ΝΕΟΣΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΗ ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΗ ΔΙΑΧΕΙΡΙΗ ΣΩΝ ΛΙΠΙΔΙΩΝ

Transcript

1 ΝΕΟΣΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΗ ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΗ ΔΙΑΧΕΙΡΙΗ ΣΩΝ ΛΙΠΙΔΙΩΝ Μάνοσ Παξιμαδάκησ Καρδιολόγοσ Τπεφθυνοσ Ιατρείου Λιπιδίων Β Καρδιολογική Κλινική Ερρίκοσ Ντυνάν Hospital Center

2 Δεν ζχω καμία οικονομικι ςχζςθ με φαρμακευτικι εταιρεία

3 υςτάςεισ κεραπευτικϊν ςτόχων για τθν LDL-C υςτάςεισ Κλάςθ Επίπεδο ε αςκενείσ ςε πολφ υψθλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (εγκατεςτθμζνθ CVD, DM2, DM1 με βλάβθ ςε όργανα ςτόχουσ, μζτρια ωσ ςοβαρι ΧΝΑ ι SCORE 10%) ο ςτόχοσ τθσ LDL-C είναι <70 mg/dl και/ι μείωςθ τθσ LDL-C 50% εφόςον ο ςτόχοσ δε μπορεί να επιτευχκεί. ε αςκενείσ ςε υψθλό κίνδυνο (DM2, ιδιαίτερα αυξθμζνοσ ζνασ εκ των παραγόντων καρδιαγγειακοφ κινδφνου, ι SCORE >5 - <10%) ο ςτόχοσ τθσ LDL-C κα πρζπει να κεωρείται <100 mg/dl I IIa A A ε άτομα ςε μζτριο καρδιαγγειακό κίνδυνο (SCORE >1-5%) ο ςτόχοσ τθσ LDL-C κα πρζπει να κεωρείται <115 mg/dl IIa C

4 υςτάςεισ για τθν φαρμακευτικι αγωγι ςτθν υπερχολθςτερολαιμία υςτάςεισ Κλάςθ Επίπεδο υνταγογραφείτε ςτατίνθ μζχρι τθ μζγιςτθ ςυςτθνόμενθ δόςθ ι ςτθ μζγιςτθ ανεκτι δόςθ μζχρι να πετφχετε το ςτόχο. ε περίπτωςθ δυςανεξίασ ςτθ ςτατίνθ, υπό ςκζψθ οι ρυκμιςτζσ χολικοφ οξζοσ (χολεςεβελάμθ), ι νικοτινικό οξφ (νιαςίνθ) Ζνασ αναςτολζασ απορρόφθςθσ τθσ χολθςτερόλθσ (εηετιμίμπθ), μόνοσ ι ςε ςυνδυαςμό με ρυκμιςτζσ χολικοφ οξζοσ (χολεςεβελάμθ), ι νικοτινικό οξφ (νιαςίνθ) επίςθσ υπό ςκζψθ, ςε περίπτωςθ δυςανεξίασ ςτθ ςτατίνθ Αν ο ςτόχοσ δεν ζχει επιτευχκεί, ο ςυνδυαςμόσ ςτατίνθσ με ζνα αναςτολζα απορρόφθςθσ τθσ χολθςτερόλθσ ι ρυκμιςτζσ χολικοφ οξζοσ (χολεςεβελάμθ), ι νικοτινικό οξφ (νιαςίνθ) είναι επίςθσ υπό ςκζψθ I IIa IIb IIb A B C C

5 Θεραπευτικοί ςτόχοι Η LDL-C ςυςτήνεται ωσ θεραπευτικόσ ςτόχοσ Η ολικι χολθςτερόλθ μπορεί να κεωρθκεί ωσ κεραπευτικόσ ςτόχοσ αν άλλεσ αναλφςεισ δεν υπάρχουν Σα τριγλυκερίδια πρζπει να προςδιορίηονται κατά τθ διάρκεια τθσ κεραπείασ δυςλιπιδαιμιϊν με υψθλά επίπεδα τριγλυκεριδίων Η non-hdl-c πρζπει να κεωρείται ωσ δευτερεφων ςτόχοσ ςτισ ςυνδυαςμζνεσ δυςλιπιδαιμίεσ, ςτο Δ, ςτο μεταβολικό ςδρ. και ςτθ ΧΝΑ Η apo B πρζπει να κεωρείται ωσ δευτερεφων ςτόχοσ Η HDL-C δεν πρζπει να κεωρείται κεραπευτικόσ ςτόχοσ Οι αναλογίεσ apo B/apo A1 και non-hdl-c/hdl-c δεν πρζπει να κεωροφνται κεραπευτικόσ ςτόχοσ

