هجلة دانشگاه علوم پسشكي كرهاى دورة بيستوسوم شوارة 2 ص 234-249 9395 مقالة مزوری تکرارهای قابل گسترش و بیماریهای وراثتی انسانی *4 1 شهین رماسی علی فصیحی مزیم گودرسیان 3 مزتضی هاشمساده چالشتزی 2 خالصه هقذهه: زض ا ؿب حسز 03 ثی بضی اضثی اظ لجی ؾ سض X قى س زیؿشطفی ی س یه ثی بضی ب شی ش فطزضیف آسبوؿی... ثط اثط افعایف سقساز وذی بی سىطاض بی ؾبز ایجبز قس ا س و یىی اظ فطاا سطی ؿ ج ف ب ؿشط س ا ی بی سطی و ئ سیسی اؾز. سف اظ ای غب ق ثطضؾی ىب یؿ ى ی ف ز ؿشط س ا ی بی سىطاضی چ ی ثطضؾی ىب یؿ ثی بضیظایی ای س ا ی بی سىطاضی ؿشط یبفش زض ا اؿ رش فی اظ ثی بضی بی غ شیىی ث ز. روش: دبی ب بی اعالفبسی ثب اؾشفبز اظ اغ بی و یسی Myotonic dystrophy Expandable repeat fragile X Huntington Friedreich s ataxia جؿشج طزیس دؽ اظ غطثب طی ا ی مبالسی و طسجظ ثب سف غب ق ث ز ضز ثطضؾی لطاض طفز. يافتهها: سىطاض بی ث ج ز یػ ی بی ؾبذشبضی غیط ق ی و ثبفث اذشال زض فطای س بی ب سؾبظی سط ی سطویجی یق س ؿشقس ؿشط یثبق س. اغ ت ثی بضی بی سضقیف و س زض اثط ؿشط س ا ی بی سىطاضی زض بحی غیط وس و س اظ غ بی طث ط ایجبز یق ز. ىب یؿ ان ی ثی بضیظایی قب وؿت ف ىطز جسیس س ؾظ دطسئی RNA چ ی اظ زؾز زاز ف ىطز دطسئی ث ز. نتيجهگيري: ثب ج زی و ثی بضی بی حبن اظ ؿشط س ا ی بی ؾ سبیی اظ حبػ ف سیذی شفبر ؿش س ا ب ىب یؿ بی ثی بضیظایی یبفش بی زض ب ی آ ب سب حسزی كبث یثبق س. ای احش ب ج ز زاضز و دیكطفز بی ث زؾز آ س زض ای ظ ی ثطای زی ط ثی بضی بی فهجی یع ؾ ز س ثبقس. واژههاي کليذي: سىطاض بی لبث ؿشط ؾ سض X قى س ب شی ش زیؿشطفی ی س یه فطزضیف آسبوؿی 9- دانشجوی دكتری شنتيک گروه زیستشناسي دانشكده علوم طبيعي دانشگاه تبریس تبریس ایراى 2- دانشجوی دكتری شنتيک گروه شنتيک دانشكده علوم زیستي دانشگاه تربيت هدرس تهراى ایراى 3- كارشناس ارشد پرستاری هركس تحقيقات سالهت سالونداى دانشگاه علوم پسشكي سبسوار سبسوار ایراى 4- استاد گروه شنتيک انساني دانشكده پسشكي هركس تحقيقات سلولي و هولكولي دانشگاه علوم پسشكي شهركرد شهركرد ایراى * نویسنده مسؤول آدرس پستالكتزونیك: ali.fasihi@modares.ac.ir دریافت مقالهاصالح شده: 9394/2/7 دریافت مقاله: 9393/8/33 پذیزش مقاله: 9394/3/23 432
ی ب هجلة دا شگا عل م پسشکي کرهاى هقذهه یىی اظ ان غ شیه س ی ا شمب دبیساض ج ف ب ث ؿ ثقسی اؾز. لج اظ ؾب 8665 ؿ ذبنی اظ ضاثز ثطای یه ثی بضی فهجی ا ؿب ی ث ب زیؿشطفی ی س یه عاض طزیس. كره ان ی ای ؿ ضاثز افعایف لسضر ثیب ث ز و ث ن ضر وب ف ؾ قطؿ ثی بضی كب س قس اؾز )8(. ا ی ضاثز كبث ی ثطای زی ط ثی بضی بی فهجی اظ ج ب شی ش آسبوؿی ربفی- رچ ای یع عاض قس و ای ؿ ضاثز غیط ق د رة بيست س م شوارة 2 زیؿشطفی ی س یه ؿ 2 ج ز زاضز ؿ ؾ Anticipation ب یس یق ز ث ف ز ؿشط س ا ی بی سطی و ئ سیسی زض غ بی رش ف ا ؿب ی ضخ یز س. ث ای ؿ ج ف ب ث ف ز ذبنیز بدبیساضی حبن اظ ؿشط سىطاض ب ج ف بی زی ب یه فش یق ز. ای دسیس جط ث ثطظ ا ی قجط ب ای غیط ق زض ثی بضا جشال ث ؾ سض ؾب 8651 س ؾظ X Sherman وطز س و اثطار ؾ سض قى س یق ز و ا ی ثبض زض X غطح طزیس. آ ب سهطیح قى س ) ف ش ثی بضی( عی ؿ بی ش ا ی ثب ضاثز بزضی افعایف ییبثس. ای كب سار زض حب حبضط ث ف ا دبضازوؽ ق بذش یق ز )2(. Sherman ثیكشط ثی بضی ب زض اثط ؿشط سىطاض بی سطی و ئ سیسی (GAA) n (CCG) n (CGG) n (NGC) n (GCN) n (TTC) n (CTG) n ایجبز قس ا س ا ب فال ثط ای ج ف ب ؿشط س ا ی بی سشطا و ئ سیسی د شب و ئ سیسی (ATTCT) n (CAGG) n (CCTG) n (AGAAT) n یع زض ایجبز سقسازی اظ ثی بضی ب ؤثط یثبقس. ؿشط ای سىطاض ب ى اؾز زض احی رش فی اظ غ ب اظ ج احی وس و س و زض ثی بضی بی بقی اظ ؿشط بی د ی سب ی د یآال ی كب س ی طزز ضخ ز س. ؿ ز بحی ای شط ی اؾز و زض ثی بضی بیی ب س آسبوؿی ربفی- رچ ای ؿ 83 فطزضیف آسبوؿی احی 5 UTR یثبقس و زض ثی بضی ؾ سض X قى س آسبوؿی ربفی- رچ ای ؿ 82 كب س یق ز. احی 3 UTR و طث ط ث ثی بضی بی ب شی ش زیؿشطفی ی س یه ؿ 8 آسبوؿی ربفی- رچ ای ؿ 5 یثبقس ؿ د ج و ث ؿشط سىطاض ب زض بحی دط سط طث ط اؾز یع زض نطؿ ی و یه دیفض س ؿ 8 ج ز زاضز )1 0(. آ بی عجیقی حبی س ا ی سىطاضی ذی ی و سب ی ؿش س و ث آ ب آ بی عجیقی و سب ی ی س یب ای و زاضای س ا ی بی ث سسط حبی چ سی س ا ی دبیساض و س یثبق س و ثطای دبیساضی آ بی عجیقی اؾز. ثطای ثب یس ا ث ج ز س ا ی دبیساض و س AGG زض ثی س ا ی بی سىطاضی س ا ی (CGG) n زض ثی بضی ؾ سض X CAT زض ثی س ا ی بی سىطاضی قى س طث ط ث ثی بضی آسبوؿی ربفی- رچ ای ؿ 8 چ ی س ا ی زض یب س ا ی GAG (GAA) n زض ثی بضی فطزضیف آسبوؿی اقبض وطز. حصف ای س ا ی بی دبیساض و س اظ ا ش بی س ا ی سىطاضی جت بدبیساضی ؿشط ای س ا ی ب یق ز. ث بثطای ؿشط ظ ب ی اسفبق یافشس و ع س ا ی سىطاضی فبلس س ا ی دبیساض و س اظ حس آؾشب 833-823 جفز ثبظی ث صضز )3 2(. ثب س ج ث س ضیحبر اضای قس غب ق حبضط ثب سف ثطضؾی ىب یؿ ى ی ف ز ؿشط س ا ی بی سىطاضی چ ی ثطضؾی مف ای س ا ی بی سىطاضی زض ایجبز سقسازی اظ ثی بضی بی غ شیىی ن ضر طفز. روش بررسی ای سحمیك ث ض طضی ا جب قس اغ بی و یسی Myotonic dystrophy Expandable repeat fragile X Huntington Friedreich s ataxia زض دبی ب بی اعالفبسی 432
