timpul pozitiva si supraunitara (Δ (,) > Δ (,) ) iar cea de-a doua este 1. iii) P (,) este favorizat entalpic; ΔΔ = 0 cal/mol K, procesul nu este influentat entropic. iv) scaderea temperaturii mareste valoarea primei exponentiale si prin aceea valoarea raportului k P(,) / k P(,) implicit produs diastereoselectivitatea. Daca se lucreaza cu Li atunci: i) ΔΔ = Δ (,) - Δ (,) = 340 cal / mol iar ΔΔ = Δ (,) - Δ (,) = 28 cal/mol K ii) prima exponentiala este tot timpul pozitiva si subunitara P (,) fiind acum favorizat entalpic (Δ (,) < Δ (,)) iii) a doua exponentiala este tot timpul pozitiva si supraunitara ΔΔ = Δ (,) > Δ (,) asadar P (,) este favorizat entropic. iv) scaderea temperaturii micsoreaza valoarea primei exponentiale; aceasta scadere este compensata de marimea celei de-a doua exponentiale: avem in continuare k P(,) > k P(,) dar in mai mica masura fata de situatia anterioara. Zioudrou,.; hrysoshou, P., Tetrahedron, 1977, 33,

10 Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali -4 9 Pentru explicarea parcursului produs partial diastereoselectiv al sintezei, este suficienta aplicarea modelului ciclic al lui ram. Li Directia de privire Li Li 60 o -Li - 90 o Li Directia de privire 60 o -Li chelat de 5 atomi Li Principiul lui urtin & ammet in cazul controlului cinetic Daca: intr-o reactie in care se formeaza un produs provenit dintr-un conformer A 1 al substratului A si un alt produs provenit din alt conformer A 2 al substratului A iar cei doi conformeri A 1 si A 2 sunt interconvertibili A 1 A 2 cu o viteza mult mai mare decat viteza fiecarui proces chimic A 1 si A 2 si, in fine, cei doi produsi si nu sunt interconvertibili, Atunci: compozitia amestecului final de reactie % vs. % depinde numai de diferenta intre entalpiile libere de activare ale fiecarui proces chimic ΔG si ΔG nu si de compozitia amestecului de conformeri A 1 si A 2. k k A1 A 1 A 2 Este cazul in care: i) echilibrul conformational, proces fizic, este mult mai rapid decat procesul chimic adica: k A1 k A2 >>> k k ii) procesele sunt (sau pot fi satisfacator aproximate ca fiind) de ordinul I. iii) sunt admise aproximarile: - k A1, k A2 sunt (cam) de acelasi ordin de marime. - constanta de echilibru conformational K = [A 1 ] / [A 2 ] nu se modifica pe parcursul procesului. - fie k A1 fie k A2 sunt de cel putin 10 ori mai mari decat cea mai mare dintre k k urtin, D.Y., ec. hem. Prog., 1954, 15, k A2 k

11 Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali Gold, V., Pure and applied hemistry, 1983, 55, eeman, J. I., hem. ev., 1983, 83, EXEMPLUL 49 Dehidroclorurarea prin mecanism de Eliminare E-2 trans-diaxiala a rac-1-cloro-1,2-difeniletanului da nastere inclusiv unui diastereomer minoritar provenit dintr-un conformer identificabil doar in urme. hiralitatea substratului este irelevanta (ea se suprima) cei doi enantiomeri generand acelasi produs majoritar. E-2 (KI) -l =- G 1-hloro-1,2- E- Z-tylbene diphenylethane l l l l ()-A 1 ()-A 1 A 2 A 3 major urme l si nu ocupa un aranjament trans-diaxial (E) (Z) major minor (E) ΔΔG ΔG A1 A 1 A 2 ΔG A3 A 3 ΔG = G A3 -G A1 ΔΔG = ΔG A3 ΔG - ΔG A1 (Z) coordonta de reactie i) in cazul descris, conformeri diferiti A 1, A 3 ai aceluiasi substrat A furnizeaza produsi de reactie diferiti (E) major si (Z) minor, acesta din urma provenind dintr-un conformer greu detectabil, A 3! ii) contributia lui ΔG este scazuta in raport cu diferenta ΔG A3 - ΔG A1 astfel ca distributia produsilor si este, in mare masura, determinata de diferenta dinte entalpiile libere de activare aferente celor doua procese de eliminare E-2.