6 Η κατά προςζγγιςθ ιςοδυναμία ςτθν αποτελεςματικότθτα των ςτατινϊν τατίνη Δοςολογία ςε mg Ροςουβαςτατίνθ Ατορβαςτατίνθ 2, ιμβαςτατίνθ 2,3 (80) Πιταβαςτατίνθ Λοβαςτατίνθ 2, Πραβαςτατίνθ 2, Φλουβαςτατίνθ 2, Κατά προςζγγιςθ LDL-C 51-55% 46-52% 39-47% 35-42% 28-34% 1. Crestor PI Roberts WC. Am J Cardiol. 1997;80: Stein E et al. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 1997;2: Livalo PI 2013

7 Η μυοπάκεια από ςτατίνθ είναι μια πρόκλθςθ ςτθ διαχείριςθ των λιπιδίων Σο 86% των αςκενϊν που διακόπτουν τθν αγωγι με ςτατίνθ αναφζρουν μυαλγίεσ ι αδυναμία Η μυαλγία περιλαμβάνει πόνο των μυϊν, αδυναμία, ςπαςμοφσ ι ακαμψία/δυςκαμψία χωρίσ άνοδο τθσ CK Η μυοςίτιδα μυαλγία με άνοδο τθσ CK Η προςωρινι διακοπι τθσ ςτατίνθσ βοθκά να εκτιμθκεί αν θ μυαλγία προζρχεται από τθν ςτατίνθ Όςο κα αυξάνεται θ χριςθ των ςτατινϊν λόγω των αλλαγϊν ςτισ κατευκυντιριεσ οδθγίεσ τόςο ςυχνότερα κα αντιμετωπίηουμε το φαινόμενο τθσ «Μυοπάκειασ από ςτατίνθ» Ahmad Z. Am J Cardiol. 2014;113:

8 τατίνεσ και πρωτοεμφανιηόμενοσ Δ τφπου 2 Γεγονότα και κλινικές επιπτώσεις Η διαβθτογόνοσ επίδραςθ των ςτατινϊν φαίνεται πωσ είναι επίδραςθ τθσ κατθγορίασ με δοςοεξαρτϊμενθ ςχζςθ, ενϊ ο κίνδυνοσ εμφάνιςθσ αυξάνει ςταδιακά με τθν αφξθςθ του αρικμοφ των παραγόντων κινδφνου για εμφάνιςθ Δ2 Σα οφζλθ από τθ χριςθ ςτατινϊν υπερτεροφν ςθμαντικά ςε ςχζςθ με τον μικρό απόλυτο κίνδυνο εμφάνιςθσ Δ2, ειδικά ςε αςκενείσ με υψθλό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Οι αςκενείσ κα πρζπει να ελζγχονται για τον κίνδυνο εμφάνιςθσ Δ2 προ τθσ ζναρξθσ τθσ ΦΑ με ςτατίνθ και να ενκαρρφνονται να μειϊνουν τον κίνδυνο με τθν εντατικοποίθςθ των αλλαγϊν ςτον τρόπο ηωισ Οι αςκενείσ υπό αγωγι με ςτατίνθ που βρίςκονται ςε κίνδυνο εμφάνιςθσ Δ2 πρζπει να ελζγχονται ςε τακτικι βάςθ για τυχόν μεταβολζσ των επιπζδων ςάκχαρου οροφ και HbA1c Saffar NA, et al. Atherosclerosis Suppl. 2014;15:1-15.

9 Τπολειπόμενοσ καρδιαγγειακόσ κίνδυνοσ Η ςχετικι μείωςθ του καρδιαγγειακοφ κινδφνου ςε αςκενείσ με δυςλιπιδαιμία υπό αγωγι με ςτατίνθ είναι ~ 25-35% 1 Οι κατευκυντιριεσ οδθγίεσ ςυςτινουν τθν επικετικι μείωςθ τθσ LDL-C Η χριςθ ςτατινϊν ςτθ μζγιςτθ δοςολογία δεν εξαλείφει τον κίνδυνο με εγκατεςτθμζνθ καρδιαγγειακι νόςο και δυςλιπιδαιμία PROVE-IT 2 20% υποτροπι των καρδιαγγειακϊν ςυμβαμάτων ςε αςκενείσ με Ο που λάμβαναν ατορβαςτατίνθ ςτθ μζγιςτθ δόςθ 1. Hermans MP et al Ther Adv Chronic Dis 2011;2: Cannon CP et al N Engl J Med 2004;350:

10 Προςεγγίςεισ για τθ μείωςθ του εναπομζνοντοσ κινδφνου Η νιαςίνθ δεν απζδειξε τθν αποτελεςματικότθτα τθσ ςε αςκενείσ με υψθλό και πολφ υψθλό κίνδυνο με χαμθλι HDL-C και ςε αγωγι με ςτατίνθ AIM-HIGH α PLACEBO NIACIN BASELINE 36 ΜΗΝΕ BASELINE 36 ΜΗΝΕ LDL-C mg/dl ± SD 74±22,7 68,3±19,3 74,2±23,4 65,2±21,8 HDL-C mg/dl ± SD 34,9±5,6 39,1±7,7 34,5±5,6 44,1±11,3 TG mg/dl ,5 120 Non-HDL-C mg/dl ± SD 110,3±26,0 102,3±23,7 110,8±27,5 92,8±28,6 Πρωτογενζσ καταλθκτικό ςθμείο* 16,2% 16,4% HR (95% CI): 1.02 ( ); P=.80 HPS-THRIVE 2 β PLACEBO NIACIN Πρωτογενζσ καταλθκτικό ςθμείο 13,2% 13,7% HR (95% CI): 0.96 ( ); P=.29 *κάνατοσ από Ν, μθ κανατθφόρο ΕΜ, ΑΕΕ, νοςθλεία για Ο ι ανάγκθ για επαναιμάτωςθ. μείηον αγγειακό επειςόδιο, όπωσ μείηον ςτεφανιαίο επειςόδιο, ΑΕΕ οποιουδιποτε τφπου, ανάγκθ για επαναιμάτωςθ α. AIM-HIGH Investigators. N Engl J Med. 2011;365: β. HPS-THRIVE Collaborative Group. N Engl J Med. 2014;371:

11 Αναςτολζασ απορρόφθςθσ τθσ χολθςτερόλθσ (εηετιμίμπθ) και ςτατίνθ IMPROVE-IT Η πρϊτθ μελζτθ που απζδειξε ςτατιςτικά ςθμαντικό κλινικό όφελοσ από τθν προςκικθ μίασ μθ ςτατίνθσ (εηετιμίμπθ), ςτθν αγωγι με ςτατίνθ Και οι 3 κφριοι ςτόχοι τθσ μελζτθσ είχαν κετικι ζκβαςθ Η υπόκεςθ ότι τα καρδιαγγειακά ςυμβάματα μποροφν να μειωκοφν λόγω τθσ περαιτζρω μείωςθσ τθσ LDL-C - πζραν των κεραπευτικϊν ςτόχων - επιβεβαιϊκθκε Η μείωςθ τθσ LDL-C με τθν εηετιμίμπθ ςε ςυνδυαςμό με τθ ςιμβαςτατίνθ μείωςε τα καρδιαγγειακά ςυμβάματα ςε ςχζςθ με τθ μονοκεραπεία με ςιμβαςτατίνθ και ςυνδυάςτθκε με μία τιμι τθσ LDL-C 53 mg/dl ςε ςχζςθ με μία τιμι 70 mg/dl ςτθ μονοκεραπεία με ςιμβαςτατίνθ Καλό προφίλ αςφάλειασ Σα αποτελζςματα πρζπει να λθφκοφν υπόψθ ςε μελλοντικζσ επικαιροποιιςεισ των κατευκυντιριων οδθγιϊν.

12 Αναςτολι τθσ PCSK9

13 PCSK9 Μονοκλωνικά αντιςϊματα Εταιρεία Φάρμακο Φάςη Sanofi/Regeneron Alirocumab Εγκεκριμζνο (PRALUENT) Amgen Evolocumab Εγκεκριμζνο (REPATHA) Pfizer/Rinat Bococizumab 3 Novartis LGT-209 Διακόπθκε Genetech MPSK3169A, RG7652 Διακόπθκε

14 Αναςτολι τθσ PCSK9 ςε αςκενείσ με υπερλιπιδαιμία υπό αγωγι με ςτατίνθ a) McKenney JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59: b) Ballantyne CM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63:A1374 c) Giugliano RP, et al. Lancet.