تکرار ای قابل گسترش بيواری ای... رهازی وکاراى SCIRUS Google Scholar PubMed Central IEEE xplore PubMed ScienceDirect ضز جؿشج لطاض طفز. مبالر حبن دؽ اظ ثطضؾی ا ی غطثب طی قس س. زض بیز ا شكبض بث افشجبض اجس ج قطایظ ثط اؾبؼ سف سبضید غب ق اضسجبط ثب ىب یؿ ى ی ف ز ؿشط س ا ی بی سىطاضی چ ی ىب یؿ ثی بضیظایی ای س ا ی بی سىطاضی ؿشط یبفش زض ا اؿ رش فی اظ ثی بضی بی غ شیىی ضز ثطضؾی طفش س. نتايج علت گسترش توالیهاي تکراري فب ان ی بدبیساضی ؾبذشبض بی غیط ق زض س ا ی بی سىطاضی وب سىطاضی یثبقس ن ضر بی رش فی كب س یق ز (قى 8). لطاض سكىی و ث ضقش حش ی س ا ی سىطاضی CNG جت سكىی ؾبذشبض ثب ی یب ح زض یق ز )لؿ ز a(. ؾبذشبض سشطا یىؽ زض اثط ؿشط س ا ی بی سىطاضی CGG سه ضقش ای ایجبز س ؾظ ؾبذشبض بی زض G-quartet دبیساض قس اؾز )4 8( )لؿ ز b(. زض اثط ز بس ضاؾی اسهب جسز زض غعیس )Slipout( حش ی س ا ی بی سىطاضی ؾبذشبض سكىی قس )4 8( )لؿ ز c(. زض ن ضسی و زض سه ضقش ای یه ضقش ث ن ضر د ضی یه ضقش ث ن ضر دطی یسی ثبقس ؾبذشبض ؾ ضقش ای ایجبز ی طزز. ث ع ض ثب TTC GAA جت سكىی ؾبذشبض ؾ ضقش ای اظ ؿ H- Sticky یق ز.)5( ضکل 1. ساختار ای غير هعو ل شکل گرفت ت سط ت الي ای تکراری )1( هکانيسن هولکولی گسترش توالیهاي تکراري ىب یؿ ؿشط سىطاض ب زض عی ب سؾبظی 7 زض فطای س ب سؾبظی ثؿش ث ای و ؾبذشبض ثب ی ثط ضی ضقش زض حب ؾبذز یب ضی ا ی ضقش دیط لطاض ث یطز یس ا س ثبفث و سب قس یب ؿشط س ا ی بی سىطاضی ق ز )83 6(. زض ضی ا ی ضقش دیط بحی ای ث ب بحی آغبظ ط اوبظاوی یب OIZ( )Okazaki initiation zone ج ز زاضز و )Lagging( 432
هجلة دا شگا عل م پسشکي کرهاى ای بحی ثب ای سف و ؾ شع ز ضقش دیط دیكط ظ ب ن ضر ث یطز اغ ت ث ن ضر سه ضقش ای ثبلی ی ب س. ث بثطای سكىی ح زض بحی د رة بيست س م شوارة 2 جت س لف OIZ چ ب ب سؾبظی یق ز )82 2( 88 زض ای قطایظ ز حب ز اسفبق یافشس. زض حب ز ا ثب قطؿ جسز ؾ شع آ عی polymerase اظ ضی بحی ح دط یو س جت ایجبز قىبف زض یق ز و ض سط ی ای قىبف س ا ی بی سىطاضی و سب اسفبق یافشس )قى 2 لؿ ز A(. زض حب ز ز زض اثط چطذف یب قى ؼ قس چ ب ب سؾبظی ؾبذشبض چ بضضا ب سی ایجبز ی طزز و Chicken foot ب یس یق ز. سكىی ای ؾبذشبض ثبفث لطاض یطی ح زض ضقش زض حب ؾبذز زض بیز ؿشط س ا ی بی سىطاضی یق ز )قى 2 لؿ ز.)80-82( )B سقبز ثی ا مجبو ؿشط سىطاض ب زض ج زار رش ف شفبر اؾز ث ؾط یضؾس و ثیكشطی ؿشط زض ا ؿب ضی یز س. دطسئی بی ؾیؿش سط ی ی repair( )Mismatch اظ ج MSH3 MSH2 ث بحی ح شه قس ثب دبیساضی آ ثبفث دیكطی سقبز ث ؾ ز ؿشط سىطاض ب یق س )84 83(. A B ضکل 2. هکا يسن وا دسازی برای گسترش ای تکراری حالت ا ل )قسوت A( حالت د م )قسوت B( )1( 432
تکرار ای قابل گسترش بيواری ای... ؿشط س ا ی بی سىطاضی زض فطای س سط ی رهازی وکاراى 7 ؿشط س ا ی بی سىطاضی زض ؾ بی غیط سمؿی ق س ب س ؾ بی غعی اؾى شی- ض فطای س فضال ی سط ی ن ضر ی یطز. زض ال ؿشط سىطاض ب اظ ای ؿیط ث سط ی آؾیت بی اضز آظاز اوؿیػ اثؿش اؾز س ؾظ قس ضازیىب بی ثبفث سجسی ا ی ث -5 اوؿ ا ی یق ز. آ عی ان ی ای ؿیط 5 -اوؿ ا ی یى ظیالظ 8-oxo-guanine glycosylase( )OGG1 یب اؾز ثب حصف 5 -اوؿ ا ی و جط ث ایجبز قىبف زض بحی حش ی س ا ی بی سىطاضی یق ز )85-23( قىبف ایجبز قس س ؾظ آ عی د ی طاظ سط ی جت ایجبز زض بحی سىطاضی ی طزز. زض حب ز عجیقی Flap Flap س ؾظ ا س و ئبظ Flap ( FEN1 )endonuclease حصف یق ز ا ب زض ن ضسی و Flap حش ی سىطاض بی ؿشط یبفش ثبقس ای ؾبذشبض ب س بی ث سكىی ح زاض س ب اسهب FEN1 MSH3 MSH2 حصف آ س ؾظ یق س. اسهب یع ث بحی ح ثبفث دبیساضی آ ب زض بیز ؿشط س ا ی بی FEN1 سىطاضی زض ضقش زاضای قىبف یق ز )قى 0( )22.)28 ضکل 3. هدل ترهين شکاف برای گسترش ای تکراری در سل ل ای غير تقسين ش د )1( ؿشط سىطاض ب ض فطای س سطویجی 7 ؾبز سطی ىب یؿ ثطای فطای س سطویجی وطاؾی اض )Crossing over( بثطاثط ثی س ا ی بی سىطاضی ؿشط یبفش ضی وط ظ بی ي ض فطای س ی ظ اؾز و یس ا س جط ث ؿشط یب و سب قس سىطاض ب طزز ثیكشط زض ضز س ا ی بی وس و س د یآ ب ی كب س قس اؾز )20( )قى 1 لؿ ز A(. ب و دیفسط فش قس لطاض طفش ؾبذشبض ثب ی ضی ا ی ضقش دیط جت س لف ب سؾبظی یق ز. فال ثط ای ج ز س ا ی بی سىطاضی ؾجت سحطیه فطای س سطویجی ی طزز )22 21(. زض ای حب ز اثشسا ا ی ضقش دیط س ؾظ یه ا س و ئبظ ذبل زض یه س ا ی ذبنی ثط یذ ضز ا ش بی OH 3 ایجبز قس ث ز ضقش ای ح یو س جت ؿشط سىطاض ب زض ضقش زاضای ح یق ز )22( )قى 1 لؿ ز B(. 432
