ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΗ ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΕΚΤΟΜΗ ΣΕ ΠΡΩΪΜΟ ΚΟΛΟΟΡΘΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟ. Ενδείξεις-Αποτελεσματικότητα-Ασφάλεια

Transcript

1 ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΗ ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΕΚΤΟΜΗ ΣΕ ΠΡΩΪΜΟ ΚΟΛΟΟΡΘΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΟ. Ενδείξεις-Αποτελεσματικότητα-Ασφάλεια ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η ενδοσκοπική βλεννογονεκτομή αναφέρεται στην αφαίρεση του βλεννογόνου και τμήματος του υποβλεννογονίου με τη χρήση βρόχου διαθερμίας, μετά την έγχυση φυσιολογικού ορού ή άλλου κατάλληλου υγρού εντός του στρώματος του τελευταίου ή την αναρρόφηση του επιφανειακού βλεννογόνου, με σκοπό την υπέγερση και συνεπώς την απομάκρυνσή του από τη μυϊκή στοιβάδα του γαστρεντερικού σωλήνα. Η πρώτη αναφορά της τεχνικής στη βιβλιογραφία σημειώνεται το για να επανέλθει στο προσκήνιο διασκευασμένη και βελτιωμένη το Στα νεότερα χρόνια, η ενδοσκοπική βλεννογονεκτομή έχει καταστεί μία από τις πρωτεύουσες μεθόδους εξαίρεσης προκαρκινικών βλαβών στο παχύ έντερο πέραν της απλής πολυπεκτομής. Η βλεννογονεκτομή χρησιμοποιείται κυρίως για την αφαίρεση ευμεγέθων άμισχων ή επιπέδων πολυπόδων, προχωρημένων αδενωμάτων ή πρωϊμου καρκίνου με σκοπό την πλήρη εξαίρεσή τους και την αποφυγή βλάβης του εντερικού τοιχώματος. Ως εκ τούτου η τεχνική είναι εκ φύσεως απαιτητική και πρέπει να εκτελείται από έμπειρους ενδοσκόπους 3. Σε συνδυασμό με την έλευση συγχρόνων μεθόδων για την αναγνώριση και ανάλυση τοιχωματικών βλαβών όπως το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα και η μεγενθυντική χρωμοενδοσκόπηση, η βλεννογονεκτομή έχει καταστεί μία αναγκαία και αποτελεσματική τεχνική για τη μηχειρουργική αντιμετώπιση του πρωϊμου κολοορθικού καρκίνου. Η παρούσα ανασκόπηση βασίστηκε στην ανεύρεση όλων των άρθρων που αφορούν την ενδοσκοπική βλεννογονεκτομή από το 2000 έως τον Οκτώβριο 2008 και είναι 1

2 γραμμένες στην Αγγλική γλώσσα και δημοσιευμένες στη βάση δεδομένων Medline. Οι μελέτες που συμπεριελήφθησαν φέρουν επαρκείς πληροφορίες για τη χρήση της τεχνικής, τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά των ασθενών, το εύρος του διαστήματος παρακολούθησης, το ποσοστό πλήρους εκτομής, υποτροπών, χειρουργικής εξαίρεσης και επιπλοκών που είναι απαραίτητες για τη συνολική εκτίμηση της συνεισφοράς της βλεννογονεκτομής στη σύγχρονη αντιμετώπιση του κολοορθικού καρκίνου. ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Με την ανακάλυψη της αλληλουχίας αδενώματος-καρκινώματος στο παχύ έντερο και την αναγνώριση της μείωσης της επίπτωσης και θνητότητας του κολοορθικού καρκίνου με την εξαίρεση δυνητικά προκαρκινικών βλαβών όπως των αδενωματωδών πολυπόδων 4, ουσιαστικά άνοιξε ο δρόμος για την ανάπτυξη προγραμμάτων επιτήρησης του γενικού πληθυσμού (screening), τη δημιουργία κατευθυντηρίων γραμμών για την πλήρη εξαίρεση των πολυπόδων 5 και την ενδοσκοπική παρακολούθηση των ασθενών 6. Το γενικευμένο ενδιαφέρον που εκφράστηκε από την επιστημονική κοινότητα και το οποίο γίνεται φανερό από τον όγκο της διεθνούς βιβλιογραφίας έχει συμβάλλει ώστε να επέλθουν σημαντικές πλέον αλλαγές στον τρόπο αντίληψης και αντιμετώπισης των πολυποειδών βλαβών του παχέος εντέρου. Η παθολογοανατομική σταδιοποίηση και ενδοσκοπική κατάταξη της γαστρεντερικής επιθηλιακής νεοπλασίας πραγματοποιήθηκε με την ομοφωνία της Βιέννης και του Παρισιού αντίστοιχα, με σκοπό την επίτευξη ομοφωνίας μεταξύ των Δυτικών και Ιαπωνικών προτύπων ιστολογικής ανάλυσης και 2

3 ενδοσκοπικής αντιμετώπισης των κολοορθικών βλαβών. Οι παραπάνω προσπάθειες έκαναν φανερό ότι πέραν της κλασσικής αντίληψης της αλληλουχίας πολύποδακαρκίνου, υπάρχουν και μη-πολυποειδείς βλάβες (επίπεδες-flat, εμβυθισμένεςdepressed) με μεγαλύτερη τάση νεοπλασματικής εξαλλαγής 9 αλλά δυσκολότερα ανιχνεύσιμες ενδοσκοπικά, στις οποίες είναι δυνατή η de novo ανάπτυξη κακοηθείας. Επίσης έγινε κατανοητό από τους Δυτικούς παθολογοανατόμους η αναγκαιότητα της διάκρισης μεταξύ της υψηλόβαθμης δυσπλασίας και του ενδοβλεννογονίου καρκίνου που δεν διασπά τη βλεννογόνια μυϊκή στοιβάδα εφόσον η μέθοδος της ενδοσκοπικής βλεννογονεκτομής καθιστά πλέον δυνατή τη μη-χειρουργική θεραπεία των πρωϊμων καρκίνων. Ο πρώϊμος κολοορθικός καρκίνος (ΠΚΚ) αναφέρεται στην επέκταση των νεοπλασματικών κυττάρων από το επιθήλιο του βλεννογόνου έως και τον υποβλεννογόνιο χιτώνα ανεξάρτητα από την ύπαρξη λεμφαδενικών μεταστάσεων 10. Η επίπτωση του ΠΚΚ έχει αναφερθεί μεταξύ 4.3% σε ασιατικές μελέτες 11,12, 8.6% στις Ηνωμένες Πολιτείες 13 και 18% στην Αγγλία 14 σε σχέση με τον ολικό αριθμό καρκίνων του παχέος εντέρου εντός 15ετίας. Το ποσοστό των κακοήθων πολυπόδων που φέρουν Τ1 εστία αδενοκαρκινώματος σύμφωνα με την κατάταξη ΤΝΜ, κυμαίνεται μεταξύ 1.2%-41% ανάλογα με το μέγεθος, τη μορφολογία και τον ιστολογικό τύπο των πολυπόδων καθώς και τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης 9, Η ανεύρεση λεμφαδενικών μεταστάσεων σε Τ1 όγκους κυμαίνεται συνολικά από 8,6%-23,7% 19,20. Ο ενδοβλεννογόνιος καρκίνος συνδέεται πρακτικά με μηδενική πιθανότητα λεμφαδενικής διασποράς λόγω της έλλειψης λεμφαγγείων στο χόριο 21. Η διήθηση του υποβλεννογονίου αυξάνει την πιθανότητα λεμφαδενικής προσβολής ανάλογα με το βάθος διήθησης: 0-5% στο ανώτερο τριτημόριο (sm1) αυτού έως 10-25% στο μέσο (sm2) και κατώτερο (sm3) 16,20. Το 3

