Διαχείριση του θρομβωτικού κινδύνου με ριβαροξαμπάνη σε ασθενείς με Κολπική Μαρμαρυγή & συννοσηρότητες

Transcript

1 Διαχείριση του θρομβωτικού κινδύνου με ριβαροξαμπάνη σε ασθενείς με Κολπική Μαρμαρυγή & συννοσηρότητες Γ. Ανδρικόπουλος, MD, PhD, FESC Διευθυντής Α Καρδιολογικής Κλινικής/ Ηλεκτροφυσιολογίας-Βηματοδότησης, «Ερρίκος Ντυνάν» Hospital Center, Αθήνα

2 Presenter Disclosure Information The presenter has received honoraria for participation in lectures and advisory boards from the following pharmaceutical and biotechnology companies: o AstraZeneca, o Bard, o Bayer Healthcare, o Boehringer Ingelheim, o Boston Scientific, o Bristol-Myers Squibb, o ELPEN, o Galenica, o Lilly, o Medtronic, o Menarini, o MSD, o Pfizer, o Sanofi, o Servier, o StJude, o Unifarma, o Vianex.

3 ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ ΚΟΛΠΙΚΗΣ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗΣ ΣΤΟΝ ΕΛΛΗΝΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ (>14 ΕΤΩΝ) ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΑΠΟ ΤΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΤΟΥ ΕΛΙΚΑΡ Συνολικός αριθμός συμμετεχόντων: άτομα > 14 ετών Πληθυσμός > 14 ετών στην Ελλάδα= (84,80% του συνόλου) Αριθμός ασθενών Κολπική Μαρμαρυγή (>14 ετών) ΚΜ στο σύνολο του πληθυσμού Κολπική Μαρμαρυγή (>75 ετών) ,5% 2,9% 11% ,9% 3,3% 11,5% ,4% 2,9% 10,5% ΕΛΙΚΑΡ 2014

4 AF prevalence in study population by age group (%) Proportion of population (%) Η επίπτωση τόσο της ΚΜ όσο και της ΧΝΝ αυξάνει με την ηλικία Prevalence of AF by age 1 New cases of CKD by age group Ohsawa et al, 2005 Piccini et al, 2012 Murphy et al, 2007 Majeed et al, 2001 Heeringa et al, 2006 Rietbrock et al, 2008 Miyasaka et al, 2006 Go et al, 2001 Furberg et al, 1994 Naccarelli et al, 2009 Jeong et al, 2005 Phillips et al, 1990 Wolf et al, 1991 Lake et al, 1989 Bonhorst et al, 2010 Wike et al, Medicare ages 65+ MarketScan ages Age (years) Years 1. Wilke T et al. Europace. 2013;15: NIH. Kidney Statistics US. Available from:

5 Slide as presented at ESC by Dr Hohnloser

6 Thromboembolic Risk is Higher in Patients with CKD patients persons/years of follow-up The ATRIA study. Circulation 2009;119:

7 Η Νεφρική Δυσλειτουργία Αυξάνει τον Κίνδυνο Εγκεφαλικού και Αιμορραγίας σε Ασθενείς με ΚΜ Μεγάλη Δανέζικη μελέτη (N= ) σε ασθενείς με ΚΜ με χρόνια νεφρική νόσο (XNN) 28% των ασθενών έλαβαν βαρφαρίνη Olesen JB et al. N Engl J Med. 2012,367(7):

8 Atrial fibrillation and risks of cardiovascular disease, renal disease, and death: systematic review and meta-analysis Fig 2 Association between atrial fibrillation and all cause mortality and cardiovascular and renal disease, showing summary relative risks for each outcome examined. ( patients with atrial fibrillation were studied) Ayodele Odutayo et al. BMJ 2016;354:bmj.i4482

9 If renal function is impaired (i.e. CrCl<60mL/min), a more frequent evaluation is recommended (e.g. by dividing CrCl by 10 to obtain the minimum frequency of renal function testing in months). Given the lack of strong evidence also for VKA in this patient population, the decision to anticoagulate remains a very individualized one requiring a multidisciplinary approach considering and respecting patients preferences