هجلة دا شگا عل م پسشکي کرهاى د رة بيست س م شوارة 2 A B ضکل 4. گسترش ت الي ای تکراری از طریق فرای د ترکيبي کراسي گ ا ر ابرابر بيي ت الي ای تکراری ه جب گسترش ک تا شدى تکرار ا هيش د )قسوت A( گسترش تکرار ا در رشت دارای ل پ )قسوت B( )22( ضز بی رش ف ثی بضی بی حبن اظ ؿشط بی بدبیساض ىب یؿ بی رش ف ثی بضیظایی ا اؿ رش فی اظ ثی بضی بی فهجی زض اثط ؿشط سىطاض بی بدبیساض ایجبز یق ز و زض جس 8 ث آ ب اقبض قس اؾز. زض ازا ىب یؿ ى ی ثی بضیظایی سقسازی اظ ای ثی بضی ب ثطضؾی قس. ثی بضی بی حبن اظ ؿشط سىطاض ب زض احی غیط وس و س ب س ؾ سض X قى س فطزضیف آسبوؿی و ثبفث اظ زؾز ضفش ف ىطز دطسئی یق ز )8(. ثی بضی بی ایجبز قس زض اثط ؿشط سىطاض ب زض احی وس و س ب س ب شی ش و ثبفث سغییط ف ىطز دطسئی یق س )23(. ثی بضی بی حبن اظ ؿشط زض احی غیط وس و س ب س زیؿشطفی ی س یه ؿ 2 8 و جت سغییط ف ىطز دطسئی یق س )24(. 432
تکرار ای قابل گسترش بيواری ای... رهازی وکاراى جد ل 1. یصگي ای ه لک لي بيواری ای حاصل از گسترش تکرار ای اپایدار نام بيواري جهص نام ژى )هحصول ژى( طول تکرارهاي طبيعی طول تکرارهاي پاتوژنيک هکانيسن عولکرد فردريص آتاکسی 233-9733 هتابوليسن هيتوكندری 6-32 FRDA )Frataxin( (GAA) n < 233 6-63 FMR1 )FMRP( (CGG) n سنذرم X ضکننذه نوع A سنذرم X ضکننذه نوع E تنظين ترجوه رونویسي 233-933 43-82 4-39 6-39 FMR2 )FMR2( SCA1 )Ataxin 1( (CCG) n آتاکسی نخاعی- هخچهاي نوع 1 آتاکسی نخاعی- هخچهاي رونویسي زیرواحد كانال كلسيوي RNA هتابوليسن 23-29 32-233 37-336 4-23 95-24 4-35 )CACNA1 A( CACNA1A SCA2 )Ataxin 2( SCA7 )Ataxin 7( نوع 6 آتاکسی نخاعی- هخچهاي نوع 2 آتاکسی نخاعی- هخچهاي نوع 7 آتاکسی نخاعی- هخچهاي رونویسي رونویسي رونویسي 47-63 49-88 38-62 25-42 7-34 9-36 SCA17 )TBP( DRPLA )atrophin 1( )Androgen receptor( AR نوع 17 DRPLA آتروفی عضالنی- نخاعی هانتينگتوى گيرنده هورهوى استروئيد انتفال سيگنال و رونویسي 43-929 53-9333 99-34 5-37 HD )Huntingtin( DMPK )DMPK( (CTG) n ديستروفی هيوتونيک نوع 1 ديستروفی هيوتونيک نوع 2 RNA با واسطه RNA با واسطه 75-99333 63-233 93-26 6-63 ZNF9 )ZNF9( FMR1 )FMRP( (CCTG) n (CGG) n FXTAS آتاکسی نخاعی- هخچهاي RNA با واسطه ناشناخته < 74 533-4533 96-34 93-23 SCA8 (CTG) n (ATTCT) n نوع 8 آتاکسی نخاعی- هخچهاي ناشناخته نوع 11 آتاکسی نخاعی- هخچهاي ناشناخته تنظين فسفاتاز ER/PM junction protein 55-78 66-78 7-45 7-28 )PPP2R2B( PPP2R2B )junctophilin 3( JPH3 (CTG) n نوع 12 بيواري ضبه هانتينگتوى 2 )HDL2( HDL2: Huntington disease-like-2; DRPLA: Dentatorubral-pallidoluysian atrophy; FXTAS: Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome; ER/PM: Endoplasmic reticulum-plasma membrane 422
هجلة دا شگا عل م پسشکي کرهاى د رة بيست س م شوارة 2 سنذرم X ضکننذه syndrome( )Fragile x یىی اظ ضایجسطی ا اؿ فمتافشبز ی بی ش ی اضثی اؾز. بی ثطجؿش ثعضي ن ضر وكیس فه ثطجؿش فالی ضفشبضی قجی ث اسیؿ اظ ج یػ ی بی ؽب طی ای افطاز اؾز )25(. X قى س زض اثط ؿشط س ا ی بی سىطاضی CGG اظ غ زض 5 UTR FMR1 )Fragile x mental retardation( سىطاضی ثیف اظ سىطاض 233 ض یؿی فس ثیب حه غ ایجبز یق ز. س ا ی بی CGG FMR1 جت ذب قی ی طزز )26(. ىب یؿ ى ی ؾ سض X قى س 7 ؿشط س ا ی بی سىطاضی قس CGG زض 5 UTR اظ غ FMR1 دط س ض یق ز. س ؾظ جت بیذط شی شی سطا ؿفطاظ زض احی CPG اظ ذب قس ثیب غ زض ؾغح ض یؿی اظ عطف زی ط دطسئی بی Methyl CpG ( MECP2 )Methyl CpG binding domain( MBD )binding protein اسهب و ذ ىؽ ث بحی بیذط شی یؿش زاؾشیالظ یس ا س ثب جت فطاذ ا ی Histone deacetylases( )HDAC یب ق س و ثب زاؾشی وطز یؿش ب زض ای بحی ثبفث بض ثیكشط فطای س ض یؿی یق س )03(. ىب یؿ ثی بضیظایی ؾ سض X قى س 7 دطسئی FMR یه دطسئی ؾیش دالؾ ی اؾز و یس ا س ثی ؾیش دالؾ ؿش ضفز آ س زاقش ثبقس. دطسئی FMR زض ض ب ج ز زاضز زاضای ؾ بحی شه ق س ث RNA اؾز و اظ عطیك بحی KH2 ث د یضیج ظ شه ی طزز یس ا س زض س ؾی سطج مف زاقش ثبقس )0(. ج ف مغ ای زض یق ز KH2 جت ف سیخ قسیس X.)08 دطسئی FMR 02( ثقس اظ اسهب ث سف mrna RISC ذبل فضبی قى س اضز فضبی ؿش قس ث طا mirna بی )RNA-induced silencing complex( Dendritic spine mrna بی ذبل مف زاضز. دطسئی اضز ی طزز زض بض سطج FMR زض ال بض و س یط س MGLUR اؾز. زض حب ز عجیقی فقب ؾبظی ای یط س ثبفث ثیب دطسئی بی ذبل یق ز ا ب ثیب ای دطسئی ب س ؾظ دطسئی شیج فالی ثی بضی دطسئی كب س بض FMR ی طزز ی طزز FMR