Αιτιότητα και τυχαίο σφάλμα στις επιδημιολογικές μελέτες

Transcript

1 Αιτιότητα και τυχαίο σφάλμα στις επιδημιολογικές μελέτες Αιτιότητα Πρόγραμμα εκπαίδευσης στην επιδημιολογική επιτήρηση και διερεύνηση επιδημιών ΕΣΔΥ ΚΕΕΛΠΝΟ, 2007 "Ευτυχισμένος είναι αυτός που κατόρθωσε να γνωρίσει τις αιτίες των πραγμάτων" Βιργίλιος Γκολφινοπούλου Κ. Αιτία Ένα συμβάν, κατάσταση ή χαρακτηριστικό που προηγείται ενός αποτελέσματος και είναι ικανό να επιφέρει το συγκεκριμένο αποτέλεσμα τη δεδομένη χρονική στιγμή Ερμηνεία παρατηρούμενης συσχέτισης Αιτιακή σχέση Εναλλακτική ερμηνεία Τύχη Συστηματικό σφάλμα Eπιλογής Πληροφοριών Συγχυτικός παράγοντας Το βακτήριο Neisseria meningitidis είναι αιτιολογικός παράγοντας της μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου Είναι αναγκαίος παράγοντας; (Δηλαδή πρέπει οπωσδήποτε να υπάρχει;) Παράδειγμα: συνιστώσες αιτίες μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου (Ι) N.meningitidis Ανοσοκαταστολή Παθητικό κάπνισμα Είναι ικανός παράγοντας; (Δηλαδή, δεν απαιτείται κανένας άλλος παράγοντας; Εάν όχι, η N. meningitidis είναι «συνιστώσα αιτία») 1

2 Παράδειγμα: συνιστώσες αιτίες μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου (ΙΙ) Παράδειγμα: συνιστώσες αιτίες μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου (ΙΙΙ) N.meningitidis Ανοσοκαταστολή Ανεπάρκεια συμπληρώματος N.meningitidis Ανοσοκαταστολή Χαμηλή απόλυτη υγρασία Συνήθως Περισσότεροι από έναν παράγοντες είναι απαραίτητοι για να προκληθεί ένα συγκεκριμένο αποτέλεσμα Κάθε μεμονωμένος παράγοντας δεν είναι ικανός να προκαλέσει το αποτέλεσμα από μόνος του Διαφορετικοί συνδυασμοί παραγόντων μπορούν να επιφέρουν το ίδιο αποτέλεσμα Κριτήρια αιτιότητας (Bradford-Hill, 1968) 1. Ισχύς της συσχέτισης 2. Επαναλαμβανόμενο εύρημα (σε διάφορες μελέτες) 3. Ειδικότητα 4. Η έκθεση προηγείται του νοσήματος 5. Δοσοεξαρτώμενη σχέση 6. Βιολογική βάση 7. Ερμηνευτική συνοχή (συμβατότητα με άλλες γνώσεις) 8. Πειραματική τεκμηρίωση 9. Αναλογία Σύνοψη των κριτηρίων Bradford-Hill Τελικές παρατηρήσεις Κανένα από τα εννέα κριτήριά μου δεν παρέχει αδιαμφισβήτητη τεκμηρίωση υπέρ ή κατά μιας υπόθεσης ύπαρξης αιτιακής σχέσης.... Α. Bradford-Hill Οι έτοιμες λίστες κριτηρίων συχνά εμποδίζουν την κριτική σκέψη Πάντα χρήσιμος ο έλεγχος της ύπαρξης λογικής βάσης ενός ισχυρισμού (με κριτήριο την ήδη υπάρχουσα σχετική γνώση, εάν διαθέσιμη) Σημαντική όμως η διατήρηση ευελιξίας στη σκέψη Προσπάθεια για απόκτηση καλύτερης γνώσης Εξοικείωση με τη λογική της επιστημονικής μεθόδου: διατύπωση υπόθεσης συγκέντρωση δεδομένων για την απόρριψή της (ή όχι) τεκμηρίωση 2

