Ρηθαμηκίλε ζηελ Ζπαηηθή Δγθεθαινπάζεηα πήιηνο Μαλσιαθόπνπινο Γαζηξεληεξνιόγνο Δπίθνπξνο Καζεγεηήο Ιαηξηθήο ρνιήο Παλεπηζηεκίνπ Αζελώλ
Ρηθαμηκίλε Αληηβηνηηθό Ζκηζπλζεηηθό παξάγσγν ηεο ξηθακπθίλεο Γξα κέζσ αλαζηνιήο ηεο RNA πνιπκεξάζεο RNA polymerase Gillis J.C. et al. 1995, Vrijsen R. et al. 1992
RIFAMYCIN RIFAXIMIN Ο ππξηδν-ηκηδαδνιηθόο δαθηύιηνο ηεο Ρηθαμηκίλεο εμεγεί γηαηί δελ απνξξνθάηαη από ηνπο βιελλνγόλνπο
Μειέηεο θαξκαθνθηλεηηθήο Μειέηε Πάζεζε Γόζε Descombe 1994 Huntingdon 1998 Rizzello 1998 Campieri 1999 Gionchetti 1999 Taylor, 2003 Τγηείο εζεινληέο (18) Τγηείο Δζεινληέο (4) Διθώδεο θνιίηηο (12) Crohn s (13) νβαξή ειθώδεο θνιίηηο (14) Shigella 400 mg single 400 mg single 14 C-Rifaximin 400 mg single 400 mg single 800mg/24σξν, 10 εκs 800mg/24σξν, 10 εκ πιινγή νύξσλ 0-24 σξ 0-24 σξ 0-24 σξ 0-24 σξ 0-24 σξ Μεηά ζεξαπεία Μέζε αλίρλεπζε ζηα νύξα 0.007 0.001 (S.E) % 0.24 % coniugated + unchanges 0.009 0.006 (S.D.) % 0.0072 0.0048 (S.D.) % 64.6 20.9(SE) g 0.008% of 24 hours dose - - πιάζκα Cmax ng / ml 1.0 (5.30-0.0) median (range) 4.3 (2.8) mean (S.D.) 2.2 (0.0 22.4) median (range) 3.13 (0.0-9.57) median (range) Με αληρλεύζηκν (12 σξ κεηά ηειεπηαία δόζε) 1 ε εκ : 0.81-3.4 3 ε εκ: 0.68-2.26
Αληηκηθξνβηαθό Φάζκα Αεξόβηα Βαθηεξίδηα GRAM + Enterococcus Faecalis Enterococcus Faecium Staphylococcus Aureus Sreptococcus pyogenes Bacillus cereus GRAM - Salmonella spp. Escherichia Coli Shigella spp. Klebsiella spp. Proteus spp. Pseudomonas aeruginosa Yersinia enterocolitida Vibrio cholerae Αναερόβια Βακτηρίδια GRAM + Clostiridium Difficile Clostiridium Perfringes Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. GRAM - Bacterioides Fragilis Bacterioides spp. MICROAEROPHILS Campylobacter jejuni Helicobacter pylori
Δπαηζζεζία θαη αληνρή ζηε ξηθαμηκίλε Ο έιεγρνο γηα ΜΙC πνπ ρξεζηκνπνηείηαη γηα αληηβηνηηθά κε ζπζηεκαηηθή δξάζε δελ κπνξεί λα εθαξκνζζεί γηα λα θαζνξίζεη επαηζζεζία θαη αληνρή ζηε ξηθαμηκίλε Γηαηί in vitro δνθηκαζίεο επαηζζεζίαο αλαθέξνληαη κε βάζε ηηο ζπγθεληξώζεηο ηνπ θαξκάθνπ ζην πιάζκα θαη όρη κε ηηο ζπγθεληξώζεηο ζηνπο ηζηνύο Chambers H.F. in Goodman and Gilman 1996