ج ز ساضز جت زض یؾبظی یط س AMPA زض ا ب ظ ب ی و ای اثط بضی ثطزاقش قس α-amino-3-hydroxy-5-( )methyl-4-isoxazolepropionic acid یق ز. عجیقی دطسئی FMR Dendritic spine ثطظ چ ی زض ث ك ف سیخ ثی بضی قى حفؼ مف زاضز زض ن ضر فس ثیب ای دطسئی ؾش فمطار ع ی قس حب ز غیط عجیقی زاضز و جط ث ثطظ فالی ثی بضی ی طزز )01 00(. ا ساف زض ب ی 7 افعایف ؾغح ز شی و س اظ ف ا دطسئی mrna یب 5aza ب س ثطای 5- Azdeoxycytidine اؾشفبز یق ز )03( ا ب ای سطویت ز حسزیز زاضز. یىی ای و اؾشفبز ع ال ی سر آ ؾ ی اؾز ز ای و 5aza ثبیس زض ؾ بی سمؿی ق س اضز ق ز سب اثطار ذ ز ضا كب ز س ث بثطای ثطای ض ب بؾت یؿز. سف زض ب ی زی ط اؾشفبز اظ بض و س HDAC اؾز.)02( فردريص آتاکسی یه ثی بضی اس ظ ی غ ة اؾز و ضی ؾیؿش فهجی ل جی سأثیط ی صاضز )2( فب آ ؿشط سىطاض بی GAA و جط ث مم زض زض ا ی ای شط اظ غ فطاسبوؿی اؾز دطسئی فطاسبوؿی ( هی mrna دطسئی اثؿش ث غكبی زاذ ی یش و سضی( یق ز )04.)03 ىب یؿ ى ی ثی بضی فطزضیف سقساز آسبوؿی 7 سىطاض ب زض افطاز عجیقی 23 فسز اؾز ا ب زض افطاز ثی بض ج ز زاضز سىطاض 633 سب 333 حسز و جت فس ض یؿی ثیب غ فطاسبوؿی یق ز. زض ال ف ز ان ی 421
ی تکرار ای قابل گسترش بيواری ای... ای ا ط ضقش ای سكىی ؾبذشبض یثبقس رهازی وکاراى طا ثب Sticky 33 ای ؾبذشبض زض افطاز عجیقی ؾ كب س یق ز چطا و حسال ع الظ ثطای سكىی ای ؾبذشبض سىطاض اؾز ج ز )05(. عجیقی ب سكىی ای ؾبذشبض یق ز. ث ف ا بض و س ل ی آ عی س ا ی دبیساض و س زض آ ؾبذشبض Sticky RNAPOL ف یو س. اظ عطف زی ط زض بحی سىطاضی ث ن ضر شطوط بسی اؾز و ث ؾط یضؾس ای ؾبذشبض س ؾظ دطسئی HP1 HDAC سطی شی قس ض یؿی یق ز )قى 2( )13 06(. ق بؾبیی جت زاؾشی قس زض ای بحی ذب قی فطای س ضکل 5. هکا يسن خاه شي شى FXN ت سط تکرار ای گسترش یافت )33( GAA اؾبؼ ثی قی یبیی ثی بضی فطزضیف آسبوؿی 7 فطاسبوؿی یه دطسئی شه ق س ث آ اؾز و زض ؾبذز ط )Heam( ذ ق بی آ طزی مف زاضز. ای ذ ق بی آ طزی ث ف ا و فبوش ض ثطای و ذ ىؽ بی ظ جیط س فؿی آو یشبظ ف یو س )12 18(. زض غیبة فطاسبوؿی ؾ شع زچبض مم یق ز چ ی ث ف ز فس س یس دطسئی بی آ - طزی س یس ا طغی ؾ وب ف س یس ضازیىب بی آظاز افعایف یبثس. اظ ؾ ی زی ط و ج ز فطاسبوؿی ثبفث سج آ زض یش و سضی ی طزز و ث ث ذ ز س یس ضازیىب بی آظاز ضا افعایف یز س ثبفث آؾیت ث ؾ یق ز.)10( ا ساف زض ب ی 7 افعایف ض یؿی فطاسبوؿی س ؾظ سطویجبسی اظ لجی 12( PIH Aaemin Cisplatin Sodiumbutyrat 11( سر ی آ ج ز زض یش و سضی ثب اؾشفبز اظ )Pyridoxal isonicotinoyl hydrazone( افعایف س یس ATP ثطای ججطا و ج ز دطسئی بی آ - طزی زض ظ جیط س فؿی ثب اؾشفبز اظ آ شیاوؿیسا بیی ب س Idebenone ذ ثیؾبظی ضازیىب بی آظاز )03(. 424
هجلة دا شگا عل م پسشکي کرهاى بيواري هانتينگتوى غ ای ثی بضی ضی ثبظی و سب وط ظ ق بض 1 لطاض طفش اؾز وس و س دطسئی ب شی ش یثبقس. ب شی ش جعء ثی بضی بی حبن اظ طز س ا ی بی د ی سب ی ی اؾز و زض اثط ؿشط سىطاض بی د رة بيست س م شوارة 2 CAC ایجبز یق ز ىب یؿ ثی بضیظایی آ وؿت ف ىطز جسیس س ؾظ دطسئی ج ف یبفش اؾز جت سرطیت ض ی ایجبز فالی ثی بضی یق ز )14 13(. ىب یؿ ؾ یز ثی بضی ب شی ش 7 ب شی ش افعایف س یس یق ز. وبؾذبظ زض سى ی عجیقی چ ی ض مف زاضز دطسئی عجیقی BDNF ثبفث )Brain-derived neurotrophic factor( اظ عطیك بض سجسی دطوبؾذبظ 6 فطای س 6 آد یش ظ ضا بض یو س حب ی زض ث و دطسئی ج ف یبفش ؾبذشبض عجیقی ذ ز ضا اظ زؾز زاز ف ىطز ؾ ی دیسا یو س زض اثط ثط س ؾظ دطسئبظ ب ثبفث آظاز قس لغقبر ؾ ی ایجبز او ف بی بث جب ی طزز. ض یؿی دطسئی ج ف یبفش CREBBP TAF SP1 ضی فبوش ض بی یس ا س اثط ث صاضز ثیب غ ب ضا سغییط ز س. فال ثط ای ثط یط س بی ؾ یع اثط صاض اؾز ثبفث افعایف حؿبؾیز ض ث آ یؿز بی یط س یق ز آظاز قس ا شمب ز س بی فهجی ضا یع یز س. سغییط فقب یز وبؾذبظ ب یش و سضی چ ی دطسئی ج ف یبفش آد دش ظ ایجبز ثبفث ثب افعایف ضی سأثیط سغییط ف ىطز عجیقی یش و سضی افعایف ضازیىب بی آظاز ی طزز )16 03(. 15 ا ساف زض ب ی 7 افعایف فبوش ض بی ثیب و ض یؿی ثب دطسئی ج ف یبفش او ف یز س )23( اؾشفبز اظ بض ثطای و س وب ف )28-20( اؾشفبز HDAC ض یؿی Antisense RNA اظ )22 یبفش ج ف دطسئی ثیب )21 اؾشفبز اظ آ شیاوؿیسا ب و آ عی ب س ديستروفی هيوتونيک نوع 1 و 2 زیؿشطفی ی س یه ؿ 8 زض اثط ؿشط سىطاض بی 3 UTR زض CTG اظ غ DMPK زیؿشطفی ی س یه ؿ 2 زض اثط ؿشط سىطاض بی CCTG زض ا ی ای شط اظ غ )24(. یق ز ایجبز ZNF9 ثی بضی ب اظ عطیك سغییط زض ف ىطز عجیقی غیط ق س ث RNA اظ ج ىب یؿ ثی بضیظایی ای یثبقس. RNA RNA ثبفث سغییط زض ف ىطز دطسئی بی شه GBP )Muscleblind-like( MBNL ]Green fluorescent protein (GFP)-binding protein[ Alternative splicing ؾبذشبض بی ثب ی زض مف