ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ Γ. ΚΟΡΑΝΤΖΟΠΟΥΛΟΣ, MD, PHD, FEHRA ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑΣ Α ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ

Transcript

1 Ασθενής με ΚΜ, σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ / νεφρική δυσλειτουργία ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ Γ. ΚΟΡΑΝΤΖΟΠΟΥΛΟΣ, MD, PHD, FEHRA ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑΣ Α ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ

2 DISCLOSURES Honoraria for Lectures and Consultations Bayer Boehringer-Ingelheim Elpen Medtronic MSD Pfizer Fees for Clinical Trials Medtronic

3 Μια σύνοψη της ανάπτυξης του Rivaroxaban Έναρξη έρευνας στην αντιπηκτική από τη Bayer Πρόγραμμα φάσης II Έναρξη φάσης III Ανακάλυψη rivaroxaban Έναρξη κλινικού προγράμματος Rivaroxaban Οι πρώτες εγκρίσεις του Xarelto (VTEp σε TKR, THR)* Εγκρίσεις σε SPAF*, DVT*, VTEp σε TKR, THR Έγκριση σε PE*, DVT Έγκριση σε ACSsp* Έγκριση σε CAD/PAD* *Approval in Europe Approval in US

4 Η εγκεκριμένη δοσολογία του Rivaroxaban εστιάζει στην διαφορετική δυναμική του θρόμβου σε κάθε νοσολογική οντότητα* Αθηροσκλήρωση σε σύστημα υψηλών πιέσεων Συνήθως δεν υπάρχει θρόμβος, ή περιορίζεται στο αρτηριακό τοίχωμα Ταχύς σχηματισμός θρόμβου πλούσιου σε αιμοπετάλια, χαρακτηριστικά μετά από ρήξη της πλάκας Σύστημα χαμηλών πιέσεωνκόλπος Σχηματισμός θρόμβου στον κόλπο Πιθανότητα καταστροφικής εμβολής Αργή δημιουργία θρόμβου πλούσιου σε ινική Εστιασμένη στάση σε σύστημα χαμηλών πιέσεων Παρουσία θρόμβου ή παράγοντες κινδύνου για θρόμβωση Αργή δημιουργία θρόμβου πλούσιου σε ινική *Σε συνδυασμό με αντιαιμοπεταλιακό όπου απαιτείται Hamm CW et al. Eur Heart J 2011;32: ; Mackman N. Nature 2008;451: ; Turpie AGG and Esmon C. Thromb Haemost 2011;105:

5 Η εγκεκριμένη δοσολογία του Rivaroxaban εστιάζει στην διαφορετική δυναμική του θρόμβου σε κάθε νοσολογική οντότητα Αγγειακή δόση 2,5 mg BID Συν mg aspirin OD (CAD/PAD) Συν mg aspirin OD ή DAPT (ACS) 20 mg OD (AF) 15 mg OD αν CrCl ml/min 15 mg OD (AF/PCI + stenting)* μαζί με αναστολέα P2Y 12 για 12 μήνες ν 15 mg BID αρχική θεραπεία, ακολουθεί από 20 mg OD (PE/DVT) 10 mg OD μετά από 6 μήνες 10 mg OD (TKR, THR) *10 mg OD if CrCl ml/min Rivaroxaban Summary of Product Characteristics

6 Παράγων Xa (FXa) και αθηροσκλήρωση Papadaki and Tselepis, Angiology 2019, Nonhemostatic Activities of Factor Xa

7 Ενδείξεις για πλειοτροπικές δράσεις των DOACs

8 Πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου Διαβήτης, νεφρική δυσλειτουργία και κολπική μαρμαρυγή

9 Το 91% των εγκεφαλικών αποδίδονται σε τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου αποδιδόμενος κίνδυνος (%) Hypertension Exercise ApoB/ApoA1 mahei score WHR Diabetes Alcohol Smoking Cardiac/AF All Μελέτη σε 32 χώρες περιστατικά ΑΕΕ σύγκριση με υγιείς με στάθμιση με βάση την ηλικία και το φύλο 100 PAR APAR APAR, average PAR; DM, diabetes mellitus; HTN, hypertension; mahei, modified alternative healthy eating index; PAR, population attributable risk; WHR, waist-to-hip ratio O Donnell M et al, Lancet 2016;388:

10 Prevalence (%) Ο διαβήτης είναι ένας συχνός και τροποποιήσιμος παράγοντας κινδύνου Επιπολασμός παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου στο REACH registry σε ασθενείς >45 ετών με τουλάχιστον ένα από: συμπτωματική CAD, CVD, PAD, ή >3 παράγοντες κινδύνου για αθηροθρόμβωση Hypertension Hypercholesterolaemia Diabetes Obesity Current smoker at baseline Heart failure Atrial fibrillation CV, cardiovascular Bhatt DL et al, JAMA 2010;304:

11 Η επίπτωση της αθηροθρόμβωσης και των καρδιαγγειακών συμβάντων στους διαβητικούς Incidence (%) 4-year CV outcomes in patients with or without diabetes in REACH registry No diabetes (n=25,525) Diabetes (n=19,699) All-cause mortality CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction Cavender MA et al, Circulation 2015;132: CV death Non-fatal MI Non-fatal stroke CV death, MI or stroke

12 Ισχυρή συσχέτιση του Διαβήτη με την καρδιαγγειακή νόσο Diabetes has been identified as a strong and consistent independent risk factor for stroke in patients with AF 1 Diabetes is also independently associated with an increased risk of AF 2 Diabetes is a significant cardiovascular risk factor in patients with PAD or CAD 3 Coronary artery disease Macrovascular complications Peripheral artery disease The injurious effects of hyperglycaemia 4 Stroke Diabetic nephropathy Microvascular complications Neuropathy Retinopathy AF, atrial fibrillation; CAD, coronary artery disease; PAD, peripheral artery disease 1. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group, Neurol 2007;69: ; 2. Andrade J et al, Circ Res 2014;114: ; 3. Bhatt D et al, JAMA 2006;295: ; 3. Jha V et al, Lancet 2013;382:20 26; 4. Fowler MJ et al, Clin Diabet 2008;26;77 82

13 Ο διαβήτης αυξάνει τον κίνδυνο εγκεφαλικού σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή Diabetes is a strong, consistent, independent risk factor for stroke in patients with AF 1 Points assigned Risk factor 2 CHADS 2 CHA 2 DS 2 -VASc Congestive heart failure Hypertension Age (years) >75 +1 Diabetes mellitus Stroke/TIA Vascular disease +1 Females +1 Cumulative score: 0 6 Cumulative score: 0 9 CV, cardiovascular; TIA, transient ischaemic attack 1. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Neurol 2007;69: ; 2. Hobbs FR et al, Eur J Prev Cardiol 2016;23:

14 Ο διαβήτης αυξάνει τον κίνδυνο χρόνιας νεφρικής νόσου 27% 67% 27% of diabetics have CKD (egfr<60 ml/min) 1,2 Observational study, Salford (Manchester, UK) Diabetes Electronic Patient Record (N=7596) For up to 67% of patients with ESRD,* diabetes was reported to be the primary cause of their kidney failure 1,3 USRDS data, 2018 *The proportion varied across countries. Data collection methods may also differ between countries CKD, chronic kidney disease; egfr, estimated glomerular filtration rate; USRDS, United States Renal Data System 1. Cavanaugh KL et al, Clin Diabet 2007;25:90 97; 2. Middleton RJ et al, 2006;21:88 92; 3. US Renal Data System, USRDS [accessed May 2019]