ΡΗΦΑΞΗΜΗΝΖ Βαζηθά ηνηρεία Φαξκαθνθηλεηηθήο Διάρηζηε ζπζηεκαηηθή απνξξόθεζε κεηά ηελ από ηνπ ζηόκαηνο ρνξήγεζε (< 0.4%) Παξακέλεη αλαιινίσηε ζην έληεξν κέρξη ηελ απνβνιή ηεο ζηα θόπξαλα, όπνπ επηηπγράλεη πνιύ πςειέο ζπγθεληξώζεηο (8,000 g/g) Διάρηζηε απνξξόθεζε κεηά από 10ήκεξε ζεξαπεπηηθή αγσγή Πνιύ ρακειή απνβνιή από ηε ρνιή θαη ηα νύξα Η απνξξόθεζε δελ απμάλεηαη ζε πεξηπηώζεηο ιύζεο ηεο ζπλέρεηαο ηνπ εληεξηθνύ βιελλνγόλνπ Rizzello F. et al. 1998, Gionchetti P. et al. 1999, Jiang Z-D et al. 2000
Ρηθαμηκίλε ΑΝΔΠΗΘΤΜΖΣΔ ΔΝΔΡΓΔΗΔ επίπησζε 2% πκπηώκαηα Ρηθαμηκίλε, 600 mg/εκ. (N=320) Αζζελείο (%) Placebo (N=228) Μεηεσξηζκόο 11% p<0.0071 20% Κεθαιαιγία 9% 9% Κνηιηαθό άιγνο 7% 10% Σεηλεζκόο 7% 9% Δπηηαθηηθή θέλσζε 6% 9% Ναπηία 5% 8% Γπζθνηιηόηεηα 4% 4% Ππξεηόο 3% 4% Έκεηνη 2% 2% MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities
Δπηηήξεζε αζθάιεηαο Ιούν 1987- Δεκ 2003, >390 εθ δηζθία δηαηέζεθαλ ζε >8 εθ άηνκα AEs πηζαλά ζρεηηδόκελεο κε ηε ξηθαμηκίλε αλαθέξζεθαλ ζε 14 αζζελείο, κόλν 1 νξίζηεθε σο ζνβαξή (θλίδσζε πνπ απαηηνύζε λνζειεία) Δεδομένα από ALFA WASSERMANN-ITALY
Θεξαπεπηηθνί ζηόρνη Λνηκώμεηο γαζηξεληεξηθνύ ΙΦΝΕ Δθθνιπσκάησζε Ζπαηηθή εγθεθαινπάζεηα Δπεξέζηζην έληεξν Πξν θαη κεηα-εγρεηξεηηθά
Hπαηηθή εγθεθαινπάζεηα (ΖΔ) νβαξή επηπινθή ρξόληαο επαηνπάζεηαο / ππιαίαο ππέξηαζεο -30 % 45% ησλ θηξξσηηθώλ θαη -10%-50% ησλ αζζελώλ κε ΣΙPS -H δηάγλσζε είλαη θιηληθή Παζνγέλεηα: Ρόινο ησλ βαθηεξηδίσλ ηνπ εληέξνπ / θαη ηεο θιεγκνλήο
Κιηληθό θάζκα λεπξν-ςπρηαηξηθώλ εθδειώζεσλ (ΖΔ) Φπζηνινγηθή Διάρηζηε ΖΔ Η ΗΗ ΗΗΗ ΗV Δπηδείλσζε
HE θαη επηβίσζε N=111 αζζελείο κε θίξξσζε κεηά από επεηζόδην εγθεθαινπάζεηαο. Υξόλνο 0 ζην δηάγξακκα αληηζηνηρεί ζην επεηζόδην ΗΔ. Bustamante et al J Hepatol 1999
ΖΔ Θεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε Δληόπηζε θαη αληηκεηώπηζε παξαγόλησλ πνπ πξνδηαζέηνπλ Απνθιεηζκόο άιισλ αηηηώλ εγθεθαινπάζεηαο Τπνζηήξημε αζζελνύο Δπηπιένλ εηδηθή θαξκαθεπηηθή αγσγή
Πξνδηαζεζηθνί γηα ΖΔ παξάγνληεο Λνίκσμε Ηιηθία ΗΚΚ Γπζθνηιηόηεηα Φάξκαθα Γαζηξεληεξηθή αηκνξξαγία
Λαθηνπιόδε vs placebo Als Nielsen et al BMJ 2004
Λαθηνπιόδε vs placebo 23% ΓΙΑΡΡΟΙΑ, 10% ΜΔΣΔΩΡΙΜΟ, 13% ΜΗ ΑΝΔΚΣΗ ΓΔΤΗ BC Sharma et al, Gastroenterology, 2009
Αηηίεο ππνηξνπήο ΖΔ κεηά από ζεξαπεία κε Λαθηνπιόδε Βajal JS et al Aliment Pharma Ther 2004
Ρηθαμηκίλε ζηελ ΖΔ Medline = 22 κειέηεο κε ξηθαμηκίλε (1991-Oθη. 2008). Απνηειέζκαηα: Pηθαμηκίλε παξόκνηαο ή θαιύηεξεο απνηειεζκαηηθόηεηαο ζε ζύγθξηζε κε δηζαθραξίηεο/λενκπθίλε. Πεξηνξηζκνί: κηθξόο αξηζκόο αζζελώλ, εηεξνγέλεηα πιεζπζκνύ, ειιηπήο ζρεδηαζκόο, δόζεηο θαξκάθσλ.