زاض س یق ز )25(. RNA ىب یؿ وؿت ف ىطز جسیس س ؾظ و زض حش ی س ا ی بی سىطاضی 7 RNA ث ز ن ضر كب س یق ز زض حب ز ا ؾبذشبض ثب ی ایجبز قس زض RNA ثب اسهب ث دطسئی MBNL وؿت یه ف ىطز جسیس جت سغییط زض فطای س دطزاظ یق ز )33 26(. زض حب ز ز ؾبذشبض ثب ی ایجبز قس زض آ عی mrna Dicer و دؽ اظ اسهب ث ثط ذ ضز سجسی ث یه لغق nt س ؾظ 23 یق ز RISC قس یس ا س ثبفث سرطیت یه ضقش اظ ز ضقش ا شربة RNA بی سف ق ز. زض ال ىب یؿ ف ىطزی قجی ث mirna زاقش ثبقس )38(. RNA ىب یؿ ثی بضیظایی زیؿشطفی ی س یه ؿ 72 8 ثب اسهب ث دطسئی عجیقی غیط افعایف فقب یز دطسئی شه ق س ث CUG وب ف فقب یز دطزاظ ثبفث CUGBP )CUGBP( MBNL1 زض بیز جت سغییط زض mrna بی سف یق ز. اظ ج mrna بی سف یس ا ث اضز ظیط اقبض وطز 7 T سطد ی -8 CUGBP و ل جی جت ایجبز بضاحشی ل جی یق ز. ای اظ عطیك سغییط زض ف ىطز 2- یط س ا ؿ ی 7 اسهب RNA غیط عجیقی ث CUGBP جت سغییط دطزاظ یط س ا ؿ ی مب ز ث ا ؿ ی زیبثز ی طزز. Q10 وطاسی اؾى ضثبر ثطای ث ج ز ف ىطز یش و سضی )23(. 423
تکرار ای قابل گسترش بيواری ای... رهازی وکاراى -0 وب ب و طی 7 اسهب RNA ث غیط عجیقی CUGBP جت سغییط دطزاظ وب ب و ط ایجبز ی س یب )ا مجبو غیط لبث و شط فضالر( یق ز )23(. ا ساف زض ب ی 7 اؾشفبز اظ ضیج ظی بیی ب س Phyllactinia و ثبفث حصف س ا ی بی ؿشط یبفش اظ ا ش بی 3 DMPK غ mrna سقسی یق ز )32( فال ئیس ب و ثبفث ف ا ادیغ شیه یق س زض ثی بضی بی اغ ت حبن اظ ؿشط س ا ی بی ؾ سبیی كشطن یثبق س. زض اؾشفبز اظ ای سطویجبر اثطار ؾ ز سی كب س قس اؾز.)30( بحث ثسی ی اؾز و دسیس ؿشط س ا ی بی سىطاضی زاضای فب ی ثی غیىی دعقىی ؾیقی یثبقس. ىب یؿ بدبیساضی سىطاض ب اظ حبػ جعییبر زض ج زار رش ف حشی زض ؾ بی رش ف یه ج ز شفبر اؾز ا ب قى یطی ؾبذشبض بی غیط ق فب ان ی ثی بضیظایی اؾز. ای ؾبذشبض ب جت اذشال زض ىب یؿ بی غ شیىی ان ی قب ب سؾبظی سط ی سطویجی زض بیز ثبفث ؿشط س ا ی بی سىطاضی بدبیساض ی طزز )02(. ث ع ض و ی ىب یؿ ثی بضیظایی زض ثی بضی بی حبن اظ سىطاض بی بدبیساض قب اظ زؾز زاز ف ىطز دطسئی ث زؾز آضز ف ىطز دطسئی )ث ن ضر افعایف ف ىطز یب وؿت ف ىطز جسیس( یب سغییط زض ف ىطز RNA یثبقس )23(. ثب ج زی و ثی بضی بی حبن اظ ؿشط س ا ی بی ؾ سبیی اظ حبػ ف سیذی شفبر یثبق س ا ب ىب یؿ بی ثی بضیظایی یبفش بی زض ب ی آ ب ث ذه ل زض ضز ثی بضی بی حبن اظ ؿشط د ی سب ی اغ ت كبث اؾز. ث ط حب اعالفبر ؾیقی زض ضز ىب یؿ ثی بضیظایی ای سىطاض بی بدبیساض ج آضی قس اؾز و یس ا س زض ایجبز ض بی زض ب ی جسیس ؤثط ثبقس )03(. References 1. Mirkin SM. Expandable repeats and human disease. Nature 2007; 447(7147): 932-40. 2. Mandel JL, Biancalana V. Fragile X mental retardation syndrome: from pathogenesis to diagnostic issues. Growth Horm IGF Res 2004; 14(Suppl A): S158- S165. 3. Verkerk AJ, Pieretti M, Sutcliffe JS, Fu YH, Kuhl DP, Pizzuti A, et al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell 1991; 65(5): 905-14. 4. Kremer EJ, Pritchard M, Lynch M, Yu S, Holman K, Baker E, et al. Mapping of instability at the fragile X to a trinucleotide repeat sequence p(ccg)n. Science 1991; 252(5013): 1711-4. 5. Mirkin SM. Molecular models for repeat expansions. Chemtracts Biochemistry and Molecular Biology 2004; 17: 639-62. 6. Pearson CE, Nichol EK, Cleary JD. Repeat instability: mechanisms of dynamic mutations. Nat Rev Genet 2005; 6(10): 729-42. 7. Potaman VN, Bissler JJ, Hashem VI, Oussatcheva EA, Lu L, Shlyakhtenko LS, et al. Unpaired structures in SCA10 422
هجلة دا شگا عل م پسشکي کرهاى د رة بيست س م شوارة 2 (ATTCT)n.(AGAAT)n repeats. J Mol Biol 2003; 326(4): 1095-111. 8. Vetcher AA, Napierala M, Iyer RR, Chastain PD, Griffith JD, Wells RD. Sticky, a long GAA.GAA.TTC triplex that is formed intramolecularly, in the sequence of intron 1 of the frataxin gene. J Biol Chem 2002; 277(42): 39217-27. 9. Sakamoto N, Larson JE, Iyer RR, Montermini L, Pandolfo M, Wells RD. GGA*TCC-interrupted triplets in long GAA*TTC repeats inhibit the formation of triplex and sticky structures, alleviate transcription inhibition, and reduce genetic instabilities. J Biol Chem 2001; 276(29): 27178-87. 10. Cleary JD, Nichol K, Wang YH, Pearson CE. Evidence of cis-acting factors in replication-mediated trinucleotide repeat instability in primate cells. Nat Genet 2002; 31(1): 37-46. 