4 ποσοστό των απομακρυσμένων μεταστάσεων σε Τ1 βλάβες έχει αναφερθεί να κυμαίνεται μεταξύ 3%-7.7% ενώ η θνητότητα σημειώνεται στο 3.6% σε 32 μήνες 19,22. Τα τελευταία χρόνια έχει γίνει αντιληπτό ότι το 1/3 περίπου των αδενωμάτων αναπτύσσεται σε επίπεδες, μη-πολυποειδείς βλάβες 23 οι οποίες έχουν διακριτά χαρακτηριστκά από τους γνωστούς μέχρι σήμερα πολύποδες, έμμισχους ή άμισχους. Σε προοπτικές μελέτες στο Δυτικό πληθυσμό, οι επιφανειακές αυτές βλάβες αποτελούν το % των αδενωμάτων που ανευρίσκονται στο παχύ έντερο 17,24-26 ενώ έχει διαπιστωθεί ότι έχουν μικρότερο μέγεθος (μέσο μέγεθος 6χιλ) 25,26, εντοπίζονται συχνότερα στο δεξιό κόλο 26 και φέρουν με μεγαλύτερη συχνότητα υψηλόβαθμη δυσπλασία και διηθητικό καρκίνο σε σχέση με τους πολύποδες ( 14% vs 8% αντίστοιχα) 17. Από τα ανωτέρω διαφαίνεται ότι η εξαίρεση των επιπέδων βλαβών είναι μεν δύσκολη αλλά και απόλυτα αναγκαία λόγω της επιθετικής νεοπλασματικής εξελίξεώς τους. Η ενδοσκοπική βλεννογονεκτομή (EMR: endoscopic mucosal resection) έχει το πλεονέκτημα της σύλληψης και αφαίρεσης επιφανειακών, επιπέδων βλαβών που δεν είναι δυνατή με την απλή πολυπεκτομή αλλά και της θεραπείας πρωϊμων καρκίνων λόγω της εκτομής που επιτυγχάνει μέχρι το μέσο ή και κατώτερο τμήμα του υποβλεννογονίου 9. Η βλεννογονεκτομή μπορεί να θεωρηθεί επαρκής για την εξαίρεση ενδοβλεννογονίων και υποβλεννογονίων sm1 νεοπλασμάτων εφόσον υπάρχει η τεχνική δυνατότητα να εξαιρεθούν πλήρως και με ασφάλεια. Είναι επομένως κατάλληλη για την εξαίρεση ευμεγέθων άμισχων πολυπόδων, επιπέδων βλαβών με ή χωρίς εμβύθινση, μικρών ή μεγάλων πλαγίως εκτεινομένων (Is,IIa, IIc, LST αντίστοιχα και σύμφωνα με την κατάταξη Paris), ανεξαρτήτως μεγέθους εφόσον εξασφαλιστεί ότι δεν υπάρχουν λεμφαδενικές μεταστάσεις και δεν πρόκειται να 4

5 παραμείνει υπολλειμματικός ιστός μετα την εκτομή 27,28. Οι παραπάνω προϋποθέσεις μπορούν να ελεγχθούν ενδοσκοπικά πριν την εκτομή με την πραγματοποίηση «οπτικής βιοψίας» αλλά και να εκτιμηθούν με την ιστολογική ανάλυση του εξαιρεθείσας βλάβης. Το σημείο της μη-έγερσης (non-lifting sign), η ύπαρξη έλκους και η «ακαμψία» της βλάβης κατά την αναρρόφηση αέρα από τον αυλό, η ανάλυση της κατανομής των κρυπτών (pit pattern) και το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα είναι δυνατό να εκτιμήσουν το βάθος διήθησης του νεοπλάσματος και με αποδεκτή ακρίβεια να βοηθήσουν στο διαχωρισμό των ασθενών που είναι κατάλληλοι για ενδοσκοπική θεραπεία 20,29,30. Η παθολογοανατομική εξέταση του παρασκευάσματος μετά την εκτομή είναι δυνατό να προσφέρει πληροφορίες για το βαθμό διαφοροποίησης του καρκίνου, την ύπαρξη αγγειακής διηθήσεως, τη μορφή εξάπλωσης και το βάθος διείσδυσης που αποτελούν κριτήρια της πιθανότητας λεμφαδενικής διασποράς και επομένως θεραπευτικής εκτομής. Κατευθυντήριες οδηγίες για την εκτέλεση ενδοσκοπικής βλεννογονεκτομής έχει εκδώσει μόνο η Γαλλική Εταιρεία Ενδοσκόπησης Πεπτικού 30 και αυτό είναι δηλωτικό της σχετικά περιορισμένης χρήσης και ακόμη εξελικτικής πορείας της συγκεκριμένης τεχνικής. Τα καλύτερα αποτελέσματα όσον αφορά την επίτευξη πλήρους εκτομής και τη μείωση των υποτροπών, φαίνεται να προκύπτουν με την αφαίρεση επιπέδων βλαβών (ΙΙa) έως 20χιλ και επιπέδων με εμβύθινση (IIa+IIc) έως 10χιλ λόγω του αληθινά υψηλού ποσοστού υψηλόβαθμης δυσπλασίας (35-69%) και διηθητικού καρκίνου (31%) που περικλείουν οι τελευταίες. Στις πλάγια εκτεινόμενες βλάβες (LST) με οζώδη επιφάνεια και χωρίς επιφανειακή εμβύθινση με μέγεθος έως 30χιλ έχει βρεθεί ότι ο κίνδυνος βαθειάς υποβλεννογονίου διηθήσεως είναι μηδενικός 31 ενώ στον ίδιο τύπο βλαβών με λεία επιφάνεια η εξαίρεση εκείνων με μέγεθος έως 20χιλ θεωρείται ασφαλής 32. 5

