Η ΝΕΑ ΕΠΑΝΑΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΜΩΥΣΗΣ ΕΛΙΣΑΦ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ

Transcript

1 OLD HOUSE DETAIL IOANNINA Η ΝΕΑ ΕΠΑΝΑΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΜΩΥΣΗΣ ΕΛΙΣΑΦ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ

2 ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ: UNMET NEEDS Ανάγκη επιθετικής υπολιπιδαιµικής αγωγής σε άτοµα πολύ υψηλού κινδύνου (ΣΤΟΧΟΣ: LDL CHOL <70mg/dl) Περιορισµοί της µονοθεραπείας µε στατίνες Περιορισµένη αποτελεσµατικότητα Μεταβλητότητα (variability) όσον αφορά τη µείωση της LDL CHOL Μειωµένη συµµόρφωση σε µακροχρόνια αγωγή Δοσοεξαρτώµενες ανεπιθύµητες ενέργειες (µυαλγίες / σακχαρώδης διαβήτης)

3 2016

4 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ: Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΑΜΕΣΗ ΕΝΑΡΞΗ ΥΓΙΕΙΝΟΔΙΑΙΤΗΤΙΚΩΝ ΜΕΤΡΩΝ ΚΑΙ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ ΜΕ ΣΤΟΧΟ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ κατά >50% <70 mg/dl ΣΥΝΙΣΤΑΤΑΙ Η ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΥΨΗΛΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΩΝ ΠΙΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

5 70 mg/dl DYSIS II 34 mg/dl 24 mg/dl ESC 2015

6 ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΩΝ ΠΙΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΣΕ ΥΨΗΛΕΣ ΔΟΣΕΙΣ ΠΟΥ ΓΙΝΟΝΤΑΙ ΚΑΛΑ ΑΝΕΚΤΕΣ: ATORVA 40-80mg/d ROSUVA 20-40mg/d ΜΕΙΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΤΑΞΗΣ ΤΟΥ 50%

7 ROSUVA 20mg/d 46.3% JUPITER TRIAL : EUR HEART J, 2016

8 ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ

9

10 PREVALENCE OF FH IN PATIENTS WITH CV DISEASE: EUROASPIRE IV PREVALENCE OF POTENTIAL FH: 8.3% Atherosclerosis 2015;241:169

11

12

13

14 ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΩΣ ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ PCSK9

15 LDL Receptor Function and Life Cycle 15 15

16

17

18

19

20 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 (EVOLOCUMAB/ALIROCUMAB) Μείωση της PCSK9 Αύξηση του αριθµού και της δραστηριότητας των LDLR Αύξηση του καταβολισµού των LDL

21

22

23

24

25 OSLER: Percentage Change in LDL-C, by UC, From Baseline to 1 Year UC LDL-C Percentage Change from Baseline to Week 52, Mean (SE) Baseline Parent Study Week mg/dl -2% -3% -52% -52% OSLER Study Week Not Evolocumab / SOC Only (n = 96) Evolocumab / Evolocumab + SOC (n = 544) Not Evolocumab / Evolocumab + SOC (n = 192) Evolocumab / SOC Only (n = 272) SE, standard error; SOC, standard of care; UC, ultracentrifugation 25

26 OSLER: LDL-C Goal Achievement < 100 mg/dl < 70 mg/dl SOC Evolocumab + SOC Proportion of Patients, % Proportion of Patients, % Week 12 Week 52 Any Visit Every Visit LDL-C values by ultracentrifugation. SOC, standard of care 0 26

27 OSLER: Safety and Tolerability Adverse events, % SOC N = 368 Evolocumab + SOC N = 736 Any adverse event Serious Possibly treatment-related (none serious) NA 5.6* Leading to discontinuation of evolocumab NA 3.7 Deaths Most common adverse events Nasopharyngitis Upper respiratory tract infection Arthralgia Back pain Muscle-related Injection-site reactions NA 5.2 NA, not applicable; SOC, standard of care. *Percentage of adverse events. Patients in the SOC group did not receive injections. 27

28 Alirocumab Significantly Reduced LDL-C from Baseline to Week 24 versus Placebo Primary Endpoint: Percent Change from Baseline to Week 24 in LDL-C All patients on background max-tolerated statin ±other lipid-lowering therapy LS mean (SE) % change from baseline to Week LS mean difference (SE) vs. placebo: N=322 FH I N= % (2.7) P< LDL-C: mg/dl 43.4% had dose increase at W12 N=166 FH II N= % (3.4) P< % had dose increase at W12 Alirocumab Placebo 28 Intent-to-treat (ITT) Analysis