3 Ένα τυπικό παράδειγμα... Τυχαίο σφάλμα στις επιδημιολογικές μελέτες Νόσημα Νόσημα RR = 1.84 (+) (-) X 2 = 4.77 Έκθεση 18 (56%) 14 (44%) 32 (100%) p < 0.05 Μη 19 (31%) 43 (69%) 62 (100%) Συνεπώς: έκθεση στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ έκθεσης και ( κλειστή επιδημία: μελέτη σειρών)? νοσήματος Πρέπει να πιστέψω στο αποτέλεσμα της μέτρησης που επιτέλεσα; Σφάλματα στις επιδημιολογικές μελέτες Κάπνισμα RR = 9,1 Καρκίνος πνεύμονα Τυχαίο σφάλμα: διαφορά μεταξύ της εμπειρικής τιμής και της μέσης τιμής των εμπειρικών τιμών που προκύπτουν από έναν απεριόριστο αριθμό μελετών με την ίδια μεθοδολογία - Τύχη; - Συστηματικό σφάλμα; επιλογής; πληροφόρησης; - Συχγυτικοί παράγοντες; Συσχέτιση - τεκμηρίωση αιτιακής σχέσης - μη τεκμηρίωση αιτιακής σχέσης Συστηματικό σφάλμα: διαφορά μεταξύ της πραγματικής τιμής και της μέσης εμπειρικής τιμής που προκύπτει από έναν απεριόριστο αριθμό μελετών με την ίδια μεθοδολογία. Σφάλματα στις επιδημιολογικές μελέτες Πού οφείλεται το τυχαίο σφάλμα στις επιδημιολογικές μελέτες; Σφάλμα Υπεισέρχεται δειγματοληψία Τυχαίο σφάλμα Συστηματικό σφάλμα - Μελέτες αναλυτικής επιδημιολογίας: τα άτομα της μελέτης αποτελούν «δείγμα» ενός ευρύτερου θεωρητικού πληθυσμού (π.χ. η επιδημία που μελετάμε αποτελεί «δείγμα» ενός θεωρητικού «πληθυσμού» επιδημιών) Μέγεθος δείγματος μελέτης Μελέτες ασθενών-μαρτύρων: επιπλέον, υπεισέρχεται δειγματοληψία στην επιλογή των μαρτύρων (οι μάρτυρες αποτελούν δείγμα του πληθυσμού προέλευσης) Πηγή: Rothman,

4 Κανονική κατανομή ενός χαρακτηριστικού στον πληθυσμό Eκτίμηση της μέσης τιμής Διαφορετικές μελέτες: δίνουν διαφορετικές εκτιμήσεις της μέσης τιμής μ = μέση τιμή σ = σταθερή απόκλιση Σταθερή απόκλιση: μέτρο διασποράς (πόσο "εξαπλώνονται" οι παρατηρήσεις γύρω από τη μέση τιμή) μ = μέση τιμή σ = σταθερή απόκλιση Ίδια λογική και για τα μέτρα συσχέτισης (σχετικός κίνδυνος, odds ratio, διαφορά κινδύνων/επιπτώσεων) μ-3σ μ-2σ μ-σ μ μ+σ μ+2σ μ+3σ μ-2σ μ μ+2σ μ-3σ μ-2σ μ-σ μ μ+σ μ+2σ μ+3σ Διασπορά τιμών από τη μία μελέτη που έγινε Εκτιμήσεις βάσει μίας δειγματοληπτικής μελέτης - μέση τιμή μ-3σ μ-2σ μ-σ μ μ+σ μ+2σ μ+3σ - διάστημα αξιοπιστίας (ΔΑ) το +/- της εκτίμησης της μέσης τιμής (ή RR, OR κ.ά.) Το ΔΑ εξαρτάται από: α/ διασπορά τιμών χαρακτηριστικού (μεταβλητότητα) στον πληθυσμό β/ μέγεθος δείγματος Θεωρητική κατανομή μέσων τιμών εάν γίνουν πολλες μελέτες Περιοχή με 95% τιμών Διάστημα αξιοπιστίας κατά 95% Διαφορετικές μελέτες: δίνουν διαφορετικές εκτιμήσεις της μέσης τιμής ΔΑ95% = «το διάστημα μέσα στο οποίο βρίσκεται η πραγματική* μέση τιμή, σε 95% των περιπτώσεων, εάν η συλλογή και ανάλυση των δεδομένων επαναληφθεί πολλές φορές» * Πραγματική μέση τιμή = μέση τιμή στον πληθυσμό διάστημα αξιοπιστίας Διάστημα αξιοπιστίας κατά 95% Σύγκριση: Λόγος Κινδύνων (RR) και ΔΑ95% Διασπορά τιμών από τη μία μελέτη που έγινε Θεωρητική κατανομή μέσων τιμών εάν γίνουν πολλες μελέτες ΔΑ95% = «το διάστημα μέσα στο οποίο βρίσκεται η πραγματική* μέση τιμή, σε 95% των περιπτώσεων, εάν η συλλογή και ανάλυση των δεδομένων επαναληφθεί πολλές φορές» Πρακτικά: «το διάστημα * Πραγματική μέση τιμή = μέσα στομέση οποίο τιμή στον βρίσκεται πληθυσμό η πραγματική* μέση τιμή, με πιθανότητα 95%» * Πραγματική μέση τιμή = μέση τιμή στον πληθυσμό Γαστρεντερίτιδα Nοσ + Nοσ - Έφαγαν Eκθ κρέας Eκθ Στο διάστημα μεταξύ 1,18 και 54 βρίσκεται, με πιθανότητα 95%, το πραγματικό RR AR E = 4 / 5 = 80% AR 0 = 1 / 10 = 10% RR = AR E / AR 0 = 80% /10% = 8 ΔΑ95% του RR = 1,18 54,0 Ρ = 0,009 Περιοχή με 95% τιμών διάστημα αξιοπιστίας Υπάρχει πιθανότητα 9/1000 η εμφανιζόμενη συσχέτιση μεταξύ βρώσης κρέατος και γαστρεντερίτιδας να είναι ψευδής, δηλ. να οφείλεται στην τύχη ( πραγματικό RR= 1) 4