6 Η ενδοσκοπική βλεννογονεκτομή έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για την εξαίρεση και βιοψία όγκων που προέρχονται από τον υποβλεννογόνιο χιτώνα όπως λιπωμάτων, καρκινοειδών, ετεροτόπου παγκρεατικού ιστού και GIST 33. Έχει αποδειχτεί αποτελεσματική ακόμη και στην αφαίρεση βλαβών έως 20χιλ, προερχόμενες από τις βαθύτερες στοιβάδες του υποβλεννογονίου (sm2, sm3) όπως λειομυωμάτων, αιμαγγειωμάτων και καρκινοειδών με ποσοστό πλήρους εκτομής 89% 34. Ένα επίσης σημαντικό πλεονέκτημα είναι η δυνατότητα ακριβούς ιστολογικής εξετάσεως του αφαιρεθέντος ιστού. Έχει διαπιστωθεί σε σημαντικό ποσοστό από 44-70% αναθεώρηση του βαθμού δυσπλασίας με αναβάθμιση σε υψηλόβαθμη ή και ανεύρεση αδενοκαρκίνωματος σε σχέση με την προηγούμενη λήψη ενδοσκοπικών βιοψιών Η ελάττωση του δειγματοληπτικού λάθους είναι απολύτως σημαντική για το σωστό χειρισμό του ασθενούς εφόσον μπορεί με μεγάλη ακρίβεια να διαχωρίσει εκείνους που χρειάζονται περαιτέρω χειρουργική αντιμετώπιση. Η βλεννογονεκτομή έχει καταστεί μία εναλλακτική μέθοδος αφαίρεσης του πρωϊμου καρκίνου του παχέος εντέρου εφόσον δύναται να προσφέρει υψηλά ποσοστά ίασης, παρόμοια ποσοστά επιβίωσης 11 αλλά λιγότερες επιπλοκές σε σχέση με τη χειρουργική εξαίρεση. Θεωρείται ασφαλής μέθοδος για εκείνους που δεν θέλουν ή δεν μπορούν να χειρουργηθούν λόγω συμπαρομαρτούντων παθολογικών προβλημάτων όπως συνήθως συμβαίνει στους ηλικιωμένους. Η απόφαση να υποβληθεί ο ασθενής σε χειρουργική επέμβαση θα πρέπει να ληφθεί στις ακόλουθες περιπτώσεις: α) Διείσδυση στον υποβλεννογόνιο βαθύτερη από sm1 β) Επέκταση στον ανώτερο υποβλεννογόνιο sm1 αλλά ταυτόχρονα με αγγειακή διήθηση, χαμηλό βαθμό διαφοροποίησης, εστιακή διηθητική εξάπλωση, θετικά όρια εκτομής γ) κατανομή κρυπτών τύπου V N δ) ενδοσκοπικά σημεία προχωρημένης καρκινικής διηθήσεως όπως το σημείο της μη-έγερσης, εξέλκωση ή σκληρία. Επίσης συνετό θα 6

7 ήταν να μην επιχειρηθεί εκτομή σε μεγάλες βλάβες που καταλαμβάνουν >1/3 του αυλού ή επεκτείνονται πάνω σε 2 κολικές πτυχές καθώς ο κίνδυνος ατελούς εκτομής και επιπλοκών είναι μεγαλύτερος 38. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ Επιτυχής βλεννογονεκτομή είναι εκείνη που καταφέρνει την πλήρη εκτομή της βλάβης, με ελεύθερα κάθετα και πλάγια όρια στο ιστολογικό παρασκεύασμα, με τη μικρότερη δυνατή έκθεση στον κίνδυνο τοπικής υποτροπής, λεμφαδενικών μεταστάσεων και ανάγκης για χειρουργική εξαίρεση υπολειμματικού όγκου. Τα παραπάνω αποτελέσματα επιτυγχάνονται με το συνδυασμό σωστής επιλογής των ασθενών, μελετημένης τεχνικής και εμπεριστατωμένης αξιολόγησης του χαρακτήρα της βλάβης και των ιστολογικών ευρημάτων. Σε ανασκόπηση των πιο πρόσφατων μελετών της τελευταίας 7ετίας (βλέπε πίνακα 1) που συνολικά περιλαμβάνουν 1662 ασθενείς φαίνεται ότι τα ποσοστά πλήρους εκτομής και τοπικών υποτροπών κυμαίνονται από % και 0-39% αντίστοιχα. Το 4.8% των ασθενών υπεβλήθησαν σε χειρουργική εξαίρεση μετά τη βλεννογονεκτομή, ενώ από εκείνους που οδηγήθηκαν στη χειρουργείο λόγω θετικών ορίων εκτομής στο ιστολογικό παρασκεύασμα, περίπου στους μισούς μόνο ανευρέθη καρκινικός υπολειμματικός ιστός. Είναι σημαντικό ότι σε κανένα ασθενή που υπεβλήθη σε χειρουργική επέμβαση δεν ανευρέθησαν θετικοί λεμφαδένες στο χειρουργικό παρασκεύασμα ακόμα και σε αυτούς στους οποίους η ένδειξη ήταν η βαθύτερη διήθηση του υποβλεννογονίου (>sm1). Η σύγκριση των διαφόρων μελετών 7

