Αλεξάνδρα Αλεξοπούλου. Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Β Παθολογική Κλινική Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ, Ιπποκράτειο ΓΝΑ

Transcript

1 ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΧΡΟΝΙΑΣ ΗΠΑΤΙΤΙ ΑΣ Β Αλεξάνδρα Αλεξοπούλου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Β Παθολογική Κλινική Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ, Ιπποκράτειο ΓΝΑ 1

2 Απώτεροι στόχοι της θεραπείας στην HBV λοίμωξη Βελτίωση της επιβίωσης και της QoL Πρόληψη της εξέλιξης της νόσου σε κίρρωση Υποστροφή ίνωσης και κίρρωσης Πρόληψη των παροξύνσεων της νόσου Προφύλαξη αναζωπύρωσης της νοσουσε ασθενείς υπό ανοσοκαταστολή Πρόληψη και θεραπεία των εξω-ηπατικών εκδηλώσεων της νόσου Πρόληψη ηπατοκυτταρικού καρκίνου Πρόληψη της µετάδοσης από την µητέρα στο παιδί και ενδο-οικογενειακά 2

3 ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ Επίτευξη στόχων µε µόνιµη καταστολή HBV πολ/σµού Μη ανιχνεύσιµο HBV DNA Απώλεια του HBeAg και ανάπτυξη αντι-hbe Οµαλοποίηση των ALT 3

4 AΠΩTEPOI ΣΤΟΧOI THΣ ΘEPAΠEIAΣ HBsAg (-) αντι-hbs (+) Eκρίζωση του HBV cccdna (-) στο ήπαρ εν επιτυγχάνεται Αδυναµία εκρίζωσης HBV λόγω διατήρησης cccdna σε ήπαρ 4

5 5 ΦΑΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ Chronic hepatitis B Chronic HBV infection HBsAg HBeAg positive HBeAg negative Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 4 Phase 5 Chronic HBV infection High Chronic hepatitis B High/ intermediate Chronic HBV infection Chronic hepatitis B Resolved HBV infection Low Intermediate Negative HBeAg Positive Positive Negative Negative Negative HBV DNA >10 7 IU/mL IU/mL <2,000 IU/mL* >2,000 IU/mL <10 IU/mL ALT Normal Elevated Normal Elevated Normal Liver disease Old terminology None/minimal Immune tolerant Moderate/ severe Immune reactive HBeAg positive None Inactive carrier Moderate/ severe HBeAg negative chronic hepatitis None HBsAg negative /anti-hbc positive EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol

6 ΦΑΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ HBeAg Anti-HBe Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 4 New nomenclature 2 HBeAg-positive chronic HBV infection HBeAg-positive chronic hepatitis B HBeAg-negative chronic HBV infection HBeAg-negative chronic hepatitis B 6

7 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΗΝ ΧΡΟΝΙΑ HBV ΛΟΙΜΩΞΗ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΛΑΒΟΥΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ασθενείς µε HBeAg-θετικό ή αρνητικό µε χρονία ηπατίτιδα B (ALT>ULN, HBV DNA > 2000 IU/mLεάν By A2/F2) Ασθενείς µε κίρρωση και θετικό HBV DNAανεξαρτήτωςτων τιµών των ALT Ασθενείς µε HBV DNA > 20,000 IU/mLκαι ALT > 2x ULN,ανεξαρτήτως της βαρύτητας της ιστολογίας ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΛΑΒΟΥΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ασθενείς µε HBeAg-θετικό µε χρονία HBV λοίµωξη >30 ετών ανεξαρτήτως της βαρύτητας της ιστολογίας Ασθενείς µε HBeAg-θετικό ή αρνητικό µε χρονία HBV λοίµωξη και οικογενειακό ιστορικό ΗΚΚ ή κίρρωσης ή εξω-ηπατικές εκδηλώσεις EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol

8 8

9 Παρακολούθηση στους ασθενείς που δεν πληρούν τα κριτήρια θεραπείας Στους HBeAg (+), ALT < ΑΦΤ, < 30 ετών κάθε 3-6 µήνες Στους HBeAg (-) HBV DNA < 2000 IU/ml κάθε 6-12 µήνες Στους HBeAg- HBV DNA > 2000 IU/ml µε ALT κφκάθε 3 µηνεςαρχικά και µετά κάθε 6 µήνες EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol

10 ΤΥΠΟΙ ΙΑΧΡΟΝΙΚΩΝ ΙΑΚΥΜΑΝΣΕΩΝ ΤΗΣ ALT ΣΕ HBeAg (-) ΧΡΟΝΙΑ HBV ΛΟΙΜΩΞΗ Πάντα υψηλές ALT Εξάρσεις και υφέσεις χρονίας ηπατίτιδας Β Εξάρσεις και υφέσεις Χρονίας ηπατίτιδας Β Ανενεργός φορέας του HBsAg 10

11 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΕΝ ΑΝΗΚΟΥΝ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΠΑΝΩ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ Ασθενείς µε µη αντιρροπούµενη κίρρωση ανεξαρτήτως ανιχνεύσιµου ή όχι HBV DNAµε ΝΑ HIV/HBV συλλοιµώξειςανεξαρτήτως αριθµού CD4 πρέπει να θεραπεύονται µε συνδυασµό που περιλαµβάνει TDF ή TAF Εργαζόµενοι στον τοµέα της υγείας µε HBV DNA > 200 (ή 1000) IU/ml µε ΝΑ Ασθενείς µε συλλοίµωξη HCV/HBVπου θα θεραπευθούν µε DAAs (ή παρακολούθηση µε HBV DNA κατά την διάρκεια τη ς θεραπείας µε DAAs) EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017 PRACTICE GUIDANCE HEPATOLOGY, VOL. 67, NO. 4,

12 ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΗΠΑΤΙΤΙ ΑΣ Β Lamivudine Peginterferon alfa-2a Entecavir Tenofovir Tenofovir alafenamide Interferon alfa-2b Adefovir Telbivudine EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017 PRACTICE GUIDANCE HEPATOLOGY, VOL. 67, NO. 4,

13 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ NUC Τα NUC εµποδίζουν τον δεσµό µεταξύ των νουκλεοτιδίωνγια την επιµήκυνση της αλυσίδας του DNA Όλα τα NUC δρουν επί της HBV πολυµεράσης ιαφέρουν ως προς την ισχύ και τον µηχανισµό της αντιικής δράσης και την συχνότητα ανάπτυξης αντοχής Προτιµώνται NUC µε µεγάλη και συνεχή αντιική δράση και µικρή πιθανότητα για την ανάπτυξη ιικής αντοχής Οι ανεπιθύµητες ενέργειες είναι ελάχιστες 13

14 ΒΑΣΙΚΗ ΑΡΧΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΑΝΤΟΧΗΣ Όσο µεγαλύτερο το Η καλύτερη στρατηγική για την πρόληψη της ανάπτυξης αντοχής Ανθεκτικά στελέχη Αντιικό φορτίο του στο φάρµακο είναι να επιλεχθεί αντι-ιικόµε υψηλό γενετικό αναπτύσσονται από την φάρµακο υπολειπόµενου ιού φραγµό στην ανάπτυξη αντοχής ως θεραπεία πρώτης γραµµής δεξαµενή του κατά την διάρκεια της θεραπείας πολλαπλασιαζόµενου τόσο µεγαλύτερη η ιού πιθανότητα ιικής διαφυγής 14

15 ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ PegIFN ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ Καθορισµένη διάρκεια της θεραπείας Νέοι Απουσία εµφάνισης ιικής αντοχής Μεγαλύτερη πιθανότητα ανοσιακής κάθαρσης του HBV Μεγαλύτερη πιθανότητα οροµετατροπήςτου HBeAgκαι HBsAg στον πρώτο χρόνο της θεραπείας ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ Μέτρια αντι-ική δράση Συχνές υποτροπές µετά την διακοπή της θεραπείας Aνεπιθύµητες ενέργειες Aνάγκη υποδορίων ενέσεων Aνάγκησυνεχούς παρακολούθησης του ασθενούς εν µπορεί να παραταθεί επί µακρόν εν συνιστάται στην κίρρωση εν είναι ενεργός έναντι των συλλοιµώξεων HBV/HIV 15