10 Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report Chest 2018 Aug 22

11

12 FDA Labeling for End-Stage Renal Disease

13 espc Dabigatran espc Apixaban

14 escp Rivaroxaban

15

16 Slides as presented at ESC 2014 by Dr Bohm

17

18 Υπόβαθρο, στόχοι, μέθοδοι Υπόβαθρο Η νεφροπάθεια η σχετιζόμενη με τη βαρφαρίνη μπορεί να αποτελέσει επιπλέον πρόσκομμα στη θεραπεία των ασθενών με ΜΒΚΜ Υπάρχουν ενδείξεις ότι τα NOACs μπορεί να σχετίζονται με καλύτερη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας σε σχέση με τη βαρφαρίνη Στόχοι Σύγκριση της επίδρασης των NOACs (apixaban, dabigatran και rivaroxaban) με τη βαρφαρίνη στις νεφρικές εκβάσεις: σε 30% μείωση στο egfr, ή διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού ή οξεία νεφρική βλάβη (AKI) ή νεφρική ανεπάρκεια Μέθοδοι Αναδρομική μελέτη κοορτής από δεδομένα της βάσης Optum-Labs Data Warehouse, από ΗΠΑ Έγινε IPTW για να εξομαλύνει για >60 επιδημιολογικά χαρακτηριστικά. Λογιστική παλινδρόμηση αναλογικών κινδύνων κατά Cox στον προσαρμοσμένο πληθυσμό για τη σύγκριση των αντιπηκτικών Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70: ; IPTW, inverse probability of treatment weighting

19 Νεφρικά αποτελέσματα Όλα τα NOACs Στα 2 χρόνια, ο αθροιστικός κίνδυνος ήταν 24.4% for 30% πτώση egfr 4.0%, διπλασιασμός κερατινίνης ορού 14.8% για οξεία νεφρική βλάβη (AKI) 1.7% για νεφρική ανεπάρκεια Σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη, η χρήση NOACs συσχετίστηκε με μειωμένους κινδύνους 30% πτώσης του egfr, διπλασιασμό κρεατινίνης ορού και οξείας νεφρικής βλάβης

20 Νεφρικές εκβάσεις επιμέρους NOACs Σύγκριση κάθε NOAC με τη βαρφαρίνη: Τα Rivaroxaban και dabigatran σχετίστηκαν με χαμηλότερο κίνδυνο έκπτωσης 30% στα egfr και AKI Το Rivaroxaban σχετίστηκε επίσης με χαμηλότερο κίνδυνο διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού Το Apixaban δεν είχε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με κάποια από τις νεφρικές εκβάσεις Νεφρικές εκβάσεις Συμβάντα ανά 100 ανθρωποέτη Rivaroxaban* (n=2,485) Warfarin* (n=4,185) HR (95% CI) HR (95% CI) 30% έκπτωση egfr ( ) Διπλασιασμός κρεατινίνης ορού ( ) AKI ( ) Νεφρική ανεπάρκεια ( ) *weighted event rates per 100 patient-years. Yao et al., JACC Nov 2017, 70 (21) ; DOI: /j.jacc ,1 Favors 1 Favors 10 Xarelto warfarin

21 Οι περισσότεροι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και αυξημένο αιμορραγικό κίνδυνο μελετήθηκαν στην ROCKET-AF Κατανομή ασθενών κατά τη βαθμολογία CHADS 2 ROCKET AF 1 rivaroxaban RE-LY 2 dabigatran ARISTOTLE 3 apixaban 13% 36% 32% 36% 34% 87% 32% 30% Βαθμολογία CHADS Patel MR et al. N Engl J Med. 2011,365(10): , 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009,361(12): , 3. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011,365(11):