8 μεταξύ τους είναι δύσκολη λόγω του διαφορετικού σχεδιασμού τους όσον αφορά το πληθυσμιακό δείγμα, τη μορφολογία, μέγεθος και ιστολογικό τύπο των βλαβών, του ποικίλου διαστήματος παρακολούθησης (follow up) αλλά και της έλλειψης συγκεκριμένων κριτηρίων εφαρμογής της βλεννογονεκτομής. Παρόλη την ευρύτητα των ποσοστών πλήρους εκτομής και υποτροπών μπορεί να διακρίνει κανείς ότι στο 70% των μελετών οι υποτροπές κυμαίνονται από 0-17% ενώ στο 64% αυτών η επιτυχία πλήρους εκτομής είναι πάνω από 95%. Τα μικρότερα ποσοστά πλήρους εκτομής από 79-92% προέρχονται κυρίως από σειρές οι οποίες συμπεριέλαβαν βλάβες με υψηλό ποσοστό διηθητικών καρκίνων 12,39 ή μακροχρόνιο διάστημα παρακολούθησης άνω της 5ετίας 11 ενώ τα μεγαλύτερα ποσοστά υποτροπών (>30%) συνοδεύουν εκτομές ευμεγέθων βλαβών, από 20-60χιλ οι οποίες αφαιρέθησαν κυρίως τμηματικά (piecemeal) σε ποσοστό από % Το μέσο ποσοστό των υποτροπών με βάση τους ασθενείς οι οποίοι παρέμειναν σε παρακολούθηση στις διάφορες σειρές, υπολογίζεται στο 16.5% συνολικά (βλέπε πίνακα1). Οι πολυπαραγοντικές αναλύσεις αναδεικνύουν την αγγειακή διήθηση (φλεβική ή λεμφική), το βάθος διείσδυσης στον υποβλεννογόνιο (>sm1), το βαθμό διαφοροποίησης του καρκίνου (low grade) και την εστιακή μορφή διασποράς του (budding), ως τους ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη λεμφαδενικών μεταστάσεων 13,33,43,44. Η ηλικία και το φύλο του ασθενούς, το μέγεθος, η θέση, η μορφολογία και το αδενωματώδες υπολειμματικό στοιχείο των κακοήθων πολυπόδων δεν φαίνεται να σχετίζονται σημαντικά με λεμφαδενική διασπορά. Το κάθετο όριο διείσδυσης στον υποβλεννογόνιο διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην προσβολή των λεμφαδένων. Διείσδυση έως 1000μm συνδυάζεται με λεμφαδενικές μεταστάσεις σε ποσοστό 0% 33 ενώ σε άλλη μελέτη που είχε συμπεριλάβει υψηλό ποσοστό (20%) επιπέδων βλαβών με εμβύθινση, το ποσοστό 8

9 άγγιξε το 2.6% 43. Οι βλάβες με εμβύθινση φέρουν μεγαλύτερο ποσοστό υποβλεννογονίου διηθήσεως σε σχέση με τα υπόλοιπα επίπεδα ή πολυποειδή νεοπλάσματα (29.3% vs 0.76% και 2% αντίστοιχα 27 ). Σε άλλη σειρά, το όριο των 500μm σε συνδυσμό με πλάτος διήθησης του υποβλεννογονίου <2000μm αποδείχτηκε ως απόλυτα ασφαλές με μηδενική λεμφαδενική διασπορά 43. Η ύπαρξη διήθησης των λεμφαγγείων ή βάθους διείσδυσης μεγαλυτέρου ή ίσου από 2000μm έδειξαν να έχουν αρνητική προγνωστική αξία (NPV) 100% αλλά ειδικότητα 55.6% στην αξιολόγηση των λεμφικών μεταστάσεων 45. Παρά τις παραπάνω διαφοροποιήσεις θα πρέπει να έχουμε υπόψη ότι ο συνδυασμός των ιστολογικών στοιχείων σε αντίθεση με τη μεμονωμένη θεώρηση αυτών, θα μας βοηθήσει στην εκτίμηση του ρίσκου και κατ επέκταση στην ένταση της παρακολούθησης εφόσον επιλέξουμε την ενδοσκοπική θεραπεία. Σε συνέχεια της ανωτέρω συλλογιστικής, η έλλειψη όλων των προαναφερομένων ανεξαρτήτων παραγόντων κινδύνου (αγγειακή διήθηση, grade, budding) μπορεί να μας επιτρέψει να αφαιρέσουμε ένα πρώιμο καρκίνο με κάθετο βάθος sm<2000μm 43 ή και sm<3000μm 33 με μηδενικό κίνδυνο λεμφαδενικής μεταστάσεως και εφόσον φυσικά επιτύχουμε καθαρά πλάγια και κάθετα όρια εκτομής. Το θέμα των καθαρών ορίων εκτομής δεν έχει ακόμη πλήρως αποσαφηνισθεί. Η ασφαλής απόσταση μεταξύ του όγκου και των ορίων εκτομής που θα αποτρέψει τις υποτροπές ή τη λεμφαδενική διασπορά ποικίλλει στις διάφορες βιβλιογραφικές αναφορές. Σε δύο μελέτες 46,47 όπου το όριο για να οδηγηθεί ο ασθενής στο χειρουργείο ετέθη στα 0.5χιλ μεταξύ του όγκου και της περιφέρειας της εκτομής, ανευρέθη ποσοστό υποτροπής 3% και 15% αντίστοιχα αλλά μόνο το 1/3 των ασθενών βρέθηκαν να έχουν υπολειμματικό καρκίνο στο χειρουργικό παρασκεύασμα. Επίσης σε άλλη αναφορά όπου αποδεκτά καθαρά όρια εκτομής θεωρήθηκαν η 9