29 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ (1) Επίδραση στο συνολικό λιπιδαιµικό προφίλ και σε άλλες παραµέτρους

30

31

32 OSLER: Effect of Evolocumab on Other Lipid Parameters at 1 Year Error bars represent standard error. Data in parentheses represent interquartile ranges. Week 52 vs baseline: * P < ; P < 0.001; P < 0.01; P < 0.05 Evolocumab vs placebo: P< ; P<

33

34 EVOLOCUMAB ASSOCIATED REDUCTION OF LDL CHOL AND Lp (a) J LIPID RES 2016;57: 1086

35 CHANGES IN Lp(a) CORRELATED WITH CHANGES IN LDL CHOL WEEK 12 J LIPID RES 2016;57: 1086

36 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9!!!LDL-R! του καταβολισµού της Lp(a) " # Lp(a) " # αθηροθροµβωτικής νόσου # αορτικής στένωσης?

37 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ Όχι µείωση της hs CRP Ευνοϊκή επίδραση στην εξέλιξη της αθηρωµατικής νόσου στο αγγειακό τοίχωµα-δυνητική επίδραση σε οξέα αγγειακά συµβάµατα

38

39 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ (2) Επίδραση στο συνολικό λιπιδαιµικό προφίλ και σε άλλες παραµέτρους Μείωση των καρδιαγγειακών συµβαµάτων Προκαταρκτικά δεδοµένα Μετα-αναλύσεις

40 LDL CHOL: -48% Lp(a): -26.5%! 55%! 50%

41 ! incidence of neurocognitive adverse events! 51%

42 EFFECTS OF PCSK9 INHIBITORS IN ADULTS WITH HYPERCHOLESTEROLEMIA: A SYSTEMIC REVIEW AND META- ANALYSIS n=24 RCTs, PATIENTS $ LDL CHOL BY 47.5% PCSK9 INHIBITORS: $ ALL CAUSE MORTALITY BY 55% $ CARDIOVASCULAR MORTALITY BY 50% $ THE RATE OF MYOCARDIAL INFARCTION BY 51% $ THE INCREASES IN THE SERUM CK BY 28% ANN INTERN MED 2015;163:40-51

43 EFFECT OF PCSK9 INHIBITORS ON LIPID LEVELS AND OUTCOMES A NETWORK META-ANALYSIS n=17 RCTs, PATIENTS $ LDL CHOL BY 57% RELATIVE TO PLACEBO PCSK9 INHIBITORS: $ LDL CHOL BY 36.1% RELATIVE TO EZETIMIBE $ INCIDENCE OF ALL-CAUSE MORTALITY BY 57% % INCIDENCE OF NEUROCOGNITIVE ADVERSE EVENTS (OR=2.34) EUR HEART J 2016;37:536

44

45

46 mg/dl! 53%

47 47

48 ODYSSEY LONG TERM: Post-hoc Adjudicated Cardiovascular TEAEs Kaplan-Meier Estimates for Time to First Adjudicated Major CV Event Safety Analysis (at least 52 weeks for all patients continuing treatment, including 607 patients who completed W78 visit) Estimated probability of event No. at Risk Placebo Alirocumab Placebo + max-tolerated statin ± other LLT Alirocumab + max-tolerated statin ± other LLT Cox model analysis: HR=0.52 (95% CI: 0.31 to 0.90) Nominal p-value = mg/dl % Mean treatment duration: 65 weeks ! 48% Weeks 48 Primary endpoint for the ODYSSEY OUTCOMES trial: CHD death, Non-fatal MI, Fatal and non-fatal ischemic stroke, Unstable angina requiring hospitalisation. LLT, lipid-lowering therapy

49

50 50

51 51

52 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ (3) Επίδραση στο συνολικό λιπιδαιµικό προφίλ και σε άλλες παραµέτρους Μείωση των καρδιαγγειακών συµβαµάτων Προκαταρκτικά δεδοµένα Μετα-αναλύσεις Μακροχρόνια ασφάλεια της αγωγής

53 ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΗΣ PCSK9 Συσχέτιση µε νευρονοητικές διαταραχές; Ασφάλεια των πολύ χαµηλών επιπέδων LDL CHOL;