16 ΚΑΝΟΝΕΣ ΙΑΚΟΠΗΣ ΤΗΣ PEG IFN EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol

17 ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΝΟΥΚΛΕΟΣ(Τ)Ι ΙΚΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ Χορήγηση από το στόµα Ισχυρή αντιική δράση Χαµηλή ανάπτυξη αντοχής (νεότερα) Χορήγηση µε ασφάλεια στην κίρρωση Οχι ανεπιθύµητες ενέργειες Απώλεια HBeAgστην πορεία του χρόνου ράση έναντι του HIV (TDFή TAF) ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ Μακρά και επ αόριστον χορήγηση Σπάνια νεφρική τοξικότητα Χαµηλά επίπεδα αρνητικοποίησηςτου HBsAg 17

18 ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΥΠΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΝΑ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ Παρακολούθηση των ALT και του HBV DNA Aσθενείςυπό TDF πρέπει να παρακολουθούν το egfr, γλυκοζουρία, πρωτεινουρίακαι τον P του ορού. Αυτοί που λαµβάνουν TDF που βρίσκονται σε κίνδυνο να αναπτύξουν ή έχουν υποκείµενη νεφρική ή οστική νόσο πρεπεινα αλλάξουν σε ETV ή TAF, αναλόγως ή όχι προηγούµενης έκθεσης σε LAM EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017 PRACTICE GUIDANCE HEPATOLOGY, VOL. 67, NO. 4,

19 ΟΡΟΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΟΥ HBeAg ΣΕ HBeAg ΘΕΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Chang TT et al J Vir Hepat 2009, Marcellin et al N Engl J Med 2008, Buster et al Gastroenterol

20 3-5 ΕΤΗ ETV ΣΕ ΜΕΛΕΤΕΣ ΕΚΤΟΣ ΠΡΩΤΟΚΟΛΩΝ, ΠΡΩΤΟΘΕΡΑΠΕΥΟΜΕΝΩΝ ΗΒeAg ΑΡΝΗΤΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ 1)Zoutendijk R et al Hepatology ) Seto et al EASL ) Lampertico et al EASL ) Tanwande T et al AASLD

21 7 ΕΤΗ TDFΣΕ ΠΡΩΤΟΘΕΡΑΠΕΥΟΜΕΝΟΥΣ ΜΕ NUC HBeAg-ΘΕΤΙΚΟΥΣ & ΑΡΝΗΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Response HBV DNA < 400 copies/ml Intent-to-treat *, % (n/n) HBV DNA < 400 copies/ml On treatment, % (n/n) HBeAg- Patients HBeAg+ Patients Year 6 Year 7 Year 6 Year (281/345) 99.6 (283/284) 77.3 (269/348) 99.3 (271/273) 62.5 (157/251) 96.8 (167/169) 60.3 (149/247) 99.4 (159/160) HBV Resistance Marcellin P, et al. AASLD 2013; Washington, DC. #

22 ΑΠΩΛΕΙΑ ΤΟΥ HBsAg ΣΕ 1, 2 ΚΑΙ 5 ΕΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ Nuc ΣΕ HBeAg ΘΕΤΙΚΟΥΣ NUC 1 year 2 years 5 years 7 years Tenofovir 3% 8% 10% 12% Entecavir 2% 5% 14% --- Chang et al. Hepatology 2010;51: Marcellin et al. Hepatology 2011;54:1011A Heathcote et al. Gastroenterology 2011;140:

23 ΑΠΩΛΕΙΑ HBsAgΣΕ ΠΡΩΤΟΘΕΡΑΠΕΥΟΜΕΝΟΥΣ ΜΕ NUC HBeAg-ΑΡΝΗΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ NUC 1 year 2 years 5 years 7 years Tenofovir Entecavir Μόνο µερικές περιπτώσεις εχουν παρατηρηθεί 1)Zoutendijk R et al Hepatology ) Seto et al EASL ) Lampertico et al EASL ) Tanwande T et al AASLD

