Καρκίνος του προστάτη: η τελευταία πράξη. Δ. Μητρόπουλος Α. Σκολαρίκος

Transcript

1 Καρκίνος του προστάτη: η τελευταία πράξη Δ. Μητρόπουλος Α. Σκολαρίκος

2 Περίπτωση 1 Ανδρας 68 ετών με LUTS (συχνουρία, επιτακτικότητα, δυσουρία) και πρόσφατα επεισόδια αιματουρίας και ακράτειας. Επιπλέον των ουρολογικών συμπτωμάτων αιτιάται ήπιο σταθερό πόνο στην οσφύ και περιστασιακή δυσκοιλιότητα. ΔΕΠ: Διογκωμένος προστάτης με πολλαπλά ψηλαφητά σκληρά οζίδια. PSA: 95 ng/ml (6 χρόνια πριν: 1,5 ng/ml). Λοιπά: κ.φ. TRUS: Πολλαπλές υποηχογενείς και υπερηχογενείς εστίες Βιοψία προστάτου: Καρκίνος προστάτη Gleason score 4+4=8 Aξονική τομογραφία θώρακος και κοιλίας: χωρίς μεταστάσεις σε λεμφαδένες/συμπαγή όργανα Ολόσωμο σπινθηρογράφημα οστών: πολλαπλές εστίες καθήλωσης του ραδιοφαρμάκου στη σπονδυλική στήλη MRI σπονδυλικής στήλης: μεταστατική εστία στον Θ10 με κατάληψη όλου του σπονδύλου, χωρίς πίεση του μυελού Στάδιο της νόσου: Τ3βΝ0Μ1β.

3 Περίπτωση 2 Ανδρας 66 ετών, ασυμπτωματικός, ανευρίσκει σε έλεγχο ρουτίνας PSA 22 ng/ml. Ιατρικό ιστορικό: προ 3ετίας έμφραγμα μυοκαρδίου και 3πλό by-pass ΔΕΠ: Eλαφρά διογκωμένος προστάτης, διάχυτα υπόσκληρος, ομαλός. Βιοψία προστάτου: Καρκίνος προστάτη Gleason score 4+4=8 άμφω Aξονική τομογραφία θώρακος και κοιλίας: χωρίς μεταστάσεις σε λεμφαδένες/συμπαγή όργανα Ολόσωμο σπινθηρογράφημα οστών: 2 εστίες καθήλωσης του ραδιοφαρμάκου στις πλευρές και 1 στο λαγόνιο. Στάδιο της νόσου: Τ2βΝ0Μ1β.

4 Ερωτήματα: 1)Υπάρχει διαφορά στην αντιμετώπιση των δύο ασθενών; 2)Αμεση ή καθυστερημένη έναρξη; 3)Διακοπτόμενη ή συνεχής θεραπεία; 4)Εχει θέση η χημειοθεραπεία; 5)Χρειάζεται υποστηρικτική θεραπεία ο σκελετός και αν ΝΑΙ, ποιά;

5 Ερωτήματα: 1)Υπάρχει διαφορά στην αντιμετώπιση των δύο ασθενών;

6 EAU Guidelines 2012

7 EAU Guidelines 2012

8 EAU Guidelines 2012

9

10 Ερωτήματα: 2) Άμεση ή καθυστερημένη έναρξη;

11 Πρέπει η ADT να ξεκινά άμεσα με τη διάγνωση της τοπικά προχωρημένης και ασυμπτωματικής μεταστατικής νόσου;

12 Μεταστατική Νόσος Πρώιμη ή Καθυστερημένη ορμονική θεραπεία; VACURG: κανένα πλεονέκτημα OS MRC : καθυστέρηση εμφάνισης μεταστάσεων, μείωση οστικών επιπλοκών ( Τ3, ασυμπτωματική μεταστατική νόσος) Cochrane: Αυξάνει 10y y OS, CSS, PFS (VACURG( VACURG -11, VACURG-II, MRC, ECOG σε ασθενείς με ιστολογική λεμφαδενική συμμετοχή μετά RP)