5 Μακρά παράδοση ελέγχου στατιστικής σημαντικότητας και Ρ Γαστρεντερίτιδα Nοσ + Nοσ - Έφαγαν Eκθ κρέας Eκθ Ρ = η πιθανότητα η εμφανιζόμενη συσχέτιση να είναι ψευδής, δηλαδή να οφείλεται στην τύχη Συσχέτιση έκθεσης και νόσου ; στατιστικά σημαντική σχέση ή μη σημαντική ; P < 0,05 ή P 0,05 ; ΔΑ95% δεν περιλαμβάνει 1 ή ΔΑ95% περιλαμβάνει 1 ; Συρρίκνωση πλούτου πληροφοριών μιας μελέτης σε ναι / όχι Οι ρίζες της διχοτομικής προσέγγισης Ανάπτυξη στατιστικών τεχνικών για χρήση στη λήψη αποφάσεων (τύπου ναι/όχι) για καταλληλότητα (ή μη) προϊόντων και εφαρμογή στη γεωργία και βιομηχανία στις αρχές του 20ού αιώνα Έμφαση στον έλεγχο της «στατιστικής σημαντικότητας» κριτήριο Ρ Συνηθισμένο όριο: Ρ < 0,05 (<5% πιθανότητα η εμφανιζόμενη συσχέτιση να οφείλεται στην τύχη να είναι ψευδής) Έλεγχος στατιστικής σημαντικότητας για μέτρα συσχέτισης (π.χ. RR, OR) Με βάση τιμή κριτηρίου Ρ P = «η πιθανότητα που υπάρχει η παρατηρούμενη τιμή του RR (ή τουor), ή τιμές πιο απομακρυσμένες από 1, να οφείλονται στην τύχη» RR 0 1 «παρατηρούμενη τιμή ή τιμές πιο απομακρυσμένες από 1» Χαμηλές τιμές Ρ = μικρή πιθανότητα η παρατηρούμενη τιμή του RR (ή τιμές πιο απομακρυσμένες από 1) να οφείλεται στην τύχη Υψηλές τιμές Ρ = μεγάλη πιθανότητα η παρατηρούμενη τιμή του RR (ή τιμές πιο απομακρυσμένες από 1) να οφείλεται στην τύχη 8 Ανακεφαλαίωση Διάστημα αξιοπιστίας κατά 95% = «το διάστημα μέσα στο οποίοβρίσκεταιηπραγματικήτουrr (ή OR), με πιθανότητα 95%» (πρακτική έννοια) Τιμή κριτηρίου P = «η πιθανότητα που υπάρχει η εμφανιζόμενη συσχέτιση να οφείλεται στην τύχη» Παράδειγμα Γαστρεντερίτιδα Nοσ + Nοσ - Έφαγαν Eκθ κρέας Eκθ RR = 4/5 / 1/10 = 80%/10% = 8 - ΔΑ95% του RR = 1,18 54,0 - Ρ = 0,009 - Ρ < 0,05 Πληροφορίες που εμπεριέχει - ΔΑ95% : - μέγεθος RR - κατεύθυνση RR - ακρίβεια εκτίμησης του RR - Ακριβής τιμή Ρ: - πιθανότητα η συσχέτιση να οφείλεται στην τύχη - Διχοτομική τιμή Ρ: - στατιστικά σημαντικό εύρημα Παράδειγμα Γαστρεντερίτιδα μετά από πρωτοχρονιάτικο γεύμα 15 άτομα έφαγαν μαζί την παραμονή της Πρωτοχρονιάς. Μέσα στο επόμενο 24ωρο, 5 από αυτούς ανέπτυξαν συμπτώματα γαστρεντερίτιδας. Ναι Όχι % γνωστής Έκθεση Κρ. Σύνολο AR Κρ. Σύνολο AR RR (95%CI) P έκθεσης Ψάρι % % 0.33 (0,08-1,39) % Κρέας % % 8.00 (1,18-54,0) % Ρύζι % % 1.71 (0,39-7,48) % Σαλάτα % % 1.00 (0,17-5,98) % Κέικ % % 1.45 (0,22-9,43) % AR: Πηλίκο προσβολής, RR: Σχετικός κίνδυνος, 95%CI: 95% Διάστημα αξιοπιστίας P: P-value Πηγή: Giesecke, p P < 0.05 Κ. Rothman 5

6 Βιβλιογραφικές πηγές - Stuart James. Causal Inference. EPIET course, Moren A. Critical review of significance testing. EPIET course, Ahlbom A and Norell S. Εισαγωγή στην Επιδημιολογία. Δεύτερη έκδοση. Ιατρικές εκδόσεις Λίτσας. Αθήνα, Rothman KJ. Epidemiology. An Introduction. Oxford: OUP, Rothman KJ, Greenland S. Modern epidemiology. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott-Raven Armitage P, Berry G. Statistical methods in medical research. 3rd edition. Oxford: Blackwell