10 απουσία καρκίνου από τη ζώνη θερμοκαυτηρίασης, μόνο το 1/3 των ασθενών που δεν πληρούσε το παραπάνω κριτήριο ανέπτυξε τοπική υποτροπή ενώ κανένας ασθενής με αρνητικούς όλους τους υπόλοιπους ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου δεν ανέπτυξε λεμφαδενική μετάσταση 43. Παρόλα αυτά, ορισμένοι προτείνουν τη λύση του χειρουργείου εφόσον το όριο εκτομής απέχει <1χιλ 48 ή και <3χιλ 30 από το μέτωπο του καρκίνου. Δεν είναι σκόπιμο να επιμείνει κανείς στην τυπολατρεία των αριθμών ή των πρωτοκόλλων διότι από τα διαφαινόμενα αποτελέσματα σημαντικός αριθμός ασθενών οδηγούνται άσκοπα σε χειρουργική επέμβαση κατά την οποία τελικώς δεν ανευρίσκεται καρκινική εστία. Αυτή η αστοχία προκαλείται πιθανώς από λανθασμένη εκτίμηση της απόστασης του καρκινικού μετώπου από το όριο εκτομής λόγω κακού προσανατολισμού του δείγματος κατά την κοπή του από τον παθολογοανατόμο ή λόγω της καταστροφής του καρκινικού ιστού εγγύς του σημείου επενέργειας της διαθερμίας ή τελικώς από άλλους λανθάνοντες ακόμη παράγοντες που σχετίζονται με τη βιολογία του καρκίνου και τον τρόπο διασποράς του. Το πρόβλημα των υποτροπών φαίνεται να σχετίζεται κυρίως με το μέγεθος των πολυπόδων και την τμηματική εκτομή τους (piecemeal). Σε μονοπαραγοντική 40 αλλά και σε πολυπαραγοντική ανάλυση 49, το μέγεθος των πολυπόδων υπήρξε ο μοναδικός σημαντικός παράγοντας αύξησης των υποτροπών. Η μορφολογία και ιστολογία του πολύποδα καθώς και η τεχνική της βλεννογονεκτομής (βρόχος ή κάλυμμα) δεν φαίνεται να επηρεάζουν τον αριθμό των υποτροπών. Στις πλάγια εκτεινόμενες βλάβες του ορθού, μέσο μέγεθος 33χιλ συσχετίστηκε με περισσότερες υποτροπές σε σύγκριση με βλάβες 20χιλ 50. Όλες οι υποτροπές σε μία αναδρομική 51 αλλά και σε μία προοπτική μελέτη 39 αφορούσαν βλάβες που εξαιρέθησαν τμηματικά. Σε διάστημα παρακολούθησης 34 μηνών επετεύχθη 100% ποσοστό ίασης μετά συλλήβδην εκτομή (en bloc) σε σχέση με 83% μετά τμηματική αφαίρεσή τους 42. Η 10

11 συλλήβδην εκτομή είναι δυνατό να αφήσει υπολειμματικό ιστό σε τουλάχιστον ένα άξονα στο 12% των περιπτώσεων ενώ το ποσοστό αυτό αγγίζει το 97% σε τμηματική εκτομή 52. Η ατελής βλεννογονεκτομή έχει ενοχοποιηθεί για την ταχεία επανάπτυξη του υπολειμματικού ιστού λόγω διέγερσης από τη διαθερμία μηχανισμών επούλωσης, οι οποίες περιλαμβάνουν την αύξηση της έκφρασης δεικτών πολλαπλασιασμού όπως Ki-67 αλλά και αυξητικών παραγόντων όπως του TGF-a και των υποδοχέων του 53. Η χρήση θερμοκαυτηρίασης με argon (APC) στην περιφέρεια και τη βάση της βλάβης για την «αποστείρωση» της θέσεως εκτομής από υπολειμματικό καρκινικό ιστό με σκοπό τη μείωση των υποτροπών δεν αποδείχτηκε ιδιαίτερα δραστική σε δύο προοπτικές μελέτες που αφορούσαν τη χρήση του μετά τμηματική αφαίρεση ευμεγέθων άμισχων πολυπόδων. Υποτροπή εμφανίστηκε στο 50% των ασθενών με τμηματική εκτομή παρά τη χρήση APC και μόνο κατά την εφαρμογή του στις περιπτώσεις επίτευξης πλήρους εκτομής, η χρήση του απέφερε σημαντική μείωση των υποτροπών 54. Στη δεύτερη προοπτική μελέτη η σύγκριση της εφαρμογής APC μετά τμηματική εκτομή σε σχέση με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν μόνο σε τμηματική εκτομή των βλαβών απέτυχε να μειώσει το ποσοστό των υποτροπών το οποίο παρέμεινε στα ίδια επίπεδα του 14% μεταξύ των δύο ομάδων 55. Οι περισσότερες τοπικές υποτροπές παρουσιάζονται σε διάστημα έως 6 μηνών από την αρχική εκτομή σε σειρές που περιλαμβάνουν ευμεγέθεις πολύποδες >20χιλ, στην πλειονότητα των οποίων επιχειρήθηκε τμηματική εκτομή 40,41,56. Παρόλα αυτά υπάρχουν αναφορές για εμφάνιση υποτροπής ένα έτος μετά εκτομή κακοήθους πολύποδα 12 ή και υποτροπή με προχωρημένο καρκίνο έως 38 μήνες αργότερα 45. Σε μιά ασιατική μελέτη που περιελάμβανε μόνο ασθενείς με πρώϊμο κολοορθικό καρκίνο έως sm1 αλλά με σημαντικό ποσοστό βλαβών με εμβύθινση (12.3%) και μεγάλο διάστημα παρακολούθησης έως 6 έτη δεν σημειώθηκαν τοπικές υποτροπές 11

12 αλλά ανευρέθησαν απομακρυσμένες ηπατικές μεταστάσεις στο 3.3% των ασθενών έως 5.7έτη μετά την αρχική εκτομή 11. Οι ασθενείς επομένως που θα επιλεγούν για ενδοσκοπική θεραπεία θα πρέπει να τεθούν με συστηματικό τρόπο σε στενή παρακολούθηση τουλάχιστον για τον πρώτο χρόνο με επανέλεγχο της περιοχής εκτομής στους 3, 6 και 12 μήνες μετά την την αρχική εξαίρεση. Κατόπιν είναι σκόπιμο να επανελέγχονται μία φορά ετησίως ή ανά εξάμηνο για τουλάχιστον 3 έτη 46 ενώ μερικοί προτείνουν και τον περιοδικό έλεγχο του ήπατος με υπερηχογράφημα. Οι τοπικές υποτροπές δύναται να αντιμετωπιστούν κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης με επανειλημμένες εκτομές, εφόσον έχουν αποκλειστεί οι προαναφερθέντες παράγοντες κινδύνου και η βλάβη θεωρείται χαμηλού ρίσκου. Έχουν αναφερθεί από μία 39,56 έως και τρεις 42 ενδοσκοπικές εκτομές μετά την αρχική εξαίρεση μέχρι πλήρους εξαφάνισης της βλάβης. Στην καθημερινή κλινική πράξη υπάρχουν εμφανείς δυσκολίες όσον αφορά την πλήρη διερεύνηση και διαχείριση του υλικού της βλεννογονεκτομής.. Από αμερικανική μελέτη μεταξύ 20 παθολογοανατόμων με ειδίκευση στη γενική χειρουργική παθολογία και εργαζόμενους σε Γενικά Περιφερειακά Νοσοκομεία κατεδείχθη ότι η αναζήτηση των ανωτέρω περιγραφομένων παραγόντων κινδύνου στο ιστολογικό παρασκεύασμα δεν θεωρείται καθιερωμένο μέρος της πρακτικής τους 48. Μόνο το 50% των παθολογοανατόμων ανέφερε στις εκθέσεις του εάν το όριο εκτομής ήταν ελεύθερο καρκίνου και μόνο το 55% των γνωματεύσεων αναφερόταν στο βαθμό διαφοροποίησης του καρκίνου. Επίσης στο 60% των περιπτώσεων οι παθολογοανατόμοι απέτυχαν να αναγνωρίσουν το χαμηλό βαθμό διαφοροποίησης των όγκων ενώ υψηλό υπήρξε το ποσοστό λάθους στην αναγνώριση της υψηλόβαθμης δυσπλασίας. Υπήρχε η τάση να συστήνεται χειρουργική εκτομή στις περιπτώσεις κακοήθων πολυπόδων ενώ αυτή δεν ήταν απαραίτητη με βάση την 12