15 Evolocumab ΜΕΛΕΣΗ ΦΑΗ ΚΡΙΣΗΡΙΑ ΚΑΣΑΛΛΗΛΟΣΗΣΑ ΤΝΣΟΜΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ RUTHERFORD-2 3 Αρςενικό ι κθλυκό 18 ζωσ 80 ετϊν Η διάγνωςθ τθσ ετερόηυγο οικογενι υπερχολθςτερολαιμία ε μια ςτακερι δόςολογία εγκεκριμμζνων ςτατινϊν ι υπολιπιδαιμικϊν φαρμάκων Η LDL-C 100 mg / dl (2.6 mmol / L) Σριγλυκερίδια νθςτείασ 400 mg / dl (4,5 mmol / L) GAUSS ζωσ 80 ετϊν Όχι ςε ςτατίνθ ι ςε μια χαμθλι δόςθ ςτατίνθσ με ςτακερι δόςθ για τουλάχιςτον 4 εβδομάδεσ Ιςτορικό δυςανεξίασ ςε τουλάχιςτον 2 ςτατίνεσ Δεν εκπλθρϊνει το κεραπευτικό ςτόχο LDL-C Η υπολιπιδαιμικι αγωγι ιταν ςτακερι πριν από τθν εγγραφι τουσ για τουλάχιςτον 4 εβδομάδεσ. Σριγλυκερίδια νθςτείασ 400 mg / dl FOURIER 3 40 ζωσ θλικία των 85 ετϊν με κλινικά εμφανι καρδιαγγειακι νόςο που διατρζχουν υψθλό κίνδυνο και LDL-C 70 mg / dl ( 1,8 mmol / L)) ι μθ-hdl-c 100 mg / dl (> 2,6 mmol / L) Σριγλυκερίδια νθςτείασ 400 mg / dl (4,5 mmol / L) Ο πρωταρχικόσ ςτόχοσ ιταν να αξιολογθκεί θ επίδραςθ των 12 εβδομάδων evolocumab υποδορίωσ μία φορά κάκε 2 εβδομάδεσ (Q2W) και μια φορά το μινα (QM), ςε ςφγκριςθ με το εικονικό φάρμακο, και θ ποςοςτιαία μεταβολι από τθν αρχικι τιμι τθσ LDL-C ςε ενιλικεσ με ετερόηυγθ οικογενι υπερχολθςτερολαιμία Ο πρωταρχικόσ ςτόχοσ ιταν να αξιολογθκεί θ επίδραςθ των 12 εβδομάδων τθσ υποδόριασ evolocumab κάκε 2 εβδομάδεσ (Q2W) και μθνιαία (QM), ςε ςφγκριςθ με τθν εηετιμίμπθ, και θ ποςοςτιαία μεταβολι από τθν αρχικι τιμι τθσ LDL-C ςε υπερχολθςτερολαιμικοφσ ενιλικεσ που δεν μποροφν να ανεχκοφν μια αποτελεςματικι δόςθ ςτατίνθσ. Η κφρια υπόκεςθ είναι ότι επιπλζον μείωςθ με Evolocumab όταν χρθςιμοποιείται μαηί με άλλθ κεραπεία για τθν δυςλιπιδαιμία LDL-C είναι καλά ανεκτι και μειϊνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακοφ κανάτου, εμφράγματοσ του μυοκαρδίου, νοςθλεία για αςτακι ςτθκάγχθ, εγκεφαλικό επειςόδιο, ι ςτεφανιαία επαναγγείωςθ ςε άτομα με κλινικά εμφανι καρδιαγγειακι νόςο OSLER υμμετοχι ςε μία από τισ μελζτεσ για τθν evolocumab Η μελζτθ αυτι κα ςυμβάλει ςτθν αξιολόγθςθ τθσ μακροχρόνιασ αςφάλειασ, ανεκτικότθτασ και τθσ αποτελεςματικότθτασ τθσ evolocumab ςε άτομα με υπερλιπιδαιμία και άτομα με μικτι δυςλιπιδαιμία

16 Evolocumab αποτελεςματικότθτα και αςφάλεια LDL-C κατά 61% ςε 12 εβδομάδεσ Απόλυτθ μείωςθ των 73 mg/dl Μζςθ επιτευχκείςα τιμι LDL-C 48 mg/dl CV επειςοδίων κατά 53% ςτο 1 ζτοσ Προκακοριςμζνο, διερευνθμζνο αποτζλεςμα με ςχετικά λίγεσ εκδθλϊςεισ Οι καμπφλεσ επειςοδίων απόκλιναν από νωρίσ και ςυνζχιςαν να αποκλίνουν με τθν πάροδο του χρόνου τακερά αποτελζςματα ςε κάνατο, ςτεφανιαίεσ και αγγειακζσ εκδθλϊςεισ τακερι δράςθ ςε μεγάλεσ υποομάδεσ Φάνθκε να είναι αςφαλισ και καλά ανεκτι Ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ ςε μεγάλο βακμό ιςορροπθμζνεσ Χωρίσ αποκλίςεισ ςτθ ςυχνότθτα εμφάνιςθσ οποιαςδιποτε ΑΕ ςε αςκενείσ που επιτεφχκθκε ο ςτόχοσ LDL-C, ςυμπεριλαμβανομζνων εκείνων με LDL-C <25 mg / dl