PSE Γηπιή ηπθιή πνιπθεληξηθή κειέηε αλεύξεζεο δόζεο ξηθαμηκίλεο ζηελ ΖΔ 45 40 35 30 25 20 15 Hκ 1 Ζκ 7 10 5 0 600mg 1200mg 2400mg n= 18 19 17 Williams R, et al. Eur J Gastro Hepatol 2000
Rifaximin vs Placebo ζηελ πξόιεςε ππνηξνπήο ΖΔ Ρηθαμηκίλε 550mg BID γηα 6 κήλεο (n=140, ΗΣΣ) Γηαθνπή n=52 (37%) Τπνηξνπή ΗΔ: n=28 Aλεπηζύκ. Δλέξγ. n=8 Θάλαηνη: n=6 Eπηζπκία αζζελ. n=6 Kξηηήξηα απνθιεηζκνύ: n=1 Άιια: n=3 Σπραηνπνίεζε 1:1 N=299 Tπραηνπνηεκέλε, ειεγρόκελε κειέηε Placebo γηα 6 κήλεο (n=159, ΗΣΣ) Γηαθνπή n=93 (58%) Τπνηξνπή ΗΔ: n=69 Aλεπηζύκ. Δλέξγ. n=7 Θάλαηνη: n=3 Eπηζπκία αζζελ. n=9 Kξηηήξηα απνθιεηζκνύ: n=3 Άιια: n=2 Οινθιήξσζαλ ηε κειέηε n=88 Οινθιήξσζαλ ηε κειέηε n=66 Bass NM, et al. NEJM 2010
Υξήζε Λαθηνπιόδεο θαηά ηελ έλαξμε θαη ζηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο Pηθαμηκίλε (n=140) Placebo (n=159) Υξήζε ιαθηνπιόδεο ζηε baseline n (%) 128 (91.4) 145 (91.2) Υξήζε ιαθηνπιόδεο n (%) θαηά ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο 128 (91.4) 145 (91.2) Bass NM, et al. NEJM 2010
Υξόλνο κέρξη ηελ πξώηε ππνηξνπή (πξσηαξρηθό θαηαιεθηηθό ζεκείν) ΜΔΗΩΖ ΚΗΝΓΤΝΟΤ ΓΗΑ ΖΔ = 58% Ριφαξιμίνη ζε 4 αζθενείς με ΗΕ για 6 μήνες = ΠΡΟΛΗΨΗ 1 ΗΕ Bass NM, et al. NEJM 2010
Υξόλνο κέρξη ηελ πξώηε λνζειεία γηα ΖΔ (δεπηεξνγελέο θαηαιεθηηθό ζεκείν) Bass NM, et al. NEJM 2010
Aζθάιεηα παξόκνηα κε ηνπ εηθνληθνύ θαξκάθνπ Αλεπ. Δλέξγεηεο Ρηθαμηκίλε (n=140) / n (%) Placebo (n=159) / n (%) ύλνιν Ναπηία Γηάξξνηα Καθνπρία Πεξηθεξηθό νίδεκα Αζθίηεο Εάιε Κεθαιαιγία 112 (80.0) 20 (14.3) 15 (10.7) 17 (12.1) 21 (15.0) 16 (11.4) 18 (12.9) 14 (10.0) 127 (79.9) 21 (13.2) 21 (13.2) 18 (11.3) 13 (8.2) 15 (9.4) 13 (8.2) 17 (10.7) Η ζπρλόηεηα ησλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ δελ δηέθεξε ζεκαληηθά κεηαμύ ησλ δύν νκάδσλ (P>0.5 γηα όιεο ηηο ζπγθξίζεηο) Δηζαγσγέο ζην Ννζνθνκείν 13.6% rifaximin vs 22.6% pla Bass NM, et al. NEJM 2010
Ρηθαμηκίλε vs δηζαθραξίηεο/άιια αληηβηνηηθά ζηελ ΖΔ / Μεηα-αλάιπζε 12 ηπραηνπνηεκέλεο ειεγρόκελεο κειέηεο (n=565) 1 κειέηε: ξηθαμηκίλε vs λενκπθίλε θαη δηζαθραξίηεο 7 κειέηεο: ξηθαμηκίλε vs δηζαθραξίηεο 4 κειέηεο: ξηθαμηκίλε vs αληηβηνηηθά Πξσηεύνληα θαηαιεθηηθά ζεκεία Απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ξηθαμηκίλεο (1100-1200mg/H) vs δηζαθραξίηεο (ιαθηνπιόδε 45-120mL/H ή ιαθηηηόιε 60g/H) θαη αληηβηνηηθά (λενκπθίλε 3000mg/H ή παξνκνκπθίλε 1500mg/H) Γεπηεξεύνληα θαηαιεθηηθά ζεκεία Δπίπεδα ακκσλίαο θαη ςπρνκεηξηθέο παξάκεηξνη Eltawil KM, et al. WJG 2012