13 κρατούσα βιβλιογραφία όπως στην περίπτωση όπου ο καρκίνος ήταν καλά διαφοροποιημένος, ο πολύποδας έμμισχος και απείχε >1χιλ από το όριο εκτομής. Από την άλλη οι ατέλειες του αποσταλλόμενου υλικού στο ιστολογικό εργαστήριο καθιστούν πολλές φορές δύσκολη την ανάλυση από τον ειδικό παθολογοανατόμο όπως συμβαίνει στην περίπτωση απουσίας της βλεννογονίου μυϊκής στοιβάδας που είναι αναγκαία για την εκτίμηση της υποβλεννογονίου διηθήσεως. Σε άλλη περίσταση, το εξαιρεθέν υλικό δεν έχει τοποθετηθεί αμέσως μετά την εκτομή επί επίπεδης επιφανείας πριν αυτό συρρικνωθεί, με σκοπό τη διάκριση της υποβλεννογονίου πλευράς και την επιβοήθηση της κοπής και του προσανατολισμού του δείγματος. Σε μελέτη έχει καταδειχθεί ότι η έκκεντρη και υπό γωνία κοπή του προς εμπέδωση υλικού οδηγεί σε σημαντική απόκλιση τις μετρήσεις που αφορούν το βάθος υποβλεννογονίου διεισδύσεως 22. Στην περίπτωση της τμηματικής αφαίρεσης είναι δύσκολη αν όχι αδύνατη η αξιολόγηση των πλαγίων ορίων εκτομής για τον καθορισμό της πλήρους απομάκρυνσης της βλάβης. Η εξοικίωση των παθολογοανατόμων με τις απαιτήσεις της βλεννογονεκτομής και η συνεχής θετική και αμοιβαία αλληλεπίδραση με τον γαστρεντερολόγο-ενδοσκόπο σε κλίμα κοινής αναζήτησης της γνώσης και εμπέδωσης της εμπειρίας μπορεί να βοηθήσει στην αποτελεσματική εξουδετέρωση των ανασταλτικών παραγόντων επίτευξης θετικού αποτελέσματος. ΑΣΦΑΛΕΙΑ Η υποβλεννογόνια έγχυση υγρού για το διαχωρισμό του βλεννογόνου από το μυϊκό τοίχωμα έχει κεφαλαιώδη σημασία για την εξαιρεσιμότητα της βλάβης αλλά 13

14 πρωτίστως για την ασφάλεια της εκτομής. Η ύπαρξη της υποβλεννογόνιας φυσαλίδας μειώνει την πυκνότητα του ρεύματος που διοχετεύεται στον ιστό και κατ επέκταση την πιθανότητα θερμικού εγκαύματος ή ακόμη και διατρήσεως του τοιχώματος του εντέρου. Η ποσότητα του υγρού δρώντας μηχανικά μέσω πιέσεως επί των αγγείων της βάσης του πολύποδα αλλά και αγγειοδραστικά μέσω της αδρεναλίνης που περικλείεται στο διάλυμα εγχύσεως δύναται να επιδράσει περιοριστικά στην πρόκληση αιμορραγίας. Διάφορα διαλύματα έχουν χρησιμοποιηθεί από διάφορους ερευνητές ανάλογα με τη διάρκεια ανύψωσης της βλάβης, τη διαθεσιμότητα τους και την έλλειψη βλάβης των ιστών. Στις περισσότερες σειρές (πίνακας 2) έχει χρησιμοποιηθεί διάλυμα φυσιολογικού ορού με ή χωρίς αδρεναλίνη σε συνδυασμό με ανάμικτο ρεύμα (blended) και χρήση βρόχου πολυπεκτομής. Υπάρχουν αναφορές για τη χρήση υπερτόνων διαλυμάτων όπως χλωριούχου νατρίου 3%, δεξτρόζης 50%, ζελατίνης και υαλουρονικού οξέος με σκοπό την αύξηση της διάρκειας παραμονής των στον υποβλεννογόνιο και επομένως την αύξηση της ευχέρειας και αποτελεσματικότητας της εκτομής. Η ανύψωση του υποβλεννογονίου είναι ένας λεπτός χειρισμός ο οποίος έχει και κλινική σημασία με την έννοια της εκτίμησης της σε βάθος διηθήσεως του νεοπλάσματος και επομένως της δυνατότητας ενδοσκοπικής αφαίρεσης. Η ακρίβεια του σημείου της «μη-έγερσης» έχει υπολογισθεί στο 94.8% σε πρόσφατη προοπτική μελέτη 57, με αρκετά υψηλή ειδικότητα 98.4% αλλά με χαμηλή ευαισθησία 61.5% η οποία σε άλλες αναφορές φαίνεται ότι κυμαίνεται μεταξύ % 40. Η 5ετής επιβίωση σε πρώϊμο κολοορθικό καρκίνο μετά ενδοσκοπική θεραπεία έχει εκτιμηθεί στο 90%-98.4% 11,30, η οποία μπορεί να συγκριθεί με αυτή μετά χειρουργική εκτομή. Η χειρουργική θεραπεία με εκλεκτική ανοιχτή κολεκτομή συνοδεύεται από θνητότητα 1% τις πρώτες 30 μετεγχειρητικές ημέρες ενώ οι 14