22 ROCKET AF: Ασθενείς με υψηλότερο αιμορραγικό κίνδυνο ROCKET AF 1 ARISTOTLE 2 RE-LY 3 10,4% 37,5% 22,9% 62,5% 77,1% 89,6% HAS-BLED score < Sherwood MW et al. J Am Coll Cardiol. 2015;66: ; 2. Lopes RD et al. Lancet 2012;380: ; Eikelboom JW et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62:

23 Τα NOACs υπερτερούν ανεξάρτητα από την νεφρική λειτουργία

24 Plasma concentration (µg/l) Plasma concentration (µg/l) Σκεπτικό για ειδική νεφρική δόση στη μελέτη ROCKET AF στους ασθενείς με CrCl ml/min Time after administration (hours) CrCl <30 ml/min CrCl ml/min CrCl ml/min CrCl 80 ml/min Time after administration (hours) 20 mg od rivaroxaban (CrCl >50 ml/min); 5 th and 95 th percentiles ( ) 15 mg od rivaroxaban (CrCl 50 ml/min); 5 th and 95 th percentiles ( ) Rivaroxaban (10 mg*) exposure is increased in patients with renal impairment compared with healthy controls 1 Simulations in patients with AF showed similar exposure between 15 mg od (CrCl ml/min) and 20 mg od (normal/mild renal impairment) 2 *Rivaroxaban was given as a single oral dose of 10 mg (two 5 mg tablets). 1. Kubitza D et al, Br J Clin Pharmacol 2010;70: ; 2. Mueck W et al, Clin Pharmacokinet 2011;50:

25 Fordyce C et al, Circulation 2016;134:37 47

26 Χαμηλότερη επίπτωση ΑΕΕ/εμβολής σε ασθενείς με επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία (post hoc ανάλυση) Ασθενείς με >20% μείωση κάθαρσης κρεατινίνης στη διάρκεια της μελέτης (worsening renal function) έναντι αυτών χωρίς (stable renal function) Outcomes by renal function status HR (95% CI) HR 95% CI Worsening renal function* Major/NMCR bleeding Stroke/SE Stable renal function Major/NMCR bleeding Stroke/SE ,25 Favours 1 Favours 4 rivaroxaban warfarin *Worsening renal function = a decrease of >20% from screening CrCl measurement at any time point during the study References Fordyce C et al, Circulation 2016;134:37 47

27

28

29 Μειωμένη δόση NOACs σε ασθενείς χωρίς Νεφρική ένδειξη για μειωμένη δόση US insurance claims database: patients initiating NOACs (1 Oct Sep 2015) without a renal indication for dose adjustment Standard dose %/year Reduced dose %/year HR (Red.: Stand.) HR (95% CI) p-value Apixaban (n=550 per group)* 5 mg bid 2.5 mg bid Stroke/SE Major bleeding Dabigatran (n=412 per group)* 150 mg bid 75 mg bid # Stroke/SE Major bleeding Rivaroxaban (n=815 per group)* 20 mg od 15 mg od Stroke/SE Major bleeding *Propensity-score matched based on 50 socio-demographic characteristics, co-morbidities and baseline medication use # US-approved lower dose Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;69: More likely with standard dose More likely with reduced dose

30 Το μεγάλο πρόβλημα των προβληματικών δόσεων

31 ROCKET-AF Η μελέτη των ηλικιωμένων ασθενών υψηλού κινδύνου C CHF 32% 35% 62% H Hypertension A Age 75 D Diabetes Mellitus S Prior 2 stroke/tia 20% 19% 23% 25% 31% 43% 40% 40% 55% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 1. Patel MR et al, 2011; 2. Connolly SJ et al, 2009; 3.Granger CB et al, Ποσοστό ασθενών που μελετήθηκαν Δεν προορίζεται για σύγκριση μεταξύ των μελετών 79% 87% 90% ROCKET AF RE-LY 2 ARISTOTLE 1 3

32 Projected U.S. Prevalence of AF An Expanding Epidemic Projected Number of People with AF (millions) Based on Projected Incidence Based on Current Incidence 2 0 Miyakasa Y, et al. Circulation 2006; 114: 119. Year