11. Rindler M, Clark RM, Pollard LM, de Biase I, Bidichandani SI. Replication in mammalian cells recapitulates the locusspecific differences in somatic instability of genomic GAA triplet-repeats. Nucleic Acids Res 2006; 34(21): 6352-61. 12. Bhattacharyya S, Lahue RS. Saccharomyces cerevisiae Srs2 helicase selectively blocks expansions of trinucleotide repeats. Mol Cell Biol 2004; 24(17): 7324-30. 13. Daee DL, Mertz T, Lahue RS. Postreplication repair inhibits CAG.CTG repeat expansions in Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol 2007; 27(1): 102-10. 14. Pelletier R, Krasilnikova MM, Samadashwily GM, Lahue R, Mirkin SM. Replication and expansion of trinucleotide repeats in yeast. Mol Cell Biol 2003; 23(4): 1349-57. 15. Fouché N, Özgür S, Roy D, Griffith JD. Replication fork regression in repetitive s. Nucleic Acids Res 2006; 34(20): 6044-50. 16. Savouret C, Brisson E, Essers J, Kanaar R, Pastink A, Riele H, et al. CTG repeat instability and size variation timing in repair-deficient mice. EMBO J 2003; 22(9): 2264-73. 17. van den Broek WJ, Nelen MR, Wansink DG, Coerwinkel MM, te Riele H, Groenen PJ, et al. Somatic expansion behaviour of the (CTG)n repeat in myotonic dystrophy knock-in mice is differentially affected by Msh3 and Msh6 mismatch-repair proteins. Hum Mol Genet 2002; 11(2): 191-8. 18. Owen BA, Yang Z, Lai M, Gajec M, Badger JD, Hayes JJ, et al. (CAG)(n)- hairpin binds to Msh2-Msh3 and changes properties of mismatch recognition. Nat Struct Mol Biol 2005; 12(8): 663-70. 19. Savouret C, Garcia-Cordier C, Megret J, te Riele H, Junien C, Gourdon G. MSH2- dependent germinal CTG repeat expansions are produced continuously in spermatogonia from DM1 transgenic mice. Mol Cell Biol 2004; 24(2): 629-37. 20. Yoon S, Dubeau L, de Young M, Wexler NS, Arnheim N. Huntington disease expansion mutations in humans can occur 422
تکرار ای قابل گسترش بيواری ای... رهازی وکاراى before meiosis is completed. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100(15): 8834-8. 21. Liu Y, Zhang H, Veeraraghavan J, Bambara RA, Freudenreich CH. Saccharomyces cerevisiae flap endonuclease 1 uses flap equilibration to maintain triplet repeat stability. Mol Cell Biol 2004; 24(9): 4049-64. 22. van den Broek WJ, Nelen MR, van der Heijden GW, Wansink DG, Wieringa B. Fen1 does not control somatic hypermutability of the (CTG)(n)*(CAG)(n) repeat in a knock-in mouse model for DM1. FEBS Lett 2006; 580(22): 5208-14. 23. Napierala M, Dere R, Vetcher A, Wells RD. Structure-dependent recombination hot spot activity of GAA.TTC sequences from intron 1 of the Friedreich's ataxia gene. J Biol Chem 2004; 279(8): 6444-54. 24. Dere R, Wells RD. DM2 CCTG*CAGG repeats are crossover hotspots that are more prone to expansions than the DM1 CTG*CAG repeats in Escherichia coli. J Mol Biol 2006; 360(1): 21-36. 25. Siyanova EY, Mirkin SM. Expansion of trinucleotide repeats. Molecular Biology 2001; 35(2): 168-82. 26. Gatchel JR, Zoghbi HY. Diseases of unstable repeat expansion: mechanisms and common principles. Nat Rev Genet 2005; 6(10): 743-55. 27. Turner C, Hilton-Jones D. The myotonic dystrophies: diagnosis and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81(4): 358-67. 28. Garber KB, Visootsak J, Warren ST. Fragile X syndrome. European Journal of Human Genetics 2008; 16: 666-72. 29. Pop AS, Gomez-Mancilla B, Neri G, Willemsen R, Gasparini F. Fragile X syndrome: a preclinical review on metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) antagonists and drug development. Psychopharmacology (Berl) 2014; 231(6): 1217-26. 30. Di Prospero NA, Fischbeck KH. Therapeutics development for triplet repeat expansion diseases. Nat Rev Genet 2005; 6(10): 756-65. 31. Hagerman R, Hagerman P. Advances in clinical and molecular understanding of the FMR1 premutation and fragile X- associated tremor/ataxia syndrome. Lancet Neurol 2013; 12(8): 786-98. 32. Bear MF, Huber KM, Warren ST. The mglur theory of fragile X mental retardation. Trends Neurosci 2004; 27(7): 370-7. 33. Sourial M, Cheng C, Doering LC. Progress toward therapeutic potential for AFQ056 in Fragile X syndrome. Journal of Experimental Pharmacology 2013; 2013(5): 45-54. 34. McBride SM, Choi CH, Wang Y, Liebelt D, Braunstein E, Ferreiro D, et al. Pharmacological rescue of synaptic plasticity, courtship behavior, and mushroom body defects in a Drosophila model of fragile X syndrome. Neuron 2005; 45(5): 753-64. 35. Mirkin SM. structures, repeat expansions and human hereditary 422