24 Μακροχρόνια χορήγηση TDF σε ασθενείς µε HBV: Υποστροφή της φλεγµονής Παράµετρος Οµαλοποιηση ALT, % (n/n) ITT* Θεραπεία HBV DNA < 29 IU/mL, % (n/n) ITT Θεραπεία Έκβαση στα 7 έτη 57.1 (323/566) 80.0 (328/410) 70.1 (418/596) 99.3 (430/433) Απώλεια HBeAg % (n/n) 54.5 (84/154) HBe οροµετατροπή% (n/n) 39.6 (61/154) Απώλεια HBsAg % (95% CI) 11.8 (8.1, 16.9) HBs οροµετατροπή% (95% CI) 9.7 (6.4, 14.6) Pts (%) 1. Buti M, et al. Dig Dis Sci. 2015;60: Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381: (N = 585) Βελτίωση της φλεγµονής στα 5 έτη βιοψίες προ και µετά Knodell Necroinflammatory Score P <.001 8% P <.001 Baseline Yr 1 Yr 5 80% 24

25 Μακροχρόνια χορήγηση TDF σε ασθενείς µε HBV : Μείωση της ίνωσης, κίρρωσης Σε 51% των ασθενών προ και µεταπαρατηρήθηκε µείωση της ινωσηςστα 5 έτη Υποστροφή της κίρρωσης στο 74% (71/96 ασθενών µε κίρρωση στο baseline) Pts (%) P < % 39% P < % 63% Ishak Fibrosis Score Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381: Baseline Yr 1 Yr 5 25

26 Μακροχρόνια χορήγηση ΕΤV σε ασθενείς µε HBV: Υποστροφή της φλεγµονής Ιστολογική και ιολογικήβελτίωση σε ασθενείς µε HBV (N = 69) µε 3-έτη θεραπεία µε entecavir ιάµεση διάρκεια entecavir: 6 έτη (διακύµανση: 3-7) Παράµετρος % (n/n) Outcome ALT 1 xαφτ 86 (49/57) HBV DNA < 300 copies/ml 100 (57/57) Απώλεια HBeAg 55 (22/40) Hbe οροµετατροπή 33 (13/40) Απώλεια HBsAg 0 (0/56) Pts (n) Knodell Necroinflammatory Score Missing 0 Baseline Wk 48 Long Term Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:

27 Μακροχρόνια χορήγηση ETV σε ασθενείς µε HBV : Μείωση της ίνωσης, κίρρωσης Μείωση της ίνωσης ( 1-βαθµός µείωσης κατά Ishak score) στο 88% των ασθενών (50/57 των ασθενών) Υποστροφή της κίρρωσης στο 4/10 των ασθενών µε κιρρωση κατά Ishak score: 3 βαθµούς) 60 Ishak Fibrosis Score Pts (n) n = 57 matched biopsies 0 Baseline Wk 48 Long Term Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52: Missing 27

28 Clinical event was defined as hepatic decompensation, HCC or death Zoutendijk R et al. Gut 2013;62:

29 ve Incidence of CC 5-Yr Cumulativ HC Επίπτωση ΗΚΚ σε ασθενείς µε χρονία HBV λοίµωξη n = 0 Μεγαλύτερη ωφέλεια σε ασθενείς µε κίρρωση ahr: 0.55 (95% CI: ) Hong Kong [1] (Μόνο κίρρωση) ahr: 0.31 (95% CI: ) , , Taiwan* [2] Japan [3] (Μόνο κιρρωση) Nucleos(t)ide analogues Control *Incidence rates include cirrhotic pts (13.6% of pts had cirrhosis at baseline) and noncirrhotic pts. 1. Wong GL, et al. Hepatology. 2013;5: Wu CY, et al. Gastroenterology. 2014;147: Hosaka T, et al. Hepatology. 2013;58:

30 Η ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΡΑΣΗ ΤΗΣ ETVΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΗΚΚ EINAI ΦΑΝΕΡΗ ΣΤΟΥΣ ΚΙΡΡΩΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΙΡΡΩΣΗ ΧΩΡΙΣ ΚΙΡΡΩΣΗ Μεγαλύτερη επίδραση όταν είναι ισχυρή η αντι-ική αγωγή Hosaka Hepatology