33 10 RCTs included 25,031 elderly ( 75) participants Risk of major or clinically relevant bleeding was not significantly different between NOACs and conventional therapy in elderly adults (OR = 1.02, 95% confidence interval = ) AF trials NOACs were more effective than conventional therapy in prevention of stroke or systemic embolism in an elderly population with AF Non- AF trials NOACs had a significantly lower risk of venous thromboembolism (VTE) or VTE-related death than conventional therapy in elderly adults Sardar P, Chatterjee S, Chaudhari S, Lip GY. J Am Geriatr Soc May 1. doi: /jgs [Epub ahead of print]

34 Συμβάντα (%/έτος ) Συμβάντα (%/έτος ) Αποτελεσματικότητα και Ασφάλεια του Rivaroxaban στους ηλικιωμένους Ασθενείς Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας: ΑΕΕ ή συστημική Εμβολή εκτός ΚΝΣ σε ασθενείς 75 ετών (πληθυσμός ΙΤΤ) Καταληκτικά σημεία ασφάλειας σε ασθενείς 75 ετών (Πληθυσμός ασφάλειας) Warfarin (n=3082) Warfarin (n=3104) 6 Rivaroxaban (n=3082) 6 Rivaroxaban (n=3111) ,9 2,3 ΑΕΕ/ΠΕ Halperin J et al, Circulation 2014;130: ,4 4,9 μείζων αιμορραγία 0,8 0,7 0,6 ICH 0,3 θανατηφόρα αιμορραγία Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στο Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ή ασφάλειας έναντι της βαρφαρίνης

35 Συμβάντα που αποφεύγονται ανά 100 ανθρωποέτη ROCKET AF: υποανάλυση σε ηλικιωμένουςκαθαρό κλινικό όφελος Καθαρό κλινικό όφελος έναντι της βαρφαρίνης σε ηλικιωμένους έναντι νεότερων ασθενών 1.8 Συμβάντα που αποφεύγονται έναντι της βαρφαρίνης Ολική θνησιμότητα Μη-αιμορραγικό ΑΕΕ Απειλητική για τη ζωή αιμορραγία Τιμές p για αλληλεπίδραση: Ολική θνησιμότητα p=0.930 Μη-αιμορραγικό ΑΕΕ p=0.034 Απειλητική για τη ζωή αιμορραγία p= < 75 years 75 years «Αν και δεν υπάρχει καθολικά αποδεκτός ορισμός του καθαρού κλινικού οφέλους της αντιπηκτικής αγωγής, μια προσέγγιση βασίζεται στην αποφυγή του ισχαιμικού εγκεφαλικού, της κρίσιμης (απειλητικής για τη ζωή) αιμορραγίας, περιλαμβανομένης της ενδοκράνιας, και της ολικής θνησιμότητας. Με αυτό τον ορισμό, το όφελος του rivaroxaban σε σχέση με τη βαρφαρίνη ήταν πιο σημαντικό στους ηλικιωμένους, σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς, κυρίως λόγω πρόληψης περισσότερων μη αιμορραγικών ΑΕΕ» Halperin JL et al. Circulation. 2014;130:

36 (Data from G. Patti, et al., Thromboembolic risk, bleeding outcomes and effect of different antithrombotic strategies in very elderly patients with atrial fibrillation: a sub-analysis from the PREFER in AF (PREvention of Thromboembolic Events-European Registry in Atrial Fibrillation), J. Am. Heart Assoc. 6 (2017) (pii: e005657).

37 Ποσοστό Το 1/3 των ασθενών έλαβαν τα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά φάρμακα που πρέπει να χορηγούνται 2 φορές την ημέρα,1 φορά την ημέρα Συμμόρφωση στη θεραπεία 1 Taking OAC OD Taking OAC BID Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Warfarin Andrade et al, Canadian Journal of Cardiology - (2016) 1e7

38 Ευχαριστώ για την προσοχή σας