هجلة دا شگا عل م پسشکي کرهاى د رة بيست س م شوارة 2 disorders. Curr Opin Struct Biol 2006; 16(3): 351-8. 36. Bidichandani SI, Delatycki MB. Friedreich ataxia [Online]. [cited 2014 Jul 24]; Available from: URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk 1281/ 37. Pandolfo M. Friedreich ataxia. Arch Neurol 2008; 65(10): 1296-303. 38. Sandi C, Al-Mahdawi S, Pook MA. Epigenetics in Friedreich's Ataxia: Challenges and Opportunities for Therapy. Genetics Research International 2013; 2013: 12. 39. Koeppen AH. Friedreich's ataxia: pathology, pathogenesis, and molecular genetics. J Neurol Sci 2011; 303(1-2): 1-12. 40. Saveliev A, Everett C, Sharpe T, Webster Z, Festenstein R. triplet repeats mediate heterochromatin-protein-1- sensitive variegated gene silencing. Nature 2003; 422(6934): 909-13. 41. Herman D, Jenssen K, Burnett R, Soragni E, Perlman SL, Gottesfeld JM. Histone deacetylase inhibitors reverse gene silencing in Friedreich's ataxia. Nat Chem Biol 2006; 2(10): 551-8. 42. Yoon T, Cowan JA. Iron-sulfur cluster biosynthesis. Characterization of frataxin as an iron donor for assembly of [2Fe-2S] clusters in ISU-type proteins. J Am Chem Soc 2003; 125(20): 6078-84. 43. Yoon T, Cowan JA. Frataxin-mediated iron delivery to ferrochelatase in the final step of heme biosynthesis. J Biol Chem 2004; 279(25): 25943-6. 44. Voncken M, Ioannou P, Delatycki MB. Friedreich ataxia-update on pathogenesis and possible therapies. Neurogenetics 2004; 5(1): 1-8. 45. Sarsero JP, Li L, Wardan H, Sitte K, Williamson R, Ioannou PA. Upregulation of expression from the FRDA genomic locus for the therapy of Friedreich ataxia. J Gene Med 2003; 5(1): 72-81. 46. Ross C, Aylward E, Wild E, Langbehn D, Long JD, Warner JH, et al. Huntington disease: natural history, biomarkers and prospects for therapeutics. Nature Reviews Neurology 2014; 10: 204-16. 47. Bates G, Tabrizi S, Jones L. Huntington's disease. Oxford, UK: Oxford University Press; 2014. p. 6078-84. 48. Sanchez I, Mahlke C, Yuan J. Pivotal role of oligomerization in expanded polyglutamine neurodegenerative disorders. Nature 2003; 421(6921): 373-9. 49. Tanaka M, Machida Y, Niu S, Ikeda T, Jana NR, Doi H, et al. Trehalose alleviates polyglutamine-mediated pathology in a mouse model of Huntington disease. Nat Med 2004; 10(2): 148-54. 50. Beal MF, Ferrante RJ. Experimental therapeutics in transgenic mouse models of Huntington's disease. Nat Rev Neurosci 2004; 5(5): 373-84. 51. Taylor JP, Taye AA, Campbell C, Kazemi-Esfarjani P, Fischbeck KH, Min KT. Aberrant histone acetylation, altered transcription, and retinal degeneration in a Drosophila model of polyglutamine disease are rescued by CREB-binding protein. Genes Dev 2003; 17(12): 1463-8. 422
تکرار ای قابل گسترش بيواری ای... رهازی وکاراى 52. Grewal SI, Moazed D. Heterochromatin and epigenetic control of gene expression. Science 2003; 301(5634): 798-802. 53. Gottlicher M. Valproic acid: an old drug newly discovered as inhibitor of histone deacetylases. Ann Hematol 2004; 83(Suppl 1): S91-S92. 54. Xia H, Mao Q, Eliason SL, Harper SQ, Martins IH, Orr HT, et al. RNAi suppresses polyglutamine-induced neurodegeneration in a model of spinocerebellar ataxia. Nat Med 2004; 10(8): 816-20. 55. Harper SQ, Staber PD, He X, Eliason SL, Martins IH, Mao Q, et al. RNA interference improves motor and neuropathological abnormalities in a Huntington's disease mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102(16): 5820-5. 