FK3. ANTIDIABETIKI ali peroralne hipoglikemične učinkovine ali peroralne antihiperglikemične učinkovine.

Transcript

1 FK ANTIDIABETIKI ali peroralne hipoglikemične učinkovine ali peroralne antihiperglikemične učinkovine. š. l. 2010/2011

2 GLUKOZA kot polacetal in ALDOZA O O O O O O O O O O O CO Večinska oblika Normalna konc. glukoze v plazmi: 3,6-6,1 mm

3 β-d-glukopiranoza = GLUKOZA polacetal C 2 O O O O O O

4 ALDOZA C 2 O O O O O O

5 Reakcija amino skupine alanina z aldehidno skupino C 3 O O C 2 O N 2 O O O O O

6 Nastali aminopolacetal je neobstojen. Stabilizira se z eliminacijo vode. O O O C 2 O O C 3 O N O O

7 GLIKOZILIMINOALANIN (IMINO OBLIKA) O C 2 O C 3 O O O O O N

8 O C 2 O C 3 O O O O O N IMINO SKUPINA

9 CIKLIČNA OBLIKA AMINO ACETALA O O C 2 O O O C 3 N O O GLIKOZILALANIN

10 CIKLIČNA OBLIKA AMINO ACETALA O O C 2 O O O C 3 N O O GLIKOZILALANIN Aminoacetal

11 AMADORIJEVA PREMESTITEV O C 2 O C 3 O O O O O N PREMESTITEV DVOJNE VEZI

12 O C 2 O O O C C O N-R ENOL preide v KETON

13 Aciklična Amadorijeva spojina O C 2 O O O C C O N-R

14 OO O O O O OO O O O CO Reakcije glukoze z amino skupino proteinov: - N-terminalna skupina proteina ali - amino skupina Lys v proteinu O O GLIKOZILACIJA: počasna in naključna reakcija O O O O O O O O

15 Viri glukoze: Eksogeni: RANA: -glukoza -škorb Endogeni: -metabolizem maščob v glukozo -metabolizem beljakovin v glukozo GLUKOZA JE EDINI VIR ENERGIJE ZA CŽS Konc. glukoze v plazmi je skrbno nadzorovana z vrsto hormonov in biokemičnih procecov.

16 Nad 6,1 mm: IPERGLIKEMIJA, počasne spremembe Normalna konc. glukoze v plazmi: 3,6-6,1 mm Pod 3,6 mm: IPOGLIKEMIJA nevarnost: CŽS ne dobi dovolj glukoze: KOMA

17 Nad 6,1 mm: IPERGLIKEMIJA, počasne spremembe DIABETES ali SLADKORNA BOLEZEN Normalna konc. glukoze v plazmi: 3,6-6,1 mm Pod 3,6 mm: IPOGLIKEMIJA nevarnost: CŽS ne dobi dovolj glukoze: KOMA

18 Uravnavanje koncentracije glukoze v krvi ORMONI, ki znižujejo koncentracijo glukoze INZULIN (β celice pankreasa): znižuje konc. glukoze AMILIN (β celice pankreasa): znižuje konc. glukoze Glukagonu podobni peptid (GLP-1) (L celic v tankem Črevesu): stimulira sproščanje inzulina in s tem padec koncentracije glukoze. ADIPONEKTIN (adipociti): poveča občutljivost na inzulin

19 Uravnavanje koncentracije glukoze v krvi ORMONI, ki zvišujejo koncentraacijo glukoze GLUKAGON ( celice pankreasa): zvišuje konc. glukoze SOMATOSTATIN (pankreas): zavira tako sporščanje glukagona kot inzulina

20 Problemi uravnavanja koncentracije glukoze: -Vnos hrane je f(t) -Zaloga glikogena v jetrih je omejena -Zaloga glikogena v mišicah je omejena -Fizična (ne)dejavnost organizma je F(t) -Metabolizem maščob je dolgotrajnejši proces -Možgani zahtevajo stalno oskrbo z glukozo!

21 Vplivi na izločanje inzulina: -izločanje zavirajo: - agonisti na 2 adrenergičnih receptorjih - antagonisti na β 2 adrenergičnih receptorjih -izločanje pospešujejo: - antagonisti na 2 adrenergičnih receptorjih - agonsiti na β 2 adrenergičnih receptorjih

22 INZULIN je peptidni hormon. Nastaja v pankreasu. Sintetizirajo ga β celice (Langerhansovi otočki) itrost nastajanja: cca 40 μg/uro V pankrerasu nastaja več različnih hormonov. Pankreas v dvanajstnih izloča tudi prebavne sokove.