15 διεγχειρητικές και μετεγχειρητικές επιπλοκές ανέρχονται συνολικά στο 20% 58. Η χειρουργική θνητότητα για ασθενείς ηλικίας 80 ετών και άνω αγγίζει το 3-10% ενώ έως και το 76% των χειρουργικών παρασκευασμάτων, ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση μετά προηγηθείσα ενδοσκοπική πολυπεκτομή για κακοήθη πολύποδα, δεν έδειξαν να περιέχουν υπολειμματικό όγκο 59. Η βλεννογονεκτομή αντιθέτως φέρει ένα μέσο ποσοστό επιπλοκών (βλέπε πίνακα 2) περίπου 5% συνολικά, από τις οποίες η διάτρηση αφορά μόνο το 0.2% ενώ το ποσοστό των σοβαρών επιπλοκών που απαιτούν χειρουργείο δεν υπερβαίνει το 0.1%. Η συχνότερη επιπλοκή είναι η αιμορραγία η οποία κυμαίνεται από 1.3%-17% στις διάφορες σειρές, με μέσο ποσοστό 4.4% συνολικά. Η πλειονότητα των αιμορραγιών (60.5%) είναι άμεσες κατά τη διάρκεια της ενδοσκόπησης και αντιμετωπίσιμες με τη χρήση ενδοσκοπικών clips. Στις πρώτες 24 ώρες εκδηλώνεται το 92% των αιμορραγιών συμπεριλαμβανομένων και των άμεσων. Έχουν αναφερθεί μόνο 4 διατρήσεις σε σύνολο 1729 ασθενών από τις οποίες οι 3 αντιμετωπίστηκαν συντηρητικά με επιτυχία και μόνο μία κατέληξε στο χειρουργείο. Στενώσεις μετά εκτεταμένες εξαιρέσεις έχουν σημειωθεί σε οισοφαγικές και γαστρικές βλάβες που αφορούσαν πάνω από το 75% της περιφέρειας του αντιστοίχου οργάνου αλλά δεν έχουν αναφερθεί παρόμοια περιστατικά στο παχύ έντερο 3. 15

16 Πίνακας 1. Αποτελεσματικότητα της ενδοσκοπικής βλεννογονεκτομής Αρ. ασθ. Ιστολογικός τύπος Πλήρης εκτομή% Χρόνος παρ/σης 1 LGD HGD IM/SM Μέσος % % % χρόνος 2 Τοπική υποτροπή Αρ.υποτροπών /ασθ σε παρ/ση 3 Αρ. Ασθ (%) Χειρουργική εξαίρεση μετά EMR Διηθητικός >sm1 Αρ. Ασθ. Θετικά όρια Αρ.ασθ Iishi /56 4 (7.1) 4 4 Ahmad (1-28) 0/0 4 (9.7) 4 Bergmann /60 7 (12) 4 2 Higaki /24 Tung /91 19 (20.8) Hurlstone /58 2 (3.3) 2 Conio /96 10 (7.3) 10 Ming-Yao /149 4 (2.7) 1 3 Katsinelos /54 5 (8.4) 5 Bories /33 5 (10) 3 2 Jameel /0 1 (4.1) 1 1 Arebi /161 7 (4.3) Shu-Chen /61 7 (16) 7 3 Kaltenbach /77 8/ Σύνολο /920(16.5%) 80(4.8%) LGD: χαμηλόβαθμη δυσπλασία, HGD: υψηλόβαθμη δυσπλασία, IM-SM: ενδοβλεννογόνιο, υποβλεννογόνιο καρκίνωμα 1. Χρόνος παρακολούθησης (follow up) 2. Μέσος χρόνος σε μήνες 3. Αριθμός ασθενών με υποτροπή προς το συνολικό αριθμό που παρέμειναν σε παρακολούθηση για το χρονικό διάστημα της μελέτης 4.Υπολειμματική βλάβη στο εξαιρεθέν χειρουργικό παρασκεύασμα Υπολ/κή βλάβη 4 Αρ. ασθ 16

17 Πίνακας 2. Ποσοστό επιπλοκών μετά ενδοσκοπική βλεννογονεκτομή Αρ. Είδος Μέγεθος Επιπλοκές Αιμορραγία Διάτρηση Επιπλοκές με Άλλες επιπλοκές ασθενών βλάβης βλάβης 1 Αρ. Ασθ.(%) χειρουργείο Iishi Sessile (7) 4 0 1αιμορραγία Tanaka LST (17) 13 1 Ahmad Sessile-LST 20 7 (17) 7 0 Bergmann Sessile-Flat (3.5) διάτρηση Higaki Flat (4.1) 1 0 Tung Polypoid/flat 20 0 (0) 0 0 Tamura LST 23 1 (1.5) 1 0 Hurlstone LST (10) 6 0 Conio Sessile (14.7) post polyp/my syndrome Hurlstone Sessile-flat (2.5) 12 1 Ming-Yao Flat-LST (1.3) 2 0 Katsinelos Sessile (6.7) 4 0 Bories Sessile (9.6) 3 1 1βρογχόσπασμος Jameel Polypoid/flat 20 2 (8.3) 2 0 Arebi Sessile-LST (1.7) 2 0 Shu-Chen Polypoid/flat 14 1 (2.3) 1 0 Kaltenbach Flat (2) 2 0 Σύνολο /1729(5%) 76/1729(4.4%) 4/1729(0.23%) 2/1729(0.1%) Sessile: άμισχος, Flat: επίπεδος, LST: πλάγιο εκτεινόμενο νεόπλασμα 1. Μέσο μέγεθος βλάβης 17

18 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Deyhle P, Largiader F, Jenny S. A method for endoscopic electroresection of sessile colonic polyps. Endoscopy 1973; Tada M, Murata M, Murakami H. Strip biopsy. Gastroenterol Endosc 1984; Kantsevoy SV, Adler DG, Conway JD, Diehl DL, Farraye FA, Kwon R, Mamula P, Rodriguez S, Shah RJ, Wong Kee Song LM, Tierney WM. Endoscopic mucosal resection and endoscopic submucosal dissection. Gastrointest Endosc 2008; 68: Citarda F, Tomaselli G, Capocaccia R, Barcherini S, Crespi M. Efficacy in standard clinical practice of colonoscopic polypectomy in reducing colorectal cancer incidence. Gut 2001; 48: Davila RE, Rajan E, Baron TH, Adler DG, Egan JV, Faigel DO, Gan SI, Hirota WK, Leighton JA, Lichtenstein D, Qureshi WA, Shen B, Zuckerman MJ, VanGuilder T, Fanelli RD. ASGE guideline: colorectal cancer screening and surveillance. Gastrointest Endosc 2006; 63: Levine JS, Ahnen DJ. Clinical practice. Adenomatous polyps of the colon. N Engl J Med 2006; 355: Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y, Borchard F, Cooper HS, Dawsey SM, Dixon MF, Fenoglio-Preiser CM, Flejou JF, Geboes K, Hattori T, Hirota T, 18

