Κυτταρικήθεραπείαστην καρδιακήανεπάρκεια. Ι.Β.Τερροβίτης

Transcript

1 Κυτταρικήθεραπείαστην καρδιακήανεπάρκεια Ι.Β.Τερροβίτης 3 η Καρδιολογική Κλινική Παν. Αθηνών

2 Μυοκαρδιακή αναγέννηση σε zebra fish ιαίρεση µυοκαρδιακών κυττάρων Jopling et al,nature 2010

3 Αποδιαφοροποίηση µυοκαρδιακών κυττάρων Jopling et al,nature 2010

4 Επικρατούσαάποψη άποψηέωςτο 2001 Καρδιά: τελικώς διαφοροποιηµένο όργανο Τα µυοκαρδιακά κύτταρα δεν ανανεώνονται Θεραπεία µετά την καρδιακή βλάβη: τροποποίηση των νευροορµονικών αντιρροπιστικών µηχανισµών

5 Μυοκαρδιακήαναγέννησησεποντικούς Hsieh, Lee RT, Nat Med 2007;13:970

6 Aνανέωσηµυοκαρδιακών κυττάρωνσεανθρώπους Bergmann et al, Science 2009; 324: 98

7 Υποψήφιακύτταρα κύτταραγιααναγέννησηαναγέννηση µυοκαρδίου Dimmeler et al JCI 2005

8 Ιδιότητεςιδανικού ιδανικούκυττάρουγια θεραπευτικήαναγέννηση αναγέννηση Εύκολη αποµόνωση Tαχύς πολλαπλασιασµός Έτοιµο διαθέσιµο προϊόν Απουσία ηθικών προβληµάτων Ασφάλεια ανοσολογική απόρριψη Ογκογένεση Αρρυθµίες Αναγέννηση υγιούς µυοκαρδίου

9 Υποψήφιακύτταρα Εµβρυϊκά βλαστοκύτταρα ιαφοροποίηση σε κύτταρα όλων των ιστών Ηθικάζητήµατα Ογκογένεση Απόρριψη Επιλογή δεσµευµένων κυττάρων προς διαφοροποίηση

10 Αιµοποιητικά προγονικά κύτταρα από µυελό των οστών Orlic D et al, Nature 2001;410:701

11 Αρνητικά αποτελέσµατα σε πειραµατικές µελέτες Murry C et al, Nature 2004;428:665

12 ιέγερσηενδογενώνµηχανισµών Lofredo, Lee RT Cell Stem Cell 8, 389, 2011

13 REPAIR AMI Ενδοστεφανιαία έγχυση κυττάρων µυελού τωνοστώνµετάαπόοεμ Mεταβολή ΚΕ στους 4 µήνες 15 p= % 5 0 BMC Placebo Schachinger V et al, N Engl J Med 2006;355: Schachinger V et al, N Engl J Med 2006;355:

14 REPAIR AMI-5year results 60 P= P=0.07 Κυτταρα ctr P=0.23 P= Θανατος ΜΙ Νοσηλεια ΚΑ Θ/ΜΙ/επαναγγ

15 Επίδραση της ενδοστεφανιαίας χορήγησης κυττάρωνµετάαπόοεμστοκε Lipinski M et al, J Am Coll Cardiol 2007; 50:1761

16 3 rd department of cardiology Comparison of LV function by different modalities US EF *P=0.028 MRI EF *P= * * % ctr cells % ctr cells Base 6mo 12mo Time N= Base Time 12mo N=19 Terrovitis, Nanas, unpublished

17 ΒΑΜΙ Project EU funding-5m Euros 3000 pts 25% reduction in all cause mortality at 2 yrs 3-5d post-mi, EF<45% Infusion d5-d8

18 FOCUS Trial 92 ασθενείς, ισχαιµικήµυοκαρδιοπάθεια, συµπτωµατική καρδιακή ανεπάρκεια, µε αναστρέψιµα ελλείµµατα αιµατώσεως ή βιώσιµο µυοκάρδιο 2-1 τυχαιοποίηση 100Μ κύτταρα, ενδοµυοκαρδιακές ενέσεις σε βιώσιµες περιοχές

19 Perin E et al, JAMA. 2012;307:16

20 CD34 cells for refractory angina in patients with no options for revascularization Losordo, Henry et al Circ Res 2011; 109(4):

21 Mechanisms? Angiogenic mirnas in exosomes Sohoo, Losordo, Circ Research 2011

22 Μεσεγχυµατικάστελεχιαίακύτταρα Ανοσολογικόπλεονέκτηµα CD90+, CD71+, CD105+ ιαφοροποίησησεοστεοκύτταρα, λιποκύτταρα, χονδοκύτταρα Αλλοµεταµόσχευση (απουσία αντιγόνων επιφανείας που διεγείρουν τα Τ- λεµφοκύτταρα, καταστολή ανοσολογικών αντιδράσεων µέσω παρακρινικών µηχανισµών) Agarwal and Pittenger 2004

23 Κινητοποίησηενδογενώνµηχανισµών αναγέννησηςαπόταμσχκύτταρα Hatzistergos K, Hare J, Circ Res. 2010;107:00