13 Επιλογή χρόνου ορμονοθεραπείας σε Ν+ νόσο Ανασκοπικά στοιχεία από την Mayo Clinic, υποδηλώνουν όφελος για την πρώιμη ορμονοθεραπεία (ΕΗΤ) 1 Το όφελος μόνο σε διπλοειδείς όγκους 1 Προπτικά στοιχεία από EORTC υποδηλώνουν όφελος για την πρώιμη ορμονοθεραπεία (ΕΗΤ) Χρόνος έως την μετάσταση 1.8, έναντι 5 έτη 2 Συνολική επιβίωση: HR 1.22 ( ) 3 Η ECOG 7887, υποδηλώνει όφελος για την πρώιμη ορμονοθεραπεία 4 1 Zincke et al., J Urol Van den Qunden et al., Eur Urology Schroeder et al., Eur Urology Messing et al AUA 2003

14 Επιλογή χρόνου ορμονοθεραπείας σε Μ+ νόσο Αρχικά η μελέτη MRC έδειξε καλύτερη επιβίωση για την πρώιμη ορμονοθεραπεία Ουδεμία διαφορά για νόσο Μ+ 1 Ουδεμία διαφορά στη επιβίωση 3 έτη αργότερα 2 Λιγότερες όμως επιπλοκές με την πρώιμη ορμονοθεραπεία 2 Συμπίεση Ν.Μ vs 4.9% Απόφραξη του ουρητήρα 7.0 vs 11.8% TURP 13.9 vs 30.3% Ουδεμία διαφορά στη συνολική επιβίωση(sakk 08/88) 3 Σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση στα 10 έτη % vs 5 έτη 36.1% vs 10 έτη 1 MRC, BJU 1997;79: Kekk et al,bju Int 2000;86(s 3):220 3 Studer et al J Clin. Oncol 2004; 22: Studer et al, Eur. Urol., 2005;3(S4): 78

15 ADT is the treatment of choice for patients with metastatic disease, although the literature analyzing deferred treatment of asymptomatic M+patients is sparse. Because median survival in metastatic patients at diagnosis is now approximately yr and further cancer progression can cause severe adverse effects, the EAU guidelines suggest that ADT should only be delayed in patients who strongly wish to avoid treatment-related related side effects. In symptomatic M+ PCa patients, ADT should be given immediately to palliate symptoms European urology 55 ( ) 62 75

16 Ερωτήματα: 3) Διακοπτόμενη ή συνεχής θεραπεία;

17 Η λογική της διακεκομμένης καταστολής των ανδρογόνων (IAS) Ένα χαρακτηριστικό του διαφοροποιημένου προστατικού κυττάρου είναι η ικανότητα να υφίσταται απόπτωση Η στέρηση των ανδρογόνων μετατρέπει τα κύτταρα σε αδιαφοροποίητα Η επανέκθεση σε ανδρογόνα δίνει τη δυνατότητα στα κύτταρα να επαναδιαφοροποιηθούν Αναμένεται καθυστέρηση στην ευνουχο-αντοχή αντοχή;; Καλύτερη QoL SWOG PSA value as cut-off point Median survival (mo) < 0,2ng/ml 75 < 4ng/ml 44 > 4ng/ml 13 Hussain M, Tangen CM, Higano C, et al.,j Clin Oncol 2006;24:

18 Η λογική της διακεκομμένης καταστολής των ανδρογόνων (IAS) TRIAL N SETTING TREATMENT RESULTS deleval et al. Clin Prostate Cancer 2002 [6] 68 advanced (T3-4, N+, M+, relapsed after RP) Miller et al. ASCO N+, M+ (abstract #5015) [8] Calais de Silva et al. ASCO T3-4, N+, M+ (abstract #4513) [9] goserelin acetate + flutamide goserelin acetate + bicalutamide triptorelin pamoate + cyproterone acetate lower androgenindependent progression rate for intermittent arm similar time to disease progression and survival, improved QoL similar time to disease progression and survival, improved QoL ASCO, American Society of Clinical Oncology; AUA, American Urological Association; T3-4, locally advanced disease; N+, metastases in locoregional nodes, M+, distant metastases; PSA, prostate-specific antigen; RP, radical prostatectomy; QoL, quality of life