19 Itabashi M, Iwafuchi M, Iwashita A, Kim YI, Kirchner T, Klimpfinger M, Koike M, Lauwers GY, Lewin KJ, Oberhuber G, Offner F, Price AB, Rubio CA, Shimizu M, Shimoda T, Sipponen P, Solcia E, Stolte M, Watanabe H, Yamabe H. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut 2000; 47: The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions: esophagus, stomach, and colon: November 30 to December 1, Gastrointest Endosc 2003; 58:S Soetikno R, Friedland S, Kaltenbach T, Chayama K, Tanaka S. Nonpolypoid (flat and depressed) colorectal neoplasms. Gastroenterology 2006; 130: Jass JR. Histopathology of early colorectal cancer. World J Surg 2000; 24: Wei SC, Chang YT, Shieh MJ, Chang MC, Wang CY, Wong JM. The clinical and endoscopic characteristics, treatment, and long-term prognosis of early colorectal cancer in Taiwan. Dis Colon Rectum 2007; 50: Tung SY, Wu CS. Clinical outcome of endoscopically removed early colorectal cancer. J Gastroenterol Hepatol 2003; 18: Nascimbeni R, Burgart LJ, Nivatvongs S, Larson DR. Risk of lymph node metastasis in T1 carcinoma of the colon and rectum. Dis Colon Rectum 2002; 45: Smith GA, Oien KA, O'Dwyer PJ. Frequency of early colorectal cancer in patients undergoing colonoscopy. Br J Surg 1999; 86:

20 15. Kurome M, Kato J, Nawa T, Fujimoto T, Yamamoto H, Shiode J, Wato M, Kuwaki K, Okada H, Sakaguchi K, Shiratori Y. Risk factors for high-grade dysplasia or carcinoma in colorectal adenoma cases treated with endoscopic polypectomy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20: Ross AS, Waxman I. Flat and depressed neoplasms of the colon in Western populations. Am J Gastroenterol 2006; 101: Rembacken BJ, Fujii T, Cairns A, Dixon MF, Yoshida S, Chalmers DM, Axon AT. Flat and depressed colonic neoplasms: a prospective study of 1000 colonoscopies in the UK. Lancet 2000; 355: Gschwantler M, Kriwanek S, Langner E, Goritzer B, Schrutka-Kolbl C, Brownstone E, Feichtinger H, Weiss W. High-grade dysplasia and invasive carcinoma in colorectal adenomas: a multivariate analysis of the impact of adenoma and patient characteristics. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: Hassan C, Zullo A, Risio M, Rossini FP, Morini S. Histologic risk factors and clinical outcome in colorectal malignant polyp: a pooled-data analysis. Dis Colon Rectum 2005; 48: Kudo S, Kashida H, Tamura T, Kogure E, Imai Y, Yamano H, Hart AR. Colonoscopic diagnosis and management of nonpolypoid early colorectal cancer. World J Surg 2000; 24: Lewin MR, Fenton H, Burkart AL, Sheridan T, Abu-Alfa AK, Montgomery EA. Poorly differentiated colorectal carcinoma with invasion restricted to 20

21 lamina propria (intramucosal carcinoma): a follow-up study of 15 cases. Am J Surg Pathol 2007; 31: Suzuki T, Sadahiro S, Mukoyama S, Ishikawa K, Yasuda S, Tajima T, Makuuchi H, Murayama C. Risk of lymph node and distant metastases in patients with early invasive colorectal cancer classified as Haggitt's level 4 invasion: image analysis of submucosal layer invasion. Dis Colon Rectum 2003; 46: O'Brien MJ, Winawer SJ, Zauber AG, Bushey MT, Sternberg SS, Gottlieb LS, Bond JH, Waye JD, Schapiro M. Flat adenomas in the National Polyp Study: is there increased risk for high-grade dysplasia initially or during surveillance? Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: Tsuda S, Veress B, Toth E, Fork FT. Flat and depressed colorectal tumours in a southern Swedish population: a prospective chromoendoscopic and histopathological study. Gut 2002; 51: Saitoh Y, Waxman I, West AB, Popnikolov NK, Gatalica Z, Watari J, Obara T, Kohgo Y, Pasricha PJ. Prevalence and distinctive biologic features of flat colorectal adenomas in a North American population. Gastroenterology 2001; 120: Hurlstone DP, Cross SS, Adam I, Shorthouse AJ, Brown S, Sanders DS, Lobo AJ. A prospective clinicopathological and endoscopic evaluation of flat and depressed colorectal lesions in the United Kingdom. Am J Gastroenterol 2003; 98:

22 27. Kudo S, Tamegai Y, Yamano H, Imai Y, Kogure E, Kashida H. Endoscopic mucosal resection of the colon: the Japanese technique. Gastrointest Endosc Clin N Am 2001; 11: Soetikno RM, Inoue H, Chang KJ. Endoscopic mucosal resection. Current concepts. Gastrointest Endosc Clin N Am 2000; 10: , vi. 29. Rajan E, Gostout CJ. Widespread endoscopic mucosal resection. Gastrointest Endosc Clin N Am 2001; 11:489-97, vi. 30. Greff M, Palazzo L, Ponchon TH, Canard JM. Guidelines of the French Society of Digestive Endoscopy: endoscopic mucosectomy. Endoscopy 2001; 33: Saito Y, Fujii T, Kondo H, Mukai H, Yokota T, Kozu T, Saito D. Endoscopic treatment for laterally spreading tumors in the colon. Endoscopy 2001; 33: Uraoka T, Saito Y, Matsuda T, Ikehara H, Gotoda T, Saito D, Fujii T. Endoscopic indications for endoscopic mucosal resection of laterally spreading tumours in the colorectum. Gut 2006; 55: Yasuda K, Inomata M, Shiromizu A, Shiraishi N, Higashi H, Kitano S. Risk factors for occult lymph node metastasis of colorectal cancer invading the submucosa and indications for endoscopic mucosal resection. Dis Colon Rectum 2007; 50: Waxman I, Saitoh Y, Raju GS, Watari J, Yokota K, Reeves AL, Kohgo Y. High-frequency probe EUS-assisted endoscopic mucosal resection: a 22

23 therapeutic strategy for submucosal tumors of the GI tract. Gastrointest Endosc 2002; 55: Ahmad NA, Kochman ML, Long WB, Furth EE, Ginsberg GG. Efficacy, safety, and clinical outcomes of endoscopic mucosal resection: a study of