24 MSCs απόλιπώδηιστόµετάαπόοεμ 14 ασθενείς Duckers, Serruys JACC 2012

25 C-CURE Pre conditioned autologous MSCs 30 pts cells 24 pts ctr Chronic ischemic cardiomyopathy (Previous MI) Class II-III, stable for 3 mo EF 15%-45% A. Terzic, J Bartunek, A. Behfar, unpublished

26 Results at 6mo cells ctr 5 0 EF base EF 6mo A. Terzic, J Bartunek, A. Behfar, unpublished

27 Καρδιακάπρογονικάκύτταρα Πολυκυτταρικοί σφαιρικοί σχηµατισµοί c-kit + κύτταραστοκέντρο Καρδιόσφαιρες Κύτταρα µε µυοκαρδιακές πρωτείνες στην περιφέρεια Messina E, et. al. Circ Res 2004;95:1-11 Αναγέννηση µυοκαρδιακών και ενδοθηλιακών κυττάρων Smith R Marban E, Circulation 2007;115:896

28 CDCs and cardiospheres improve cardiac function post-mi Citations as in Malliaras and Marbán, British Medical Bulletin 2011

29 Chimenti, Chimenti, Marbán Messina, et al, Circ Marbán Res. 2010;106: Circ Res 2009

30 allogeneic xenogeneic syngeneic Wistar Kyoto rat MHC Haplotype RT1l Brown Norway rat MHC Haplotype RT1n Human MHC haplotype HLA Malliaras K, Marban E, Circulation in press

31 Syngeneic Allogeneic Control WKY Control BN Fractional area change (%) * * # # * * * * # Ejection fraction (%) * * # # * * * * # Xenogeneic group day 0 3 weeks 12 weeks Fractional Area Change 6 months day 0 3 weeks 12 weeks 6 months Ejection Fraction Malliaras K, Marban E, unpublished * p<0.05 compared to d0 # p<0.05 compared to controls, xenogeneic group Error bars represent +/- 1 SEM

32 Clinical trial: 32 patients Scar size goes down in CDC-treated patients but not controls. p=0.014 Controls n=10 CDCs n=13 (%LV, 6 months minus baseline; independent samples t-test, pooled CDC group vs controls, means + SD)

33 Πολυδύναµακύτταρααπό επαγωγή Ινοβλάστες από το δέρµα Υπερέκφρασηµέσωρετροιοών 4 µεταγραφικώνπαραγόντων (Oct3/4, Sox2, c-myc, and Klf4Oct3/4, Sox2, c-myc, and Klf4 χαρακτηριστικών των εµβρυϊκών βλαστοκυττάρων ηµιουργία πολυδύναµων κυττάρων Takahashi, Yamanaka et al, Cell 2007,

34 ιαφοροποίησησεµυοκαρδιακά κύτταρα Zwi, Gepstein, Circulation 2009;120:1513

35 Σχηµατισµόςτερατωµάτων Takahashi, Yamanaka et al, Cell 2007,

36 Murry C, AHA 2010

37 Feng et al, Stem Cells 2010

38 Direct reprogramming Gata4, Mef2c, and Tbx5 Ieda, Srivastava, Cell 2010

39 Beating in tissue culture Ieda, Srivastava, Cell 2010

40 Συµπέρασµα 1 Η ενήλικη φυσιολογική καρδιά αναγεννάται µε ετήσιο ρυθµό 1.3%-4%. Η αναπλήρωση των χαµένων καρδιοµυοκυττάρων γίνεται αποκλειστικά µέσω πολλαπλασιασµού καρδιοµυοκυττάρων Μετά από έµφραγµα, ο πολλαπλασιασµός των καρδιοµυοκυττάρων αυξάνεται, ενώ ενδογενή προγονικά κύτταρα συµβάλλουν επίσης στη δηµιουργία νέων καρδιοµυοκυττάρων Ηθεραπείαµε CDCsστηνοξείαφάσηαυξάνεικαι τον πολλαπλασιασµό των καρδιοµυοκυττάρων και τη διαφορροποίηση ενδογενών προγονικών κυττάρων, προστατεύοντας επίσης οξέως τα προυπάρχοντα καρδιοµυοκύτταρα

41 Συµπέρασµα 2 Κυτταρική θεραπεία: Βρίσκεται ακόµη σε ερευνητικό-πειραµατικό στάδιο Η εφαρµογή της δικαιολογείται µόνο στα πλαίσια σωστά σχεδιασµένων κλινικών µελετών

42 Συµπέρασµα 3 Προγονικά κύτταρα από ενηλίκους Παρακρινική δράση Περιορισµός αναδιαµόρφωσης - Αγγειογένεση Χορήγηση σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για ΚΑ (µετά από µεγάλα εµφράγµατα του µυοκαρδίου) Ανθεκτική στηθάγχη χωρίς στόχους για επαναγγείωση Ασφαλής- Πειραµατική θεραπεία - Κλινικές µελέτες Πολυδύναµα κύτταρα από επαγωγή Πραγµατική διαφοροποίηση-αναγέννηση Απόρριψη-ογκογένεση υνατότητα για αντιµετώπιση ΚΑ τελικών σταδίων Βασική και προ-κλινική έρευνα προ της κλινικής εφαρµογής

43 LATE trial-cell administration on day 17 Traverse J et al, JAMA 2011;306(19):