Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect

Transcript

1 Κατευθυντήριες Οδηγίες για την Ηπατίτιδα C Kωνσταντίνος Παπανικολάου Παθολόγος-Λοιµωξιολόγος

2 Κατευθυντήριες Οδηγίες για την Ηπατίτιδα C Ευρωπαϊκές: EASL, Απρίλιος 2014 Αµερικανικές: AASLD, Ιανουάριος 2014, υπό αναθεώρηση Παγκόσµιος Οργανισµός Υγείας: WHO, Απρίλιος 2014 Ελληνικές: ΚΕΕΛΠΝΟ, Νοέµβριος 2014

3 Συστάσεις για: Screening πληθυσµού ιάγνωση Οξεία Ηπατίτιδα C Ένδειξη θεραπείας χρόνιας Ηπατίτιδας C Θεραπεία

4 Evidence Grading Grading of evidence High quality Moderate quality Low or very low quality Grading of recommendation Strong recommendation warranted Weaker recommendation Notes Further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate Further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate. Any estimate of effect is uncertain. Notes Factors influencing the strength of the recommendation included the quality of evidence, presumed patientimportant outcomes, and cost Variability in preferences and values, or more uncertainty: more likely a weak recommendation is warranted. Recommendation is made with less certainty; higher cost or resource consumption Symbol A B C Symbol 1 2

5 Screening (AASLD) Τουλάχιστον άπαξ σε άτοµα που γεννήθηκαν µεταξύ στις Η.Π.Α (IB) Έλεγχος άπαξ σε άτοµα µε o Επικίνδυνες συµπεριφορές: ενδοφλέβια ή ρινική χρήση ουσιών o Επικίνδυνη έκθεση: αιµοδιάλυση, τατουάζ, επαγγελµατίες υγείας µετά από έκθεση, βρέφη HCV + µητέρων, λήπτες αίµατος ή οργάνων όπου ο δότης βρέθηκε HCV+, ή όταν η πράξη έγινε προ 1992, ή λήπτες πλάσµατος προ 1987, άτοµα που έχουν φυλακισθεί o Άλλες ιατρικές παθήσεις: HIV λοίµωξη, χρόνια ηπατοπάθεια χωρίς άλλη εξήγηση (IB) Ετήσιος έλεγχος σε χρήστες i.v ουσιών και HIV+ MSM που επιδίδονται σε σεξ χωρίς προφύλαξη (IIa, C)

6 ιάγνωση Οξείας και Χρόνιας Ηπατίτιδας C (EASL) Το αντίσωµα anti-hcv είναι το πρώτο διαγνωστικό τεστ (σύσταση Α1). Σε υποψία οξείας ηπατίτιδας C ή ανοσοκαταστολής, ο αρχικός έλεγχος πρέπει να περιλαµβάνει και HCV RNA (A1). Αν βρεθούν θετικά anti-hcv θα πρέπει να µετρηθεί µοριακά το HCV RNA (A1). Ασθενείς anti-hcv +, HCV RNA (-) θα πρέπει να επαναλάβουν το HCV RNA σε 3 µήνες για επιβεβαίωση της κάθαρσης (Α1).

7 Οξεία Ηπατίτιδα C Μετάπτωση σε χρόνια 50-90% Παρουσία συµπτωµάτων, γυναικείο φύλο, νεαρή ηλικία, γενετικός πολυµορφισµός IL28B προβλέπουν αυτόµατη κάθαρση. Peg-IFN ± RBV x εβδ.: SVR >90% (Α1) Χρόνος έναρξης: 12 εβδοµάδες µετά τη διάγνωση αν HCV RNA ανιχνεύσιµο ή Κατά την έναρξη αύξησης ALT, µε / χωρίς συµπτώµατα Θεωρητικά µπορούν να χρησιµοποιηθούν IFN-free σχήµατα όπως στη χρόνια ηπατίτιδα (Β1).