12 Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali azuri limita: I. Daca: ΔG = G A2 G A1 ~ 0 G A2 ~ G A1 G atunci distributia intre produsi depinde doar de diferenta dintre entalpiile libere de activare: ΔΔG ΔG A2 ΔΔG ~ ΔG A2 - ΔG A1 Populatii (aproximativ) egale intre conformeri furnizeaza proportii inegale intre produsi. ΔG A1 A 1 A 2 ΔG = G A2 - G A1 0 II. Daca: ΔG A2 ~ ΔG A1 ΔΔG ΔG A2 - ΔG A1 coordonta de reactie atunci: ΔΔG ~ ΔG G ΔΔG ΔG A2 adica distributia intre produsii si este identica cu cea dintre conformerii A 1, A 2. Populatii inegale intre conformeri furnizeaza proportii inegale intre produsi azuri in care principiul lui urtin & ammet nu se aplica ΔG A1 A 1 A 2 ΔΔG ΔG = G A2 - G A1 ΔG = G A2 - G A1 coordonta de reactie

13 Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali EXEMPLUL 50 Daca entalpiile libere de activare corespunzatoare transformarii conformerilor sunt foarte apropiate (la limita egale), distributia produsilor poate fi prezisa in baza distributiei conformerilor adica: till, W.. Galynker, I., Tetrahedron, 1981, 23, k k A1 A 1 A 2 k A2 k k A2 >>> k A1 >>>k k (ax.) (eq.) A 1 Fata e A 2 k A2 Fata i k A1 (7)-7-thyl-2- methylenecyclooctanone k k 2 (2,7)- Dimethylcyclooctanone P(,) : P(,) = 91: 9 K conformational = [A 1 ] / [A 2 ] = k A2 /k A1 = 97:3 este accesibila numai prin calcul teoretic G ΔG (,) (,) (eq.) (ax.) ΔG (,) ΔG (,) ΔG (,) (,) coordonata de reactie - raportul intre produsi corespunde bine cu raportul intre conformerii reactanti.

14 Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali EXEMPLUL 51: Principiul quench kinetics (cinetica stinsa ) rowley, P.J.; obinson, M.J.T.; Ward, M.G., Tetrahedron, 1977, 33, Problema: protonarea si -oxidarea -metilpiperidinei dau rezultate destul de diferite in ceea ce priveste echilibrul de inversie piramidala a atomului de azot. Problema poate fi elucidata utilizand o -metilpiperidina anancomerizata. ( t-u) echilibru 3 inversie piramidala conformational (posibila indifrent de (posibil = () natura lui ) 3 imposibil = t-u) ( I t-u) II III 3 - daca =, stereoizomerii I si III sunt identici desi I provine dintr-un fenomen configurational iar III dintr-un fenomen conformational. - daca = t-u inelul de 6 atomi piperidinic este rigidizat, doar inversia piramidala fiind posibila. t-u - k t-u thyl-t-4-tertbutylpiperidine-r--oxide 5% 2 2 : mare exces t-u is-1-thyl-4-tertbutylpiperidine k A sec -1 k A sec -1 k 2 2 mare exces t-u.. sp 3 t-u sp 3 A 2 A 1 sp 2 t-u instantaneu: k = sec -1 ("quenching equilibrium") t-u A 2 1.6% A % 95% inversie piramidala rapida

15 Mircea Darabantu inteza organica fina a compusilor chirali este un caz in care principiul urtin & ammet nu se mai aplica deoarece si viteza reactiei de -oxidare este mult superioara inversiei piramidale (echilibru configurational) adica : k k A1 A 1 A 2 k A2 k k >> k A1 k A2 - compozitia echilibrului configurational se determina prin protonare deoarece cele doua saruri rezultate, A 1 si A 2, nu sunt interconvertibile : proportia intre ele este A 1 : A 2 62 : 1 rezonabil aceeasi cu cea dintre A 1 : A 2 (viteza de protonare este cu cca. 2 ordine de marime superioara celei de inversie! Practic o "fotografiaza"!). - viteza de protonare este aceeasi pentru A 1 si A 2. - avem asadar A 1 : A 2 = A 1 : A 2. - asadar, constanta de echilibru termodinamic K este : K = [A 1 ] / [A 2 ] 62 (A 1 este mai stabil termodinamic cu kj/mol) - vitezele cu care se formeaza -oxizii respectiv sunt : k d dt = k [A 1 ] d dt = k [A 2 ] - prin raportarea celor doua relatii rezulta: d d = k [A 1 ] k [A 2 ] k k = K= [] [] deoarece, tot timpul -oxidarii, raportul intre produsi ramane constant, adica : = 95 : 5 rezulta: k 62 = 95 k 5 k k = 0.31 ezulta ca viteza de -oxidare in pozitie axiala este mai mica decat cea in pozitie ecuatoriala, aceasta din urma fiind mai degajata steric.