23 PANKREAS (trebušna slinavka) opravlja več funkcij: - tvori prebavne sokove in - izloča hormone. 70% β celic, ki tvorijo INZULIN in AMILIN cca 40 g/uro 20% so celice, ki tvorijo GLUKAGON 10% so δ celice, ki tvorijo SOMATOSTATIN in PP celice, ki tvorijo pankreasne polipeptide

24 INZULIN INZULIN Peptid iz 51 aminokislin dve verigi povezani z S-S- vezmi A: 21 aminokislin; B: 30 aminokislin

25 INZULIN Izboljša vstop glukouze in aminokislin v celice. Poveča uporabo glukoze za nastanek ATP ali za nastanek glikogena v jetrih in mišicah. Stimulira nastajanje maščobnih kislin iz glukoze. Zavira pretvorbo beljakovin v glukozo Inzulin je s farmacevtskega in terapevtskega stališča najbolje poznan in proučen protein. Struktura znan od Inzulin: najprej goveji (3), potem svinjski(1), danes humani.

26 Faze nastajanja INZULINA - najprej preproinzulin - v endoplazmatskem retikulumu: proinzulin /odstrani se 24 aminokislin iz verige B/ - sledi zvitje v pravo konformacijo in nastanek treh disulfidnih mostov: inzulin INZULIN: V raztopini: v vodnem okolju je nestabilni peptid. Zn 2+ (Inzulin) 1 (Inzulin) 2 (Inzulin) 6 Farmakološko aktiven

27 Preproinzulin Proinzulin A 1 INZULIN B 1

28 Izločanje INZULINA iz β celic pankreasa: -Glukoza vstopi v β celico (pospešen privzem skozi GLUT-2) -v celici se glukoza fosforilira do G6P -G6P se uporabi za nastanek ATP, ADP se zmanjša -ATP se uporabi za delovanje K- kanalčkov -pride do depolarizacije celilce -v celico začne vstopati Ca 2+ -aktivacija PLA 2, PLC, porast IP 3 -sledi sekrecija INZULINA iz β celic pankreasa

29 INZULINSKI RECEPTOR vezavni mesti (2) Znotrajcelični prostor Celična membrana Tirozin kinaza

30 podenota veže inzulin β podenota prenese signal (vezavo inzulina) v citoplazmo Aktivacija receptorske protein kinaze Protein kinaza fosforilira ustrezni substrat in ga tako aktivira

31 Faze prenosa signala preko inzulilnskega receptorja 1. Inzulin + R R(Inzulin): vezava na podenoto 2. R(Inzulin): intramolekularna avtofosforilacija na β podenoti; fosforilirajo se tyr O skupine. 3. Sproži se receptorska tirozinkinazna aktivnost 4. Sledi fosforilacija usteznih substratov (IRS)

32 Inzulini različnih izvorov Vir A veriga A veriga B veriga Pozicija 8 Pozicija 10 Pozicija 30 GOVEDO Ala Val Ala SVINJA Thr Ileu Ala ČLOVEK Thr Ileu Thr

33 Derivati Inzulina Ime Lispro Pretežno MONOMER Aspart Pretežno MONOMER Glulizin Dolotrajno delvanje Glargin Dolgotrajno delovanje Detemir Dolgotrajno delovanje Spremembe Spremembe A verige B verige - B28: Pro v Lys B29: Lys v Pro - B28: Pro v Asp - B3: val v Lys B29: Lys v Glu A21: Asn v Gly +B31: Arg +B32: Arg - -B30: Thr +myr na B29Thr

34 KAJ JE DIABETES? DIABETES je skupina metaboličnih bolezni, ki imajo skupni simptom povečano koncentracijo glukoze v krvi (hiperglikemija). Večinoma je vzrok v neustreznem izločanju (pomanjkanju ali odsotnost) inzulina ali v neustrezni občutljivosti receptorjev za inzulin. Ključni hormon je inzulin, njegovo izločanje oziroma njegova koncentracija v plazmi.