19 Διακεκομμένη καταστολή των ανδρογόνων Courtesy of Prof. K. Miller, 2008

20 Μελέτη φάσης ΙΙΙ συγκρίνοντας ΔΑΑ με ΣΑΑ σε ασθενείς με ΒΥ PSA μετά ριζική τοπική θεραπεία Συνολική επιβίωση ίδια και στα δύο σκέλη Αλλά... Ασθενείς σε ΔΑΑ είναι περισσότερο πιθανό να πεθάνουν από Ca - προστάτη 17.3% vs 14% (+ 26% αύξηση) Ασθενείς σε ΣΑΑ είναι περισσότερο πιθανό να πεθάνουν από άλλα αίτια 60% vs 52.3% (+ 14% αύξηση) Πολλοί ασθενείς επιλέγουν τον τρόπο που θέλουν να πεθάνουν Klotz et al, JCO 2011; S7:abstr 3

21 Διακεκομμένη καταστολή των ανδρογόνων - ΑΕ Κατηγορία των ανεπιθύμητων συμβάντων ΔΑΑ% ΣΑΑ% Οιοδήποτε ανεπιθύμητων συμβάντων 53.9% 47.6% Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα (ΣΑΣ) 32.7% 30.6% ΣΑΣ που οδηγούν στον θάνατο 9.09% 7.06% Διακοπή της μελέτης οφειλόμενη στα ΑΣ 8.48% 7.65% Επίσχεση ούρων 5.45% 1.18% Καρδιακή ανεπάρκεια 1.82% 0.0% Έμφραγμα μυοκαρδίου 3.03% 2.35% Courtesy of Prof. K. Miller, 2008

22 Συμπερασματικά Τα στοιχεία από τις κλινικές μελέτες είναι πτωχά Μόνο δύο ώριμες μελέτες φάσης ΙΙΙ μέχρι τώρα Η ποιότητα ζωής ποτέ δεν έχει ερευνηθεί σωστά Σύγκριση με το ΣΑΑ: ουδεμία διαφορά στην PFS, και OS Παραμένουν περισσότερες ερωτήσεις από απαντήσεις Ποιοί ασθενείς (Μ1, ct3, βιοχημική υποτροπή PSA, κλπ) Πότε διακόπτεται;; πότε επαναλαμβάνεται η θεραπεία;; Ποιό είδος θεραπείας (ΜΑΒ;;)

23 EAU Guidelines 2012

24 Ερωτήματα: 4)Έχει θέση η χημειοθεραπεία;

25 Μόνο σε CRPC

26

27 Ερωτήματα: 5) Χρειάζεται υποστηρικτική θεραπεία ο σκελετός και αν ΝΑΙ, ποιά;

28 Οστική Απώλεια σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ADT Πρόληψη των επιπλοκών που σχετίζονται με τον σκελετό σε ασθενείς οι οποίοι έχουν οστικές μεταστάσεις Πρόληψη των οστικών μεταστάσεων

29 Fracture-Free Free Survival Diminishes With Cumulative ADT Exposure Unadjusted Fracture-Free Survival (%) No ADT (n = 32,931) GnRH agonist, 1-4 doses (n = 3763) GnRH agonist, 5-8 doses (n = 2171) GnRH agonist, ³ 9 doses (n = 5061) Orchiectomy (n = 3399) Over a 4-yr period 19.4% fractures on ADT 12.6% fractures not on ADT Yrs After Diagnosis Shahinian VB, et al. N Engl J Med. 2005;352:

30 Denosumab Fracture Prevention Study Current ADT for prostate cancer, 70 yrs of age or older or T score < -1.0 or history of osteoporotic fracture (N = 1468) Denosumab q6 mos for 3 yrs Placebo q6 mos for 3 yrs Primary endpoint: change in lumbar spine BMD Key secondary endpoint: new vertebral fractures Smith MR, et al. N Engl J Med. 2009;361:

31 Denosumab for BMD Increase in Patients With Prostate Cancer Receiving ADT Lumbar Spine Percent Change in BMD From Baseline Denosumab Difference at 24 mos: 6.7 percentage points Mos Placebo Total Hip Percent Change in BMD From Baseline Difference at 24 mos: 4.8 percentage points Mos Smith MR, et al. N Engl J Med. 2009;361:

32 Denosumab for Fracture Prevention New Vertebral Fracture (%) Patients, n P =.004 P =.004 P = Mos Denosumab Placebo 1.5 Smith MR, et al. N Engl J Med. 2009;361:

33 CALGB 90202: ZOL in Hormone-Sens Bone Mets Disease No Current Proven Role Randomize PD ADT + placebo q4 wk Zoledronic acid q3 wk Goal N = 680; over 2/3 accrued ADT + zoledronic acid q4 wk Zoledronic acid q3 wk Double blinded Open label Primary endpoint: time to SRE; secondary endpoints: OS, toxicity ClinicalTrials.gov. NCT

34 PR04: Clodronate in Nonmetastatic Patients; ADT Naive Eligible patients Randomly assigned (n = 508) Active (n = 254) Placebo (n = 254) Stopped tablets early (n = 156) 5 yrs on trial, tablets (n = 98) Stopped tablets early (n = 132) 5 yrs on trial, tablets (n = 122) 10 yrs median follow-up, 60 symptomatic bone mets, 130 deaths Analyzed (n = 254) 10 yrs median follow-up, 47 symptomatic bone mets, 127 deaths Analyzed (n = 254) Mason MD, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99: Copyright 2009 Oxford University Press.

35 PR05: Clodronate in Bone Metastatic Patients on ADT Patients eligible for MRC PR05 Enrollment Randomized (n = 311) Allocated Allocated to active group (n = 155) Received allocated intervention (n = 150) Did not receive allocated intervention (n = 5) 2 died 2 withdrew consent 1 transient ischemic attack Allocated to control group (n = 156) Received allocated intervention (n = 152) Did not receive allocated intervention (n = 4) 2 withdrew consent 1 second primary malignancy 1 dyspnea Follow-Up Lost to follow-up (n = 1) 1 reached primary endpoint first Discontinuation of trial drug Primary endpoint/any death (n = 70) 3 yrs (maximal time) on trial drug (n = 32) Other (early) (n = 53) Lost to follow-up (n = 3) 1 reached primary endpoint first 2 stopped trial drug first Discontinuation of trial drug Primary endpoint/any death (n = 92) 3 yrs (maximal time) on trial drug (n = 34) Other (early) (n = 30) Analysis Analyzed (n = 155) Analyzed (n = 156) Dearnaley DP, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95: Copyright 2009 Oxford University Press.

36 Forest Plots: PR04 Compared With PR05 Study OS PR04 PR05 PCa death PR04 PR05 Symp bone mets/prog or PCa death PR04 PR05 HR (95% Cl) 1.01 ( ) 0.80 ( ) 1.11 ( ) 0.77 ( ) 1.22 ( ) 0.79 ( ) Effect Size Favors Clodronate Favors Placebo Mason MD, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99:

37 Do Bisphosphonates Prolong Survival? MRC PR05 study Hormone-sensitive metastatic prostate cancer Clodronate 2080 mg PO QD vs placebo Endpoints Primary: progression of symptomatic bone metastases or death Secondary: OS, safety PR05 overall survival P =.032 with early separation of curves MRC PR04 no benefit in PSA-detectable detectable-only disease Dearnaley DP, et al. Lancet Oncol. 2009;10:

38 EAU Guidelines 2012

39 EAU Guidelines 2012

40 EAU Guidelines 2012