15 Τόσο ο διαβήτης όσο και η χρόνια νεφρική νόσος αυξάνουν την καρδιαγγειακή θνησιμότητα Relative risk increase (%) 7229 participants (age: 30 years) with no history of CVD followed for 20 years CKD: HR: 1.42 ( ); DM: HR: 1.63 ( ); CKD + DM: HR: 2.37 ( ) CKD Diabetes mellitus Diabetes mellitus plus CKD Adjusted for age, dyslipidaemia, smoking, alcohol consumption, obesity and hypertension CKD, chronic kidney disease; CV, cardiovascular; DM, diabetes mellitus; HR, hazard ratio Hirata A et al, Eur J Prev Cardiol 2017;24:

16 Η νεφρική νόσος είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για εγκεφαλικό R2CHADS2 score Points Congestive heart failure 1 Hypertension 1 Aged 75 years 1 Diabetes 1 Prior Stroke/TIA 2 Renal disease (CrCl <60 ml/min) 2 Maximum total 8 CrCl, creatinine clearance; TIA, transient ischaemic attack Piccini JP et al, Circulation 2013;127:

17 Event rate per 100 patient-years Η συνύπαρξη κολπικής μαρμαρυγής και χρόνιας νεφρικής νόσου αυξάνει την επίπτωση καρδιαγγειακών συμβάντων Patients with AF and renal impairment: Higher risk of stroke/se and bleeding vs patients with AF and normal renal function 1 Undertreated with warfarin vs patients with AF and normal renal function 2,3 Danish registry 1 (N=132,372 with NVAF; ) (~28% of patients received warfarin) Without renal disease (n=127,884) Non-end-stage CKD* (n=3587) HR=1.49 (95% CI ) p< HR=2.24 (95% CI ) p< Stroke/systemic thromboembolism *Defined as patients with CKD who did not require renal replacement therapy AF, atrial fibrillation; CI, confidence interval; CKD, chronic kidney disease; HR, hazard ratio; NVAF, non-valvular AF; SE, systemic embolism 1. Olesen JB et al, N Engl J Med 2012;367: ; 2. Capodanno D et al, Circulation 2012;125: ; 3. Friberg L et al, Eur Heart J 2015;36: Bleeding

18 Διαβήτης, νεφρική δυσλειτουργία και κολπική μαρμαρυγή: παράγοντες κινδύνου για ΑΕΕ AF is associated with a 5-fold increase in risk of stroke 1 Diabetes is associated with a 2-fold increase in risk of stroke 2 CKD is associated with a 30 60% increase in risk of ischaemic stroke 3 AF, atrial fibrillation; CKD, chronic kidney disease 1. Wolf PA et al, Stroke 1991;22: ; 2. Boehme AK et al, Circ Res 2017;120: ; 3. Mahmoodi BK et al, Stroke 2014;45:

19 Τα NOACs υπερτερούν σε σχέση με τα κουμαρινικά ανεξάρτητα από την νεφρική λειτουργία

20 Χαρακτηριστικά ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl: ml/min) στις μελέτες φάσης ΙΙΙ Ασθενείς με CrCl: ml/min RE-LY ROCKET AF ARISTOTLE 19%(3.505) 21%( 2.950) 17%(3.017) Μέσο CHADS 2 score 3,7 2,6 ΣΚΑ 32,6% 66% 32,7% Υπέρταση 85,6% 91,7% 84,9% Ηλικία 75 ετών 75, ,6 Διαβήτης 29,1% 31,8% 21,1% Ιστορικό ΑΕΕ/TIA 20,1% 50,1% 25,1% Μέση βαθμολογία CHADS Patel MR et al. N Engl J Med. 2011,365(10): , 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009,361(12): , 3. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011,365(11):

21 Events (%/year) ROCKET AF: αποτελεσματικότητα σε Ασθενείς με ΜΒΚΜ και Μέτρια Νεφρική Δυσλειτουργία Primary efficacy endpoint: stroke/se HR=0.86 (95% CI ) Warfarin Median age: 79 Rivaroxaban ,4 3,0 HR=0.89 (95% CI ) 2,2 1, CrCl (ml/min) Consistent efficacy of rivaroxaban versus warfarin in non-valvular AF patients with moderate renal impairment Intention-to-treat population Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:

22 Συμβάντα (%/έτος) ROCKET AF : Σταθερές Εκβάσεις Ασφάλειας σε Ασθενείς με ΜΒΚΜ και Μέτρια Νεφρική Δυσλειτουργία HR 0.55 (95% CI ) HR 0.81 (95% CI ) Βαρφαρίνη rivaroxaban 15 mg OD HR 0.39 (95% CI ) Αιμορραγία κρίσιμου οργάνου Ενδοκρανιακή αιμορραγία 0.3 Θανατηφόρος αιμορραγία Πληθυσμός ασφάλειας υπό αγωγή. Fox KA et al. Eur Heart J. 2011,32(19):

23 Το όφελος του Rivaroxaban σε ασθενείς με ΚΜ και διαβήτη: Εγκριτική μελέτη και κλινική πρακτική Events per 100 patient-years ROCKET AF 1 pre-specified analysis of patients with diabetes; n=5695; mean CHADS HR=0.80 (95% CI ) Warfarin Rivaroxaban Stroke/SE Vascular death Major bleeding ICH ITT analysis Safety on-treatment analysis Overall ROCKET AF population: no significant difference in the principal safety endpoint (major or non-major bleeding) versus warfarin or vascular death versus warfarin 3 AF, atrial fibrillation; ICH, intracranial haemorrhage; ITT, intention-to-treat; RWE, real-world evidence; SE, systemic embolism Administrative claims database analysis patients with NVAF and diabetes 2 ; n=11,034; median CHADS Warfarin Rivaroxaban 0.4 Stroke/SE Major bleeding ICH 1. Bansilal S et al, Am Heart J 2015;170: e8; 2. Coleman et al, Diabet Med 2018;35: ; 3. Patel M et al, N Engl J Med 2011;365: Results for the all-doses analysis: rivaroxaban 15 mg od was associated with a significant decrease in the risk of stroke/se and ischaemic stroke versus warfarin, without an increase in major bleeding. Vascular death cannot be identified in claims databases

24 Incidence rate (events per 100 patient-years) Χαμηλή επίπτωση ανεπιθύμητων εκβάσεων σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία υπό Rivaroxaban σε συνθήκες καθημερινής κλινικής πράξης Incidence of the primary safety and efficacy outcomes as a function of CrCl in XANTUS pooled analysis <15 ml/min (n=47) 8 15 <30 ml/min (n=166) <50 ml/min (n=1061) ml/min (n=3478) >80 ml/min (n=2320) Missing (n=4049) Major bleeding Death Stroke/non-CNS SE CNS, central nervous system; CrCl, creatinine clearance; SE, systemic embolism Kirchhof P et al, J Am Coll Cardiol 2018;72:

25 Ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική νόσο

26 H θέση της ριβαροξαμπάνης σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια (σταδίου 4-5) Coleman et al. The American Journal of Medicine 2019

27 EHRA οδηγίες 2018: Η χρήση των NOACs με βάση την νεφρική κάθαρση CrCl Dabigatran Rivaroxaban Edoxaban Apixaban 95 ml/min 2 x 150 mg 20 mg 60 mg 60 mg 2 x 5 mg/ 2 x 2.5 mg 50 ml/min 40 ml/min 2 x 150 mg or 2 x 110 mg* 15 mg 30 mg 30 ml/min 15 ml/min Dialysis 15 mg 30 mg 2 x 2.5 mg Grey arrows indicate cautionary use (dabigatran in moderate renal insufficiency, FXa inhibitors in severe renal insufficiency, edoxaban in supranormal renal function. *2 x 110 mg in patients at high risk of bleeding (per SmPc); Other dose reduction criteria may apply (weight 60 kg, concomitant potent P-Gp inhibitor therapy); 2 x 2.5 mg only if at least two out of three fulfilled: age 80 years, body weight 60 kg, creatinine 1.5 mg/dl (133 µmol/l). Adapted from Steffel J et al. Eur Heart J 2018;39:

28 Η σημασία της διατήρησης της νεφρικής λειτουργίας στους ασθενείς με ΚΜ In patients with AF, renal function decline is very common 1 Maintaining adequate renal function is particularly important in anticoagulated patients with AF Worsening/reduced renal function has been shown to further increase the risks of both stroke and bleeding 2,3 Adjustment of therapies may be needed if a patients renal function declines significantly 1 AF, atrial fibrillation 1. Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70: ; 2. Hijazi Z et al, JAMA Cardiol 2016;1: ; 3. Roldán V et al, Am J Cardiol 2013;111:

29 Η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να επιταχυνθεί από τη βαρφαρίνη Arterial calcification (%) Retrospective matched cohort study in 430 warfarin users (mean age 67 years in both groups) Matched for age, sex and diabetes status Patients with end-stage renal disease or serum creatinine >2 mg/dl were excluded Calcification analysis: X-rays of lower extremity arteries at knee level and below <1 year (n=123) Control 1 5 years (n=124) Warfarin Duration of treatment >5 years (n=141) Han KH et al, J Am Heart Assoc 2016;5:e002665

30 egfr (ml/min/1.73 m 2 ) egfr (%) Η έκθεση σε ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ επιταχύνει την πρόοδο της νεφρικής νόσου σε ασθενείς με ΚΜ και προϋπάρχουσα χρόνια νεφρική νόσο Renal function decline over 5 years in patients with AF and CKD (stage 3/4) outcomes from a prospective, real-world database analysis 55 egfr trajectory: Absolute scale* 100 egfr trajectory: Relative scale* No VKA exposure (n=7023) VKA exposure (n=7409) Follow-up (years) *Kidney function trajectory over time is defined as the annualized change in egfr AF, atrial fibrillation; CKD, chronic kidney disease; egfr, estimated glomerular filtration rate; VKA, vitamin K antagonist Posch F et al, presented at ÖGIM No VKA exposure (n=7023) VKA exposure (n=7409) Follow-up (years)

31 Οι ΑΒΚ προάγουν την ασβέστωση του τοιχώματος VKA MGP (non-carboxylated) Vitamin K-dependent carboxylation cmgp (carboxylatedactive) X Inhibition of vessel calcification MGP is the main inhibitor of vascular calcification, and vitamin K is required for full activity of MGP 1 Intimal calcification (macro calcification) Intimal calcification (micro calcification) Medial calcification Medial calcification is highly prevalent in patients with CKD 2 Intima Media Calcification AF, atrial fibrillation; CKD, chronic kidney disease; cmgp, carboxylated matrix G1 protein; MGP, matrix G1 protein; VKA, vitamin K antagonist 1. Van Gorp RH, Schurgers LJ. Nutrients 2015;7: ; 2. Willems BAG et al. Mol Nutr Food Res 2014;58:

32 Mean change in CrCl since screening (ml/min) Η διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας ήταν σημαντικά καλύτερη στο Rivaroxaban έναντι της βαρφαρίνης στη ROCKET AF Renal function (CrCl) over the course of 21 months (post hoc analysis from ROCKET AF) Warfarin (n=6359) Rivaroxaban (n=6253) SD=14.6 CrCl, creatinine clearance; SD, standard deviation Fordyce C et al, Circulation 2016;134: SD=15.1 p<0.0001

33 Mean change in CrCl since screening (ml/min) Η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας στις τυχαιοποιημένες μελέτες της κολπικής μαρμαρυγής Mean decline in egfr (ml/min) Adjusted mean decline in egfr (ml/min) ROCKET AF (n=12,612) 1 ARISTOTLE (n=14,913) 3 RE-LY (n=16,490) 4 CrCl changes over 21 months 2 Median CrCl at baseline: 1 68 ml/min egfr* changes over 12 months egfr at baseline: NR egfr* changes over 30 months Mean egfr at baseline: 4 66 ml/min p= Rivaroxaban Warfarin -4.3 p< Apixaban Warfarin -4-5 Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin p<0.005 Not intended for direct comparison. *Calculated with CKD-EPI formula. CrCl, creatinine clearance; egfr, estimated glomerular filtration rate; NR, not reported; RCT, randomised controlled trial 1. Fordyce CB et al. Circulation 2016;134:37 47; 2. Fordyce CB et al. Circulation 2016;134:e ; 3. Hijazi Z et al. JAMA Cardiol 2016;1(4): ; 4. Böhm M et al. J Am Coll Cardiol 2015;65:

34 Τα δεδομένα κλινικής πρακτικής υποστηρίζουν την εκδοχή της διατήρησης της νεφρικής λειτουργίας με το Rivaroxaban έναντι της βαρφαρίνης In a retrospective database analysis, rivaroxaban (n=2485) was associated with lower risks of adverse renal outcomes versus warfarin (n=4185) Clinical outcomes compared using Cox proportional hazards regression after balancing >60 baseline characteristics with inverse probability of treatment weighting Outcome HR (95% CI) HR (95% CI) RRR (p-value) 30% decline in egfr 0.73 ( ) 27% (p<0.001) Doubling of creatinine 0.46 ( ) 54% (p<0.01) Acute kidney injury 0.69 ( ) 31% (p<0.001) Kidney failure 0.63 ( ) 37% (p=0.13) CI, confidence interval; egfr, estimated glomerular filtration rate; HR, hazard ratio; RCT, randomized controlled trial; RRR, relative risk reduction; RWE, real-world evidence Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70: Favours rivaroxaban Favours warfarin

35 Πιθανοί μηχανισμοί και εκβάσεις Adapted from Yao X et al. J Am Coll Cardiol 2017;70:

36 Πιθανοί μηχανισμοί νεφροπροστασίας με το rivaroxaban Effects of rivaroxaban on renal expressions of PAR-2 and proinflammatory genes A,Comparison of the renal gene expression of PAR-2 among the WT and Ren-TG mice with or without 12 mg/kg of rivaroxaban for 1 month. B and C, Representative bands of PAR-2 by western blotting (molecular weight markers are shown) and relative levels of renal protein expression of PAR-2. D through F, Comparisons of the renal gene expression of TNF-a (D), PAI-1 (E), and MCP-1 (F). Data are presented as means SD. Ichikawa, J Am Heart Assoc 2019 Rivaroxaban, a Direct Factor Xa Inhibitor, Ameliorates Hypertensive Renal Damage Through Inhibition of the Inflammatory Response Mediated by Protease-Activated Receptor Pathway

37 RELOADED προκαταρκτικά δεδομένα από αναδρομική μελέτη ασφάλειας / rivaroxaban vs phenprocoumon Rivaroxaban vs phenprocoumon 0,67 0,43 0,9 0,99 Outcome HR (95% CI) HR (95% CI) ESRD/dialysis overall ESRD/dialysis renal 0 Favours rivaroxaban 1 2 Favours phenprocoumon 0.34 ( ) 0.27 ( ) AKI overall 0.81 ( ) AKI renal 0.77 ( ) Συνολικά ασθενείς ξεκίνησαν αγωγή με Rivaroxaban, από τους οποίους είχαν χρόνια νεφρική νόσο και ασθενείς ξεκίνησαν αγωγή με phenprocoumon, από τους οποίους είχαν χρόνια νεφρική νόσο. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 1,1 έτη. ICH, intracranial haemorrhage; SE, systemic embolism Multiple Cox proportional hazard regression analysis w.investor.bayer.de%2fsecuredl%2f17080&usg=aovvaw3z-yx4mos45njr1wkjxjr-

38 Οι νεφρικές εκβάσεις παράμετρος που αξιολογείται κατά την επιλογή της αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς με ΜΒΚΜ Over time, NOACs (particularly dabigatran and rivaroxaban) may be associated with a lower risk of adverse renal outcomes than warfarin in patients with AF Update to the ACC/AHA/HRS guidelines on management of AF January CT et al, Circulation 2019; 139:e000 e000. DOI: /CIR