17 Alirocumab ΜΕΛΕΣΗ ΦΑΗ ΚΡΙΣΗΡΙΑ ΕΙΑΓΩΓΗ ΤΝΣΟΜΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ODYSSEY LONG TERM 3 Α) Οι ςυμμετζχοντεσ με ετερόηυγο οικογενι υπερχολθςτερολαιμία (hofh) με ι χωρίσ επιβεβαιωμζνθ ςτεφανιαία νόςο (Ν) ι ιςοδφναμα κίνδυνου ςτεφανιαίασ νόςου ι Β) Οι ςυμμετζχοντεσ με υπερχολθςτερολαιμία μαηί με εγκατεςτθμζνθ ςτεφανιαία νόςο ι ιςοδφναμα κινδφνου. Για τθν αξιολόγθςθ τθσ μακροπρόκεςμθσ αςφάλειασ και ανεκτικότθτασ τθσ alirocumab ςε αςκενείσ με υπερχολθςτερολαιμία και υψθλό καρδιαγγειακό κίνδυνο που δεν ελζγχονται επαρκϊσ με τθν τρζχουςα υπολιπιδαιμικι αγωγι. ODYSSEY MONO 3 Τπερχολθςτερολαιμία Πρωταρχικόσ ςτόχοσ τθσ μελζτθσ: Για να αποδειχκεί θ μείωςθ τθσ LDL-C με alirocumab ςε ςφγκριςθ με εηετιμίμπθ μετά από 24 εβδομάδεσ κεραπείασ. ODYSSEY Outcomes 3 Πρόςφατθ (<52 εβδομάδων) ειςαγωγι ςτο νοςοκομείο για ACS. ODYSSEY ALTERNATIVE 3 Αςκενείσ με πρωτοπακι υπερχολθςτερολαιμία με μζτριο, υψθλό ι πολφ υψθλό κίνδυνο και ιςτορικό δυςανεξίασ ςτισ ςτατίνεσ ODYSSEY CHOICE I 3 > 18 με αυξθμζνθ LDL-C Οι αςκενείσ δεν ζχουν επιτφχει τουσ κεραπευτικοφσ ςτόχουσ ODYSSEY CHOICE II 3 Οι αςκενείσ με πρωτοπακι υπερχολθςτερολαιμία που δεν ελζγχονται επαρκϊσ με άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα (εκτόσ ςτατινϊν) ι δίαιτα Πρωταρχικόσ ςτόχοσ: Να ςυγκρίνει τθν επίδραςθ τθσ alirocumab με το εικονικό φάρμακο ςτθν εμφάνιςθ καρδιαγγειακϊν ςυμβαμάτων (με ςφνκετο τελικό ςθμείο τθσ ςτεφανιαίασ νόςου (CHD) κάνατοσ, μθ κανατθφόρο ζμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ), κανατθφόρα και μθ κανατθφόρο ιςχαιμικό εγκεφαλικό επειςόδιο, αςτακισ ςτθκάγχθ που απαιτοφν νοςθλεία) ςε αςκενείσ που ζχουν βιϊςει ζνα οξφ ςτεφανιαίο ςφνδρομο (ACS) εκδιλωςθ 4-52 εβδομάδεσ πριν από τθν τυχαιοποίθςθ και αντιμετωπίηονται με τεκμθριωμζνθ ιατρικι και διατροφικι αντιμετϊπιςθ τθσ δυςλιπιδαιμίασ. Συχαιοποιθμζνθ, διπλι-τυφλι, διπλά εικονικι, ελεγχόμενθ με δραςτικό φάρμακο, παράλλθλων ομάδων, πολυεκνικι, πολυκεντρικι μελζτθ τθσ alirocumab ςε αςκενείσ με πρωτοπακι υπερχολθςτερολαιμία και μζτριο, υψθλό ι πολφ υψθλό CV κινδφνο, οι οποίοι ζχουν δυςανεξία ςτισ ςτατίνεσ Ο ςκοπόσ τθσ μελζτθσ είναι να κακοριςτεί εάν θ alirocumab χορθγοφμενθ κάκε 4 εβδομάδεσ, υποδορίωσ είναι αποτελεςματικι και αςφαλισ ςε ςφγκριςθ με το εικονικό φάρμακο ςτθ μείωςθ τθσ χολθςτερόλθσ, προςτικζμενθ ςτθν ιδθ υπάρχουςα υπολιπιδαιμικι αγωγιι ςε μονοκεραπεία. Πρωταρχικόσ ςτόχοσ: Για να αποδειχκεί θ μείωςθ τθσ LDL-C) με alirocumab ωσ add-on ςε μια μθ ςτατίνθ ι ωσ μονοκεραπεία ςε ςφγκριςθ με το εικονικό φάρμακο ςε αςκενείσ με πρωτοπακι υπερχολθςτερολαιμία που δεν αντιμετωπίηονται με μία ςτατίνθ. Δευτερεφων ςτόχοσ: Για να αξιολογθκεί θ αςφάλεια και θ ανεκτικότθτα τθσ alirocumab.