31 TAF έναντι TDF σε ασθενείς µε HBV λοίµωξη: Αποτελεσµατικότητα HBeAg-Positive [2] (N = 873) Έκβαση, % TAF TDF HBV DNA < 29 IU/mL Wk 72[1] ALT οµαλοποίηση Wk 48 Γενικά* AASLD HBeAg Απώλεια Wk 48 Οροµετατροπή Wk 48 HBsAg Απώλεια Wk 48 Οροµετατροπήat Wk 48 P Value HBeAg-Negative [3] (N = 425) TAF TDF P Value <1 < < < Seto WK, et al. AASLD Abstract Chan HL, et al. EASL Abstract GS Buti M, et al. EASL Abstract GS06. 31

32 TAF ENANTI TOY TDF ΣΕ HBeAg-ΑΡΝΗΤΙΚΟΥΣ ΚΑΙ HBeAg- ΘΕΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ: ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΙΙΚΗ ΑΝΤΟΧΗ ΣΤΗΝ ΕΒ ΟΜΑ Α 96 HBeAg-Negative Pts [1] HBV DNA < 29 IU U/mL (%) n/ N = Wk 48 Wk 96 P =.47* P =.84* / 285 TAF 130/ 140 TDF 257/ 285 TAF 127/ 140 TDF HBeAg-Positive Pts [2] HBV DNA < 29 IU/mL (%) n/ N = / 581 TAF P =.25* / 292 TDF P =.47* / 581 TAF 218/ 292 TDF 1. Brunetto M, et al. EASL Abstract PS Agarwal K, et al. EASL Abstract FRI

33 TAF έναντι TDF σε ασθενείς µε HBV λοίµωξη: Ασφάλεια Έκβαση TAF TDF P Value Μέση αλλαγή στην BMD την Wk 72, % [1] Ισχίο ΣΣ <.001 <.001 ιάµεση αλλαγή στην κρεατινίνηορού την εβδοµάδα 48, mg/dl [2] ιάµεση αλλαγή στην egfrτην εβδοµάδα 48, ml/min [2] <.001 Μέση αλλαγή στο FibroTest score την εβδοµάδα 48 [3] HBeAg-positive pts HBeAg-negative pts Seto WK, et al. AASLD Abstract Agarwal K, et al. AASLD Abstract Izumi N, et al. AASLD Abstract

34 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΟΥ TAF ETV ή TAF προτιµώνται έναντι του TDF όταν: Πάνωαπό 60 ετών Οστική νόσος Λήψη στεροειδών Ιστορικό κατάγµατος λόγω ευθραυστότητας Οστεοπόρωση Νεφρική διαταραχή egfr < 60 min/ml/1.73 m 2 Λευκωµατουρία > 30 mg ή µέτρια πρωτεινουρία Χαµηλός φωσφόρος (< 2.5 mg/dl) Αιµοκάθαρση EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol

35 ΙΑΣΤΑΥΡΟΥΜΕΝΗ ΑΝΤΟΧΗ Wild type M204I L180M + M204V A181T/V N236T L180M + M204V/I ± I169T ±V173L ± M250V L180M+M204 V/I ± T184G ± S202I/G LAM S R R I S R R LdT S R R S S R R ETV S I I S S R R ADV S S S R R S S TDF ήtaf S S S S I S S 35

36 ΙΑΧΕΙΡΗΣΗ ΑΝΤΟΧΗΣ ΣΤΑ NA Αντοχή στην LAM Αντοχή στην TBV Αντοχή στην ETV Αντοχή στην ADV ΙΑΧΕΙΡΗΣΗ ΑΝΤΟΧΗΣ ΣΤΑ NA Άλλαξε σε TDF ή TAF Άλλαξε σε TDF ή TAF Άλλαξε σε TDF ή TAF LAM πρωτοθεραπευόµενοι Άλλαξε σε ETV ή TDF ή TAF Αντοχή στην LAM Άλλαξε σε TDF ή TAF Αντοχή στην TDF ή TAF LAM πρωτοθεραπευόµενοι Αλλαγή σε ETV Αντοχή στην LAM Πρόσθεσε ETV Αντοχήσε πολλά φάρµακα Άλλαξε σε ETV + TDF ή TAF συνδυασµό EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol

37 ΙΑΚΟΠΗ ΤΩΝ NUCS ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΙΑΚΟΠΟΥΝ Μετά την απώλεια του HBsAg (± anti-hbs οροµετατροπή) ΜΠΟΡΟΥΝ ΝΑ ΙΑΚΟΠΟΥΝ ΣΕ HBeAg-θετικούς χωρίς κίρρωση µε σταθερή HBeAg οροµετατροπήκαι µη ανιχνεύσιµο HBV DNA µετά από 12 µήνες θεραπεία σταθεροποίησης υπό στενή παρακολούθηση ΥΠΟ ΟΡΟΥΣ ΙΑΚΟΠΗ Σε κάποιους HBeAg-αρνητικούς χωρίς κίρρωση που επιτυγχάνουν µακροχρόνια 3 έτη) ιικήκαταστολή,υπό στενή παρακολούθηση EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:

38 ΕΞΩΗΠΑΤΙΚΕΣ ΕΚ ΗΛΩΣΕΙΣ HBV ΛΟΙΜΩΞΗΣ Σπειραµατονεφρίτιδα Εξάνθηµα Η PegIFNπρέπει να αποφεύγεται Η λοίµωξη να θεραπεύεται µε NUCsανεξαρτήτως βαρύτητας της νόσου Αγγειίτιδα Οζώδης πολυαρτηρίτιδα Αρθρίτιδα Περιφερική νευροπάθεια 38

39 ΚΥΗΣΗ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ HBV ΛΟΙΜΩΞΗ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ Έλεγχος για HBsAg στο πρώτο τρίµηνο Αν το βρεις θετικό και δεν εχειπροχωρηµένηίνωση καθυστέρησε την θεραπεία µέχρι τον τοκετό Στην έγκυο µε προχωρηµένη ίνωση δώσε θεραπεία µε TDF Αν όµως λαµβάνει άλλο NUC άλλαξε σε TDF Στηνέγκυο µε HBV DNA >200,000 IU/ml ή HBsAg >4 log 10 IU/ml, αντιικήπροφύλαξη µε TDF στο 3 ο (ή 2 ο ) τρίµηνο της κύησης µέχρι και 12 weeks µετά τον τοκετό Ο θηλασµός δεν αντενδείκνυται PRACTICE GUIDANCE HEPATOLOGY, VOL. 67, NO. 4,

40 ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙ Α Β ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΟΛΗ Σοβαρός κίνδυνος αναζωπύρωσης της HBV λοίµωξης Ορολογική κατάσταση ασθενών HBsAg(-) και αντι-hbc(+), αντι-hbs(+) και HBV DNA(-) HBsAg(-) και αντι-hbc(+), αντι -HBs(-) και HBV DNA(-) HBsAg(+) και HBV DNA(-) HBsAg(+) και HBV DNA(+) Κίνδυνος ενεργοποίησης Στενή παρακολούθηση της ALT, HBsAg Προληπτική θεραπεία και του HBV DNA έναρξη θεραπείας 2εβδοµάδες πριν από έναρξη µέχρι 6-12 µήνες όταν ενδείκνυται µετά τη διακοπή της ανοκαταστολής Αλλιώς επ αόριστον 40

41 ΑΝΟΣΙΑΚOΣ ΕΛΕΓΧΟΣ - ΟΧΙ ΚΑΘΑΡΣΗ T cell cccdna T cell T cell Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2004;126:

42 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΟΥΝ ΤΟΝ HBV Αλλοι (rituximab, cyclosporineκλπ) Anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept κλπ) Ανοσοκατασταλτική θεραπεία Αντιµεταβολίτες (methotrexate) Στεροειδή (prednisone, budesonide) Ανάλογα πουρινών (azathioprine/6mp) Roche B, et al. Liver Int. 2011;31(suppl 1):

43 ΣΥΛΛΟΙΜΩΞΗ ΜΕ HCV Στην συλλοίµωξηη εξέλιξη προς κίρρωση και ΗΚΚ επιταχύνεται Όλοι οι ασθενείς µε χρονία HBV λοίµωξη πρέπει να ελέγχονται για HCV Η θεραπεία µε DAAs στην χρονία HCV λοίµωξη µπορεί να προκαλέσει ενεργοποίηση της HBV λοίµωξης Σε ασθενείς µε HBsAg-θετικό οι οποιοιλαµβάνουν θεραπεία µε DAAείναι απαραίτητη η συγχορήγηση NUC µεχριτις 12 εβδοµάδες µετατην ολοκλήρωση των DAA και µετά στενηπαρακολούθηση Εναλλακτικά παρακολύθηση HBV DNA ανα 4 εβδοµάδες EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017 PRACTICE GUIDANCE HEPATOLOGY, VOL. 67, NO. 4,