8 Χρόνια Ηπατίτιδα C

9 Ένδειξη για θεραπεία (AASLD) Ι ΌΛΟΙ, αλλά: Μέγιστη προτεραιότητα λόγω υψηλότατου κινδύνου για σοβαρές επιπλοκές: Προχωρηµένη ίνωση (Μetavir F3), ή αντιρροπούµενη κίρρωση (F4) Mεταµόσχευση οργάνου Κρυοσφαιριναιµία µε βλάβη οργάνου (αγγειΐτιδα) Πρωτεϊνουρία, νεφρωσικό, Μεµβρανοϋπερπλαστική σπειραµατονεφρίτιδα

10 Ένδειξη για θεραπεία (AASLD) ΙΙ Υψηλή προτεραιότητα λόγω υψηλού κινδύνου για επιπλοκές: Ίνωση (Metavir F2) HIV coinfection HBV coinfection NASH, Σ τύπου ΙΙ, Πορφυρία

11 Ένδειξη για θεραπεία (AASLD) ΙΙΙ Άτοµα µε υψηλό κίνδυνο µετάδοσης του HCV MSM µε υψηλού κινδύνου πρακτικές Ενεργοί IDU Φυλακισµένοι Αιµοκαθαιρόµενοι Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που επιθυµούν εγκυµοσύνη

12 Ένδειξη για θεραπεία (EASL) Όλοι οι ασθενείς πρωτοθεραπευόµενοι και προθεραπευµένοι- µε αντιρροπούµενη HCV ηπατοπάθεια πρέπει να θεωρούνται υποψήφιοι για θεραπεία (A1). Η θεραπεία πρέπει να δοθεί κατά προτεραιότητα στους ασθενείς µε σηµαντική ίνωση (F3 F4) (A1). Η θεραπεία είναι δικαιολογηµένη και σε αυτούς µε µέτρια ίνωση (F2) (A2). Σε ασθενείς µε απουσία ή ήπια ίνωση (F0 F1) η ένδειξη και ο χρόνος θεραπείας µπορούν να εξατοµικευτούν (B1). Ασθενείς µε µη αντιρροπούµενη κίρρωση που βρίσκονται σε λίστα µεταµόσχευσης θα έπρεπε να λάβουν θεραπεία χωρίς IFN, ιδανικά και χωρίς RBV (A1).

13 Αντενδείξεις θεραπείας Η χορήγηση Peg-IFN / RBV αντενδείκνυται σε: Ασθενείς µε κατάθλιψη, ψύχωση, επιληψία. Έγκυες γυναίκες ή ζευγάρια που δεν χρησιµοποιούν αντισύλληψη. Αµφιβληστροειδοπάθεια, αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια. Μη αντιρροπούµενη κίρρωση. Neutrophils < 1500, PLT <

14 Στόχοι της θεραπείας Στόχος είναι η εκρίζωση της HCV λοίµωξης, ώστε να προληφθούν η κίρρωση, ηπατική ανεπάρκεια, ηπατοκυτταρικό καρκίνωµα και θάνατος. Καταληκτικό σηµείο είναι το µη ανιχνεύσιµο HCV RNA ( <15 IU/ml) 12 και 24 εβδοµάδες µετά το τέλος της αγωγής (SVR) (A1). Στους κιρρωτικούς ασθενείς η εκρίζωση του HCV θα ελαττώσει το κίνδυνο απώλειας της αντιρρόπησης και εµφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκινώµατος. Ο έλεγχος για ΗΚΚ θα πρέπει να συνεχιστεί (Α1).

15 AASLD 2014: HCV Management clinicaloptions.com/hepatitis SVR Associated With Reduced 5-Yr Risk of Death and HCC in All Populations SVR on IFN-based therapy was associated with substantial benefit vs no SVR 62% to 84% reduction in all-cause mortality, 90% reduction in liver transplantation, 68% to 79% reduction in HCC 5-Yr Risk of All-Cause Death by SVR SVR No SVR 5-Yr Risk of HCC by SVR Pts Dead After 5 Yrs (%) General Cirrhotic Pts HIV- Coinfected Pts Pts With HCC After 5 Yrs (%) General Cirrhotic Pts HIV- Coinfected Pts Hill AM, et al. AASLD Abstract 44.

16 Θεραπευτικά σχήµατα χρόνιας HCV λοίµωξης

17 24th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com Multiple Classes of Direct-Acting Antiviral Agents 5 UTR Core E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B p7 3 UTR Protease Polymerase Ribavirin NS3 Protease Inhibitors NS5A Replication Complex Inhibitors NS5B NUC Inhibitors NS5B Non-NUC Inhibitors Telaprevir Boceprevir Simeprevir Asunaprevir ABT-450 MK-5172 Faldaprevir Sovaprevir ACH-2684 Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir MK-8742 GS-5885 GS-5816 ACH-3102 PPI-668 GSK Samatasvir Sofosbuvir VX-135 IDX21437 ACH-3422 Dasabuvir BMS PPI-383 GS-9669 TMC *Representative list; may not be fully inclusive.