18 Alirocumab αποτελεςματικότθτα Σο πρωτογενζσ καταλθκτικό ςθμείο εκπλθρϊκθκε και ςτισ δζκα μελζτεσ φάςθσ 3 του προγράμματοσ ODYSSEY 62 % μείωςθ τθσ LDL-C ςε ςχζςθ με το εικονικό φάρμακο επιτεφχκθκε ςε υψθλοφ κινδφνου αςκενείσ με τθν alirocumab 150 mg q2w ςτθ μελζτθ ODYSSEY LONG-TERM 81% «ζπιαςε» το ςτόχο τθσ LDL-C ςτθν 24 εβδομάδα Η πλειονότθτα των αςκενϊν υπό alirocumab υπό τιτλοποίθςθ «ζπιαςαν» τον ςτόχο ςτα 75 mg q2w. Περίπου 50% μείωςθ τθσ LDL-C ςε αςκενείσ υπό τιτλοποίθςθ τθσ δόςθσ και/ι ςε μονοκεραπεία Η αποτελεςματικότθτα είναι ςτακερι ςε όλεσ τισ μελζτεσ τθσ alirocumab ςε μονοκεραπεία ι ςε ςυνδυαςμό με ςτατίνθ ι/και άλλουσ υπολιπιδαιμικοφσ παράγοντεσ ζναντι ςτο εικονικό φάρμακο ι ενεργό ςυςτατικό

19 Alirocumab αςφάλεια Γενικά καλά ανεκτι Οι πιο ςυχνζσ ανεπικφμθτεσ δράςεισ ιταν θ ρινοφαρυγγίτιδα, οι λοιμϊξεισ του ανϊτερου αναπνευςτικοφ οι οποίεσ γενικά ιταν ιςορροπθμζνεσ ςε ςχζςθ με το εικονικό φάρμακο. Ιςορροπθμζνθ αςφάλεια ςε όλεσ τισ μελζτεσ πάνιεσ τοπικζσ αντιδράςεισ ςτο ςθμείο παρακζντθςθσ, πιο ςυχνζσ ςτισ ομάδεσ τθσ alirocumab. Κρίςιμεσ ανεπικφμθτεσ δράςεισ ςυμπεριλαμβανομζνων των κανάτων, μυοςκελετικϊν, νευρολογικϊν και θπατικϊν επιπλοκϊν, ιταν ιςορροπθμζνεσ μεταξφ των ομάδων Από μία προκακοριςμζνθ ενδιάμεςθ ανάλυςθ αςφάλειασ τθσ ODYSSEY LONG- TERM, ζδειξε λιγότερα καρδιαγγειακά ςυμβάντα ςε ςχζςθ με το εικονικό φάρμακο.

20 Bococizumab ΜΕΛΕΣΗ ΦΑΗ ΚΡΙΣΗΡΙΑ ΚΑΣΑΛΛΗΛΟΣΗΣΑ ΤΝΣΟΜΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SPIRE 1 3 SPIRE 2 3 Αςκενείσ υπό υπολιπιδαιμικι αγωγι Πρζπει να είναι ςε υψθλό κίνδυνο εκδιλωςθσ CV. Πρζπει να ζχουν LDL C> / = 100 mg / dl (2,6 mmol / l) ι non HDL C> / = 130 mg / dl (3,4 mmol / L). Η μελζτθ αυτι αξιολογεί τον αναςτολζα PCSK9, Bococizumab, ςε ςφγκριςθ με το εικονικό φάρμακο, ςτθ μείωςθ τθσ εμφάνιςθσ ςοβαρϊν καρδιαγγειακϊν επειςοδίων, ςυμπεριλαμβανομζνων των κανάτων καρδιαγγειακισ αιτιολογίασ, ζμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επειςόδιο, και/ι αςτακισ ςτθκάγχθ που απαιτοφν επείγουςα επαναγγείωςθ ςε αςκενείσ υψθλοφ κινδφνου που είναι ςε υπολιπιδαιμικι αγωγι και ζχουν εργαςτθριακζσ τιμζσ χολθςτερόλθσ τθσ LDL-C> / = 100 mg / dl (2.6 mmol / L) ι μθ- HDL-C> / = 130 mg / dl (3.4 mmol / L).