54 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ (4) Επίδραση στο συνολικό λιπιδαιµικό προφίλ και σε άλλες παραµέτρους Μείωση των καρδιαγγειακών συµβαµάτων Προκαταρκτικά δεδοµένα Μετα-αναλύσεις Μακροχρόνια ασφάλεια της αγωγής ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΤΩΝ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ

55 ALIROCUMAB AND NEW ONSET DIABETES MELLITUS Pooled analysis of 10 ODYSSEY phase 3 trials (n=4974) n= 3448 individuals without diabetes PLACEBO-CONTROLLED EZETIMIBE-CONTROLLED GROUP GROUP Incident diabetes HR 0.64 HR 0.55 mellitus or diabetic complications TEAE Prediabetic individuals (39.6%): The HR associated for transition from prediabetes to new-onset diabetes for alirocumab was 0.90 vs placebo and 1.10 vs ezetimibe 55

56 56 Eur Heart J, 2016

57 57

58 PCSK9 INHIBITORS: AND NOW TO WHICH PATIENTS?

59

60 1. ESTABLISHED CVD + LDL C 100 mg/dl (2.6 mmol/l) 2. DIABETICS WITH ESTABLISHED CVD OR CKD OR TARGET ORGAN DAMAGE + LDL-C 100 mg/dl (2.6 mmol/l) 3. FH PATIENTS + LDL-C 130 mg/dl (3.4 mmol/l) 4. HIGH OR VERY HIGH RISK PATIENTS (HELLENIC SCORE > 5% OR >10%, RESPECTIVELY) WITH DOCUMENTED STATIN INTOLERANCE + LDL-C 130 mg/dl (3.4 mmol/l) OR 100 mg/dl (2.6 mmol/l), RESPECTIVELY ON MAXIMUM TOLERATED HIGH- INTENSITY STATIN (ATORVASTATIN 40/80 mgrosuvastatin mg) + EZETIMIBE 10 mg ON MAXIMUM TOLERATED HYPOLIPIDEMIC TREATMENT

61

62 62

63 63

64 64

65 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΚΑΙ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ Lp(a) ΣΗΜΑΣΙΑ;

66 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΠΛΟΥΣΙΩΝ ΣΕ TRG ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΩΝ

67 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9: ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ Μείωση των καρδιαγγειακών συµβαµάτων; Προκαταρκτικά δεδοµένα Μετα-αναλύσεις Επίδραση στην οµοιοστασία των υδατανθράκων; Ασφάλεια; Επίδραση στο συνολικό λιπιδαιµικό προφίλ και σε άλλες παραµέτρους

68

69

70 EVOLOCUMAB 140mg/2W-420mg/4W ALIROCUMAB 75, 150mg/2W

71

72

73

74

75

76

77 Mean HbA 1c Over Time (Safety population) (n=1051 patients with diabetes mellitus) Alirocumab with DM Placebo with DM Alirocumab without DM Placebo without DM Mean (SE) HbA1c, % 10 9,5 9 8,5 8 7,5 7 6,5 6 5,5 5 No change in ΗβΑ 1c (%) was observed 10 9,5 9 8,5 8 7,5 7 6,5 6 5, Week Week mg Q2W increased to 150 mg Q2W at W12 if LDL-C levels at Week 8 were 70 mg/dl (1.81 mmol/l). HbA1c, glycated hemoglobin.

78 78

79 Change in LDL CHOL Change in TRGs Change in HDL CHOL 79

80 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΚΑΙ ΚΟΣΤΟΣ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ;

81 Treatment Algorithm for Patients with Dyslipidemia DYSLIPIDEMIA* Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): Statin + Ezetimibe LDL CHOL Not at goal Statin dose titration*** LDL CHOL Not at goal Statin + Colesevelam Statin** Normal triglycerides and HDL CHOL LDL CHOL at goal Statin + Fenofibrate High triglycerides and low HDL CHOL Statin + ω-3 Fatty Acids LDL CHOL Not at goal Goal achievement for LDL CHOL, triglycerides and HDL CHOL Maximum Cardiovascular Benefit *If fasting triglycerides >500 STATIN mg/dl fibrate + EZETIMIBE and/or ω-3 fatty acids are recommended **For optimal lipid lowering treatment statin + administration is recommended in the appropriate dose ***Every time statin dose is doubled a further 6% reduction of LDL CHOL is expected. PCSK9 INHIBITOR