18 The Future Has Arrived clinicaloptions.com/hepatitis Not All Direct-Acting Antivirals are Created Equal Characteristic Protease Inhibitor * Protease Inhibitor ** NS5A Inhibitor Nuc Polymerase Inhibitor Non-Nuc Polymerase Inhibitor Resistance profile Pangenotypic efficacy Antiviral potency Adverse events Good profile Average profile Least favorable profile *First generation. **Second generation.

19 Εγκεκριµένα φάρµακα στην Ευρώπη σήµερα Κατηγορία Γονότυποι Sofosbuvir NS5B Nuc Polymerase Inhibitor Όλοι Simeprevir Protease Inhibitor 1b, 1a Q80K(-), 4 Ledipasvir NS5A Complex Inhibitor 1a, 1b, (3), 4, 5, 6 Daclatasvir NS5A Complex Inhibitor 1b, 3, 4 Paritaprevir Protease Inhibitor 1, 4 Ombitasvir NS5A Complex Inhibitor 1, 4 Dasabuvir NS5B Non-Nuc Polymerase Inhibitor 1

20 Γονότυπος 1: σχήµατα µε IFN SOF+PR x 12 εβδ. 89% (259/291) (92% 1a, 82% 1b) SMV+PR x 12 εβδ. ( εβδ. PR). DCV+PR x 12 εβδ ( + 12 εβδ. PR ή DCV+PR) SVR rates Κίρρωση Σχόλια 80% (210/264) (71% 1a, 90% 1b) 79% (x 12 εβδ) Naïve F2-4 Αποτυχία PR 58% 1b, 1a χωρίς Q80K. Κανόνες διακοπής 87% (27/31) 1b. Response Guided Therapy TPV+PR x 12 εβδ. (+ 12 εβδ. PR) 75% Κανόνες διακοπής PR x 4 εβδ./ BOC+PR x εβδ 66% Κανόνες διακοπής Peg-IFN+RBV x εβδ. 46% Κανόνες διακοπής

21 24th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com NEUTRINO Study: Virologic Response Sofosbuvir + PegIFN/RBV x 12 Wks SVR (%) ITT SVR12 GT1 Cirrhosis n = 327 n = Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:

22 24th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com Simeprevir + P/R: Phase III QUEST-1: Impact of Subtype & Fibrosis Stage in GT1 SVR (%) Overall GT1a GT1b F0-F2 F3 F Simeprevir P/R Simeprevir P/R SVR: GT1b > GT1a SVR: F0-F2 > F4 SVR is lowest for patients with GT1a and baseline Q80K mutation Jacobson I, et al. EASL Abstract 1425.

23 Γονότυπος 1: σχήµατα χωρίς IFN SOF/LDV x 8-12 εβδ. 94% (202/215) naïve, n-cir SVR rates Κίρρωση Σχόλια 70-99% (+ RBV x εβδ) PΤV/r/OΜV+DSV ± RBV x 12 εβδ. 96% (454/473) 80-96% (+ RBV x 12 εβδ) SOF+DCV x εβδ 98% (40/41) 100% (29/29) x 24 εβδ. SOF+SMV x 12 εβδ % (39/41) % (+RBV x 24 εβδ.) 12 εβδ. tx-exp 24 εβδ. cir-exp 1a, null: +RBV, x 24 εβδ. 24 εβδ. exp +RBV null, cir 1b, 1a χωρίς Q80K Naïve, exp µε αντένδειξη PegIFN SOF+RBV x 24 εβδ 53-84% Συστήνεται µόνο ως εναλλακτική αγωγή

24 24th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com ION-3: Phase III Study of SOF/LDV FDC ± RBV for 8-12 Wks in Tx-Naive Noncirrhotic GT1 Patients Wk 8 Wk 12 SVR12, % Treatment-naive, noncirrhotic pts with HCV GT1 (N = 647) SOF/LDV (n = 215) SOF/LDV + RBV (n = 216) SOF/LDV (n = 216) Kowdley KV, et al. N Engl J Med. 2014;