21 Αναςτολι τθσ CETP

22 Σα κακά χρόνια τθσ «καλισ» χολθςτερόλθσ Μελζτη AIM-HIGH HPS2-THRIVE Mendlelian genetics ILLUMINATE dal-outcomes ACCELERATE Κλινικό όφελοσ Χωρίσ όφελοσ από τθ νιαςίνθ Χωρίσ όφελοσ από τθν νιαςίνθ/λαροπιπράντθ Χωρίσ όφελοσ ςτον καρδιαγγειακό κίνδυνο από τα ζκδοχα τθσ HDL Χωρίσ όφελοσ (βλάβθ) από τθν torcetrapib Χωρίσ όφελοσ από τθ dalcetrapib Χωρίσ όφελοσ από τθν evacetrapib

23 Torcetrapib: ςυμπεράςματα Η torcetrapib 60 mg ςε ςυνδυαςμό με ατορβαςτατίνθ αφξθςε τθν HDL-C κατά 61% και μείωςε τθν LDL-C κατά 20%, ςε ςφγκριςθ με τθ μονοκεραπεία με ατορβαςτατίνθ. Ωςτόςο, θ torcetrapib αφξθςε επίςθσ τθ ςυςτολικι αρτθριακι πίεςθ κατά μζςο όρο κατά 4,6 mmhg. Ο ςυνδυαςμόσ torcetrapib-ατορβαςτατίνθ δεν μείωςαν τθν εξζλιξθ τθσ ςτεφανιαίασ ακθροςκλιρωςθσ για τον πρωτογενι ςτόχο τθσ αποτελεςματικότθτασ, ςε ςφγκριςθ με μόνθ τθν ατορβαςτατίνθ. Οι ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ που ζδειξαν μια αρικμθτικι υπεροχι ςτθν ομάδα τθσ torcetrapib, αλλά αυτζσ οι διαφορζσ δεν ιταν ςτατιςτικά ςθμαντικζσ.

24 Torcetrapib: μετάφραςθ τθσ αποτυχίασ Η απουςία ευεργετικήσ επίδραςησ τησ torcetrapib ήταν ιδιαίτερα εντυπωςιακή για το επιτευχθζν επίπεδο τησ LDL των 70 mg / dl,, 20% χαμηλότερα από ό, τι η μονοθεραπεία ατορβαςτατίνη. Η αναςτολι τθσ CETP δεν μπορεί να παράγει ςωματίδια HDL που να λειτουργοφν κανονικά για τθν ανάςτροφθ μεταφορά τθσ χολθςτερόλθσ. Η αφξθςθ τθσ αρτθριακισ πίεςθσ μπορεί να αντιςτακμίηει οποιαδιποτε ευνοϊκι επίδραςθ ςτα επίπεδα των λιπιδίων. Η αυξθμζνθ αρτθριακι πίεςθ μπορεί να αντανακλά μια πιο γενικευμζνθ τοξικότθτα, ταυτόχρονα αποτρζποντασ τα ευεργετικά αποτελζςματα και αυξάνοντασ τισ δυςμενείσ κλινικζσ εκβάςεισ.

25 Dalcetrapib: μετάφραςθ τθσ αποτυχίασ Η μζτρια αφξθςθ τθσ HDL C ςε αςκενείσ υπό βζλτιςτθ αγωγι με ςτατίνθ και άλλουσ παράγοντεσ δεν ζχει επίδραςθ ςτθν καρδιαγγειακι νοςθρότθτα. Η αναςτολι τθσ CETP μπορεί να παράγει μορφζσ τθσ HDL οι οποίεσ είναι μθ λειτουργικζσ, πχ. ςτθν ανάςτροφθ μεταφορά τθσ χολθςτερόλθσ Σο δυνθτικό όφελοσ από τισ αλλαγζσ των λιποπρωτεϊνϊν μπορεί να μθν υπερτερεί τθσ αφξθςθσ τθσ αρτθριακισ πίεςθσ (+0,6 mmhg ΑΠ) Αφξθςθ των επιπζδων τθσ C αντιδρϊςασ πρωτεΐνθσ (18%). Η dalcetrapib είναι μερικόσ αναςτολζασ τθσ CETP και μπορεί να μθν είναι ιδιαίτερα δραςτικι.