Aπνηειεζκαηηθόηεηα ξηθαμηκίλεο vs δηζαθραξηηώλ ή άιισλ αληηβηνηηθώλ ζηελ ΖΔ (Μεηα-αλάιπζε n=565) Eltawil KM, et al. WJG 2012
Αζθάιεηα ξηθαμηκίλεο vs δηζαθραξηηώλ ή άιισλ αληηβηνηηθώλ ζηελ ΖΔ (Μεηα-αλάιπζε n=565) Eltawil KM, et al. WJG 2012
Ρηθαμηκίλε vs δηζαθραξίηεο/άιια αληηβηνηηθά ζηελ ΖΔ (Μεηα-αλάιπζε) Γεπηεξεύνληα θαηαιεθηηθά ζεκεία Βειηίσζε επηπέδσλ ακκσλίαο ζηνλ νξό θαιύηεξα απνηειέζκαηα ζηελ νκάδα ηεο ξηθαμηκίλεο, ρσξίο όκσο ζηαζηηζηηθά ζεκαληηθή δηαθνξά κε ηηο νκάδεο ειέγρνπ (p=0,30 p=0,33 p=0,10 αληίζηνηρα) Βειηίσζε ςπρνκεηξηθώλ παξακέηξσλ ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή δηαθνξά ππέξ ηεο νκάδαο ηεο ξηθαμηκίλεο ζε ζρέζε κε ην ζύλνιν ησλ καξηύξσλ (p=0,005) Eltawil KM, et al. WJG 2012
Ρηθαμηκίλε + ιαθηνπιόδε vs ιαθηνπιόδε ζηελ ΖΔ Σπραηνπνηεκέλε δηπιή ηπθιή ειεγρόκελε κειέηε 172 θηξξσηηθνί αζζελείο κε ΖΔ Απνθιείζηεθαλ (n=52) Κξεαηηλίλε>1.5mg/d (n=24) Πξόζθαηε ιήςε αιθνόι (n=12) HKK (n=3) εκαληηθή ζπζηεκαηηθή λόζν (n=13) 120 αζζελείο ζπκπεξηιήθζεζαλ Σπραηνπνίεζε Οκάδα Α (ιαθηνπιόδε θαη ξηθαμηκίλε), n=63 Oκάδα Β (ιαθηνπιόδε θαη placebo), n=57 Sharma B.C et al. Am J Gastroenterol 2013;108:1458-1463
Ρηθαμηκίλε + ιαθηνπιόδε vs ιαθηνπιόδε ζηελ ΖΔ Baseline ραξαθηεξηζηηθά Hιηθία 39.4±9.6 έηε Άλδξεο/γπλαίθεο 89/31 CTP score 9.7±2.8 MELD score 24.6±4.2 HE ζηαδίνπ 2 18,3% ΖΔ ζηαδίνπ 3 33,3% ΖΔ ζηαδίνπ 4 48,3% Sharma B.C et al. Am J Gastroenterol 2013
Ρηθαμηκίλε + Λαθηνπιόδε vs Λαθηνπιόδε ζηελ ΖΔ Απνηειέζκαηα ΟΜΑΓΑ Α (n=63) ΟΜΑΓΑ Β (n=57) P value Τπνρώξεζε ΖΔ n=48 (76%) n=29 (50.8%) <0.004 Θλεζηκόηεηα n=15 (23.8%) n=28 (49.1%) <0.05 Θάλ. από ζήςε n=7 n=17 0.001 Μέξεο λνζειείαο 5.8±3.4 8.2±4.6 0.001 Sharma B.C et al. Am J Gastroenterol 2013
Ρηθαμηκίλε + Λαθηνπιόδε βειηηώλεη ηελ επηβίσζε Sharma B.C et al. Am J Gastroenterol 2013
πκπέξαζκα Η ξηθαμηκίλε είλαη αζθαιέο κε απνξξνθήζηκν από ηνλ εληεξηθό βιελλνγόλν αληηβηνηηθό Η ξηθαμηκίλε είλαη ηνπιάρηζηνλ εμίζνπ απνηειεζκαηηθή κε ηνπο δηζαθραξίηεο ζηε ζεξαπεία ηεο ΗΔ Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Ρηθαμηκίλε<<Λαθηνπιόδε Ρηθαμηκίλε κεηώλεη ηα πνζνζηά ππνηξνπήο ΗΔ, κεηώλεη ηνλ αξηζκό ησλ εηζαγσγώλ γηα ΗΔ Ο ζπλδπαζκόο ξηθαμηκίλεο θαη ιαθηνπιόδεο θαίλεηαη απνηειεζκαηηθόηεξνο ηεο κνλνζεξαπείαο κε ιαθηνπιόδε ζηε ζεξαπεία ηεο ΗΔ ζε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή αλεπάξθεηα