56. Huntington Study Group. A randomized, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 and remacemide in Huntington's disease. Neurology 2001; 57(3): 397-404. 57. Udd B, Krahe R. The myotonic dystrophies: molecular, clinical, and therapeutic challenges. Lancet Neurol 2012; 11(10): 891-905. 58. Ho TH, Charlet B, Poulos MG, Singh G, Swanson MS, Cooper TA. Muscleblind proteins regulate alternative splicing. EMBO J 2004; 23(15): 3103-12. 59. Kino Y, Mori D, Oma Y, Takeshita Y, Sasagawa N, Ishiura S. Muscleblind protein, MBNL1/EXP, binds specifically to CHHG repeats. Hum Mol Genet 2004; 13(5): 495-507. 60. Kanadia RN, Shin J, Yuan Y, Beattie SG, Wheeler TM, Thornton CA, et al. Reversal of RNA missplicing and myotonia after muscleblind overexpression in a mouse poly(cug) model for myotonic dystrophy. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103(31): 11748-53. 61. Krol J, Fiszer A, Mykowska A, Sobczak K, de Mezer M, Krzyzosiak WJ. Ribonuclease dicer cleaves triplet repeat hairpins into shorter repeats that silence specific targets. Mol Cell 2007; 25(4): 575-86. 62. Meola G, Sansone V. Treatment in myotonia and periodic paralysis. Rev Neurol (Paris) 2004; 160(5 Pt 2): S55- S69. 63. Furuya H, Shinnoh N, Ohyagi Y, Ikezoe K, Kikuchi H, Osoegawa M, et al. Some flavonoids and DHEA-S prevent the ciseffect of expanded CTG repeats in a stable PC12 cell transformant. Biochem Pharmacol 2005; 69(3): 503-16. 422
هجلة دا شگا عل م پسشکي کرهاى د رة بيست س م شوارة 2 Expandable Repeat and Human Hereditary Disorders Shahin Ramazi, M.Sc. 1, Ali Fasihi, M.Sc. 2*, Maryam Godarziyan, M.Sc. 3, Morteza Hashemzadeh-Chaleshtori, Ph.D. 4 1. Ph.D. Candidate of Genetics, Department of Biology, School of Natural Sciences, University of Tabriz, Tabriz, Iran 2. Ph.D. Candidate of Genetics, Department of Genetics, School of Biology, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran 3. Master of Nursing, Iranian Research Center on Healthy Aging, Sabzevar University of Medical Sciences, Sabzevar, Iran 4. Professor, Department of Human Genetics, School of Medicine, Cellular and Molecular Research Center, Shahrekord University of Medical Sciences, Shahrekord, Iran * Corresponding author; e-mail: ali.fasihi@modares.ac.ir (Received: 21 Nov. 2014 Accepted: 10 June 2015) Abstract Background & Aims: Nearly 30 hereditary disorders in humans result from an increase in the number of copies of simple repeats in genomic, including fragile X syndrome, myotonic dystrophy, Huntington s disease, and Friedreich s ataxia. One the most frequently occurring types of mutation is trinucleotide repeat expansion. The present study was conducted with the aim of investigating the cause and molecular mechanisms of repeat expansions and their pathogenic mechanisms in diverse classes of genetic diseases. Methods: Scientific databases were searched using the keywords expandable repeat fragile X, myotonic dystrophy, Huntington s disease, and Friedreich s ataxia. After primary screening, articles which were related to the studies topic were further considered and analyzed. Results: repeats seem to be predisposed to such expansion due to their unusual structural features, which disrupt the cellular replication, repair, and recombination processes. The majority of these debilitating diseases are caused by repeat expansions in the noncoding regions of their resident genes. The pathogenic mechanism underling these disorders include loss of function in protein and gain of function in protein or ribonucleic acid (RNA). Conclusion: Although diseases caused by trinucleotide repeat expansion vary in their phenotypes, they are somewhat similar in their pathogenic mechanism and medical findings. It is likely that progress made in this field will be beneficial to patients who have other neurological diseases. Keywords: Expandable repeat, Fragile X syndrome, Myotonic dystrophy, Huntington s disease, Friedreich s ataxia Journal of Kerman University of Medical Sciences, 2016; 23(2): 234-249 422