35 Posledice povišane koncentracije glukoze skozi daljše obdobje. Poškodba žil na mikro in makro ravni - retinopatija (oslepitev) - nefropatija (poškodbe ledvic, albumin v urinu) - nevropatija (poškodbe perifernih živčev) - poškodbe na srcu Tipični vendar ne obligativni znaki: - žeja - poliurija - hujšanje kljub obilnemu hranjenju -

36 DIABETES Tip 1: -popolna odsotnost nastajanja inzulina. /Zaradi avtoimune reakcije pride do poškodbe β celic pankreasa. Terapija: nadomestna terapija: aplikacija inzulina. Tip 2: -zmanjšana produkcija/izločanje inzulina ali /napredovana motnja nastajanja ali izločanja inzulina/ -manjša občutljivost tarčnih struktur na inzulin Terapija. direktno vzpodbujanje izločanje inzulina

37 Peroralni antidiabetiki 1. Antagonisti glukagona 2. Agonisti glukagonu podobnega proteina 3. Sulfonilsečnine 4. Glinidi 5. Bigvanidi 6. Glitazoni 7. Inhibitorji α-glukozidaze

38 Antagonsiti GLUKAGONA GLUKAGON: -stimulira glilkogenolizo -stimulira glikoneogenezo Preveč glukagona v krvi: hiperglikemija

39 Antagonisti Glukagona Skirin O O O NNC O O O O C 3 C 3 BAY O O O

40 Glukagonu podobni proteini (GLP-1) Stimulirajo izlogačanje INZULINA Smiselni agonisti glukagonu podobnega proteina

41 Agonisti GLP (glukakonu podobnega proteina) Saksagliptin Vidagliptin O N O N CN

42 Razvojna pot do sulfonilsečnin: Sulfonamidi kot kemoterpevtiki tudi znižujejo Koncentracijo glukoze v plazmi: Kemoterapevtik z antidiabetičnim delvanjem Samo antidiabetični učinek

43 Sulfonil sečnine: oralni antidiabetiki Splošna struktura: 1 4 2

44 Sulfonil sečnine, sekretagogi inzulina: oralni antidiabetiki Splošna struktura: 1 4 2

45 Sulfonil sečnine: PRVA GENERACIJA N R 1 N R 4 SO 2 O Ime R 4 R 1 ODMEREK/mg TOLBUTAMID -C 3 -C 2 C 2 C 2 C KLORPROPAMID -Cl -C 2 C 2 C TOLAZAMID -C ACETOEKSAMID -CO-C 3 500

46 Sulfonil sečnine: DRUGA GENERACIJA Ime R 4 R 1 odmerek/mg GLIBURID 5 GLIPIZID 5 GLIMEPIRID 1-8

47 Delovanje sulfoniulsečnin Sulfonilsečnine stimulirajo izločanje INZULINA in Β celic pabnkreasa. Z vplivom (preprečijo izločanje K + ) na K-kanalčke povzroče deloparizacijo, sledi vstop Ca 2+, Sledi sproščanje INZULINA. SULFONILSEČNINE LAKO POVZROČE IPOGLIKEMIJO.

48 GLINIDI, sekretagogi inzulina, D2 N N O C 3 REPAGLINID 0,5-4 mg; 4 x na dan 3 C C 3 O OC 3 O N COO NATEGLINID mg; 3 x na dan

49 GLINIDI delujo podobno kot sulfonilsečnine, So sekretagogi inzulina. Delujejo na beta celice v pankreasu. Delovanje: -blokada od ATP odvisnih kanalčkov -zmanjšano prehajanje K + -sprememba mirovnega potenciala od -65 na -30 mv -odprtje Ca kanalčkov, vstop kalcija in depolarizacija -sproščanje inzulina iz celic β.

50 BIGVANIDI, Povečajo občutljivost na inzulin ( insulin senzitisers ) N N FENFORMIN N N N 2 METFORMIN

51 TIAZOLIDINDIONI Glitazoni inzulinski pospeševalci, aktivatorji PPAR alfa in gama PPAR = Peroxisome proliferator activaded receptors PIOGLITAZON mg/dan TROGLITAZON: Antidiabetik in protivnetna uč. 1997: začetek 2000: konec

52 TIAZOLIDINDIONI Glitazoni inzulinski pospeševalci, stimulirajo PPARγ CIGLITAZON O N ROZIGLITAZON 4-8 mg/dan N N O S O

53 Glitazoni stimulirajo PPARγ -PPARγ je intracelularni receptor, ki skrbi za prepis genov za glukozni transporter. -Povečajo privzem glukoze - Padec koncentracije BA 1C - Znižajo se plazemski trigliceridi -dvigne se koncentracija DL holesterola UPORABA: pri Diabetesu tip 2, kot monoterapija

54 Glukozidazni inhibitorji Inhibicija metabolizma škroba v GIT VOGLIBOZA AKARBOZA MIGLITOL

55 Cl RIMONABANT N N O Zdravljenje debelosti Cl C 3 N N Cl Antagonist na centralnih kanabionoidnih receptorjih. Kanbinoidni receptorji so udeleženi pri občutku želje po hrani in hranjenju (apetit). Rimonabant je antagonist na kanabinoidnih receptorjih:

56