44 ΤΥΠΟΙ ΤΗΣ HDV ΛΟΙΜΩΞΗΣ B Coinfection D Superinfection B D 44

45 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙ ΑΣ ΕΛΤΑ PegIFNa για τουλάχιστον 48 εβδομάδες σε συλοιμώξεις HDV-HBV με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο Αν HBV DNA αυξημένο προσθέτουμε και NUC Η θεραπεία πρέπει να ολοκληρώνεται ανεξάρτητα από την ανταπόκριση εφόσον είναι καλώς ανεκτή Το ποσοστό μη ανιχνεύσιμου HDV RNA24 εβδομάδες μετά την διακοπή της θεραπείας είναι περίπου 25% Όψιμες υποτροπές μπορεί να συμβούν μετά τις 24 εβδομάδες μετά την διακοπή της θεραπείας σε περισσότερους από 50% από τους ανταποκριθέντες Heidrich B, et al. Hepatology 2014;60:

46 ΚΙΝ ΥΝΟΣ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ HBV ΛΟΙΜΩΞΗΣ ΣΕ ΗΚΚ Ανενεργοί φορείς Κίρρωση Χρόνια ηπατίτιδα % % % ΗΚΚ Fattovich G et al. J Hepatol

47 ΠΟΙΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΒΡΙΣΚΟΝΤΑΙ ΥΠΟ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗ Όλοι οι κιρρωτικοί ασθενείς ανεξαρτήτως αιτιολογίας ανεξαρτήτως σταδίου ηπατικης νόσου Όλοι οι µη κιρρωτικοί ασθενείς µε χρονία ηπατίτιδα και προχωρηµένη ίνωση ανεξαρτήτως αιτιολογίας Μη κιρρωτικοί ασθενείς µε ηπατίτιδα Β µε µέτριο (10-17) ή αυξηµένο κίνδυνο (>18) για την ανάπτυξη ΗΚΚ σύµφωνα µε το PAGE-B score EASL CPG HCC. J Hepatol

48 ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΗΜΑ ΑΝΩ ΚΟΙΛΙΑΣ Ευαισθησία : 58-89% Ειδικότητα : 90% AASLD µε ή χωρις AFP Μετά ανάλυση 19 µελετών: ευαισθησία 94% Πρώιµο ΗΚΚ (<2cm) - ευαισθησία 63% Εναλλακτικά CT ή MRI όταν Παχυσαρκία Αεροπλήθεια ύσκολα θωρακικά Κοιλιακά τοιχώµατα Bolondi L. J Hepatol 2003;39: , Singal A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:37 47, AASLD guidelines for the treatment of HCC Hepatology

49 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η χρονία ηπατίτιδα Β είναι µια δυναµική κατάσταση Η αντιική θεραπεία µπορεί να : Καταστείλει το HBV DNA Μειώσει την φλεγµονή ALT και HAI Αναστρέψει την ίνωση Μειώσει τον κίνδυνο ΗΚΚ και τις ηπατικές επιπλοκές Τα NUC είναι αποτελεσµατικά και έχουν άριστο profile ασφάλειας 49

50 ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΟΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ Υπάρχει ίαση για την ηπατίτιδα Β? Μπορούµε να επιτύχουµε την απώλεια του HBsAg? Υπάρχει τρόπος να προβλέψουµε την ασφαλή διακοπή των NUCs? Ποιοι ασθενείς θα εµφανίσουν ΗΚΚ? Ποιοι ασθενείς θα εµφανίσουν αναζωπύρωση της λοίµωξης υπο ανοσοκαταστολή? Βιολογικοί δείκτες Επίπεδα HBsAg ή/και anti-hbc cccdna HBV RNA HBcrAg 50

51 51