26 Evacetrapib: άλλθ μια αποτυχία

27 Anacetrapib: θ μόνθ ελπίδα DEFINE: Χωρίσ μεταβολζσ: τθν αρτθριακι πίεςθ τα επίπεδα των θλεκτρολυτϊν τα επίπεδα τθσ αλδοςτερόνθσ τα επίπεδα τθσ κρεατινικισ κινάςθσ τθν θπατικι λειτουργία Μελζτη Φάςη Κριτήρια ειςαγωγήσ φντομη περίληψη REVEAL 3 Οι αςκενείσ πρζπει να είναι θλικίασ τουλάχιςτον 50 κατά το χρόνο τθσ αρχικισ πρόςκλθςθσ, και τουλάχιςτον ζνα από τα ακόλουκα κριτιρια ζνταξθσ πρζπει να πλθροφνται: Ιςτορικό Ε.Μ. ι ιςχαιμικό Α.Ε.Ε., ι περιφερικι αρτθριακι ι ςακχαρϊδθ διαβιτθ με άλλα αποδεικτικά ςτοιχεία για ςυμπτωματικι.ν., ι ιςτορικό ςτεφανιαίασ επαναγγείωςθσ ι οξφ ςτεφανιαίο ςφνδρομο. Ζχει ωσ ςτόχο να προςδιορίςει αν θ μείωςθ των λιπιδίων με anacetrapib 100 mg θμερθςίωσ μειϊνει τον κίνδυνο κανάτων καρδιαγγειακισ αιτιολογίασ, το ζμφραγμα του μυοκαρδίου ι τθ ςτεφανιαία επαναγγείωςθ ςε αςκενείσ με καρδιαγγειακά προβλιματα υπό αγωγι με ςτατίνθ

28 Αναςτολείσ τθσ CETP υπό ζρευνα

29 Αναςτολι τθσ CETP το μζλλον Ο νζοσ αναςτολζασ τησ CETP K-312 Καταςτζλλει την ζκφραςη τησ PCSK9 Ζχει μοναδικό μθχανιςμό δράςθσ Καταςτζλλει τθν μεταγραφι τθσ PCSK9 εν μζρει, αναςτζλλοντασ τθν δεςμευτικι πρωτεΐνθ του ρυκμιςτικοφ ςτοιχείου τθσ ςτερόλθσ (SRE), δεςμεφοντασ το SRE ςτον προαγωγό τθσ PCSK9, καταςτζλλοντασ τθν ζκφραςθ τθσ δεςμευτικισ πρωτεΐνθσ του SRE Μπορεί να μειϊςει τα επίπεδα τθσ LDL- C με τθν αναςτολι τθσ CETP και τθσ PCSK9

30 υμπεράςματα Οι ςτατίνεσ αποτελοφν τα φάρμακα εκλογισ για τθν αντιμετϊπιςθ των δυςλιπιδαιμιϊν ε αςκενείσ με δυςανεξία ςτισ ςτατίνεσ εναλλακτικά μποροφν να χρθςιμοποιθκοφν ωσ μονοκεραπεία αλλά και ςυνδυαςτικά φάρμακα από άλλεσ φαρμακευτικζσ κατθγορίεσ ρυκμιςτζσ χολικοφ οξζοσ (χολεςεβελάμθ) αναςτολείσ απορρόφθςθσ τθσ χολθςτερόλθσ (εηετιμίμπθ) Νεότερεσ κατθγορίεσ φαρμάκων όπωσ οι PCSK9 antibodies ζχουν ιδθ εγκρικεί για ςυνδυαςτικι αγωγι με καλά αποτελζςματα τόςο ςτθ δραςτικι μείωςθ τθσ LDL-C όςο και ςτθ καρδιαγγειακι νοςθρότθτα, αλλά και οι αναςτολείσ τθσ CETP που τϊρα βρίςκονται υπό ζρευνα ςε μεγάλεσ πολυκεντρικζσ μελζτεσ είναι πολλά υποςχόμενα φάρμακα ςτθν φαρζτρα των γιατρϊν.

31 Σροφι για ςκζψθ Ιςχυρζσ μελζτεσ απαιτοφνται για να αξιολογθκεί ςε ποιο επίπεδο πρζπει να μειωκεί θ LDL-C για τθ μείωςθ του καρδιαγγειακοφ κινδφνου και τθν κλινικι αςφάλεια. Απαιτοφνται ςυγκεκριμζνεσ ερευνθτικζσ προςπάκειεσ που πρζπει να επικεντρϊνονται ςτθν μείωςθ του καρδιαγγειακοφ κινδφνου ςε ειδικζσ ομάδεσ πλθκυςμοφ όπωσ ςτουσ ςακχαροδιαβθτικοφσ, παχφςαρκουσ, υπερταςικοφσ, με ΧΝΑ κλπ.

32