25 24th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com Phase III Studies of SOF/LDV FDC for 12 or 24 Wks in GT1 Patients ION-1 [1,2] Treatment-naive HCV GT1; cirrhosis in 15% to 17% per arm (N = 865) SOF/LDV (n = 214) SOF/LDV + RBV (n = 217) Wk 12 SOF/LDV (n = 217) SOF/LDV + RBV (n = 217) Wk 12 ±RBV Wk 24 Wk 24 SVR12, % ION-2 [3] Treatmentexperienced HCV GT1; 20% cirrhotics (N = 440) SOF/LDV (n = 109) SOF/LDV + RBV (n = 111) SOF/LDV (n = 109) SOF/LDV + RBV (n = 111) ION-1,2: No difference in outcomes according to cirrhosis status, type of treatment failure 1. Mangia A, et al. EASL Abstract O Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370: Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:

26 Clinicians and Faculty Define Strategies for the Next Era of HCV Therapy clinicaloptions.com/hepatitis SOF-Based IFN-Free DAA Treatment in GT1 Treatment-Experienced Patients SOF + LDV + RBV x 12 wks (prior null, noncirrhotic) SOF + LDV + RBV x 12 wks (TE with cirrhosis) SOF + LDV x 12 wks (TE with cirrhosis) SOF + LDV x 12 wks (prior PI failures, 50% cirrhotic) [1] 100 [2] 95 [3] SVR 4/12 (%) n/n = 9/9 9/9 2 DAAs + RBV 70 [2] 7/10 18/19 2 DAAs, No RBV 1. Gane EJ, et al. CROI Abstract 41LB. 2. Gane EJ, et al. AASLD Abstract Lawitz E, et al. AASLD Abstract 215.

27 Clinicians and Faculty Define Strategies for the Next Era of HCV Therapy clinicaloptions.com/hepatitis High SVR Rates With 24 Wks of All-Oral Therapy in GT1 Patients With PI Failure * 80 Patients (%) n/n = 0 21/ 21 20/ 20 SVR4 *1 patient in daclatasvir/sofosbuvir/rbv arm had missing data at Wk 12 posttreatment; this patient had undetectable HCV RNA at Wk 4 and Wk 24 posttreatment. Sulkowski MS, et al. EASL Abstract / 21 19/ 20 SVR12 24 wks of daclatasvir + sofosbuvir 24 wks of daclatasvir + sofosbuvir + RBV

28 AASLD 2014: HCV Management clinicaloptions.com/hepatitis PTV/RTV/OMV + DSV ±RBV: SVR12 in GT1a Cirrhotic and Noncirrhotic Pts Noncirrhotic Pts [1] Cirrhotic Pts [1] 3 DAAs + PBO x 12 wks 3 DAAs + RBV x 12 wks 12 wks: 3 DAAs + RBV 24 wks: 3 DAAs + RBV P =.004 P = P =.08 P = P = SVR12 (%) / / / / / 50 36/ 36 83/ All Pts Tx Naive All Tx Relapse Partial Null Pts Naive Prior PR Response Prior PR Response Time to viral suppression not associated with subsequent achievement of SVR12 [2] 1. Everson GT, et al. AASLD Abstract Sulkowski MS, et al. AASLD Abstract / 115/ / 66 53/ 56 14/ 15 13/ 13 11/ 11 10/ 10 40/ 50 39/ 42

29 Γονότυπος 2 SVR rate Κίρρωση Σχόλια SOF+RBV x 12 εβδ. 95% (69/73) 60-88% εβδ. cirr- exp SOF+PR x 12 εβδ. 96% Peg-IFN+RBV x 24 εβδ. 80%

30 Γονότυπος 3 SVR rate Κίρρωση Σχόλια SOF+PR x 12 εβδ % 83% naïve, exp SOF+DCV x 12 εβδ. 90% (91/101) 63% F3-4 Αντένδειξη PegIFN Exp 24 εβδ. SOF+RBV x 24 εβδ. 94% (86/92) <60% Naïve cirr, αντένδειξη PegIFN Cirr - Exp.: θα πρέπει να προσφέρεται άλλη αγωγή

31 Best Practices in the Management of HCV/HIV Coinfection clinicaloptions.com/hepatitis FUSION: Impact of Cirrhosis and Duration on SVR Rates Genotype 2 Genotype 3 Sofosbuvir + RBV 12 wks 100 Sofosbuvir + RBV 16 wks SVR12 (%) SVR12 (%) n/n = 25/26 23/23 6/10 7/9 n/n = 14/38 25/40 5/26 14/ No Cirrhosis Cirrhosis No Cirrhosis Cirrhosis Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013;368:

32 AASLD 2014: HCV Management clinicaloptions.com/hepatitis ALLY-3: SVR12 With SOF + DCV x 12 Wks in GT3 HCV Pts No cirrhosis Cirrhosis SVR12 (%) SVR12 (%) / 101 Treatment- Naive Pts 44/ 51 Treatment- Experienced Pts / / 32 Overall 73/ 75 11/ 19 Treatment- Naive Pts 32/ 34 9/ 13 Treatment- Experienced Pts Of 16 pts with relapse, 11 had cirrhosis 1 of 16 relapses occurred between posttreatment Wks 4 and 12 RAVs emerging at relapse: NS5A Y93H emerged in 9 of 16 pts Nelson DR, et al. AASLD Abstract LB-3.

33 Γονότυπος 4: σχήµατα µε IFN SVR rate Κίρρωση Σχόλια SOF+PR x 12 εβδ. 96% (27/28) naïve F3-4 Αποτυχία PR SMV+PR x 12 εβδ. / εβδ. PR DCV+PR x 12 εβδ. / + 12 εβδ. PR / DCV+PR Peg-IFN+RBV x εβδ. 89% (31/35) 48 εβδ. Null-cirr naïve F3-4 Αποτυχία PR Κανόνες διακοπής 100% (12/12) naïve F3-4 Αποτυχία PR Response Guided Therapy 60 65% Κανόνες διακοπής

34 Γονότυπος 4: σχήµατα χωρίς IFN PΤV/r/OΜV ±RBV x 12 εβδ. SOF/LDV x 12 εβδ. 95% SVR rate Κίρρωση Σχόλια 91% (40/44) +RBV 100% (42/42) Naïve Αποτυχία PR (+RBV) SOF+SMV x 12 εβδ. +RBV naïve Αποτυχία PR (+RBV) SOF+DCV x 12 εβδ. +RBV naïve Αποτυχία PR (+RBV, 24 εβδ.) SOF+RBV x 24 εβδ. 100% (14/14) naïve Αποτυχία PR

35 Επαναθεραπεία µετά από Αποτυχία DAA στο σχήµα που απέτυχε SOF SMV ή TPV ή BOC Επαναθεραπεία SOF+SMV (gen 1, 4), SOF+DCV (όλοι) SOF+DCV DCV SOF+SMV (gen 1, 4) SOF+SMV SOF+DCV SOF+DCV SOF+SMV (gen 1, 4) Ασθενείς που απέτυχαν σε οποιοδήποτε από τα νέα σχήµατα µπορούν να περιµένουν νεότερα σχήµατα Η χρησιµότητα τεστ αντοχής HCV σε όσους απέτυχαν στα νέα σχήµατα πριν από επαναθεραπεία δεν είναι γνωστή

36 Μη Αντιρροπούµενη Κίρρωση Child B Σχήµατα χωρίς IFN, RBV Child C Μεταµόσχευση ήπατος Θεραπεία σε λίγες περιπτώσεις εξατοµικευµένα

37 Μεταµόσχευση Ήπατος Προµεταµοσχευτικά o SOF+DCV+RBV Υποτροπή µετά τη µεταµόσχευση o SOF+DCV±RBV x εβδ. o SOF+SMV±RBV x εβδ. o SOF+RBV x εβδ. o PRV/r/OBV+DSV+RBV x 24 εβδ.: SVR 96%

38 Συµπεράσµατα Θεραπεία HCV: συνεχώς µεταβαλλόµενο τοπίο. Θεραπεία σε όλους, µε προτεραιότητα F3-F4. Αποδεκτή αποτελεσµατικότητα: SVR 90%. Πρώτη επιλογή για όλους τους γονοτύπους είναι το Sofosbuvir (σε διάφορους συνδιασµούς) λόγω ισχυρής δράσης υψηλού γενετικού φραγµού. Θεραπεία 12 εβδοµάδων για όλους τους γονοτύπους. Θεραπεία 24 εβδοµάδων σε κίρρωση προθεραπευµένους. Το µέλλον: εξαιρετικά αποτελεσµατικά σχήµατα χωρίς IFN, µε εύκολα δοσολογικά σχήµατα και καλό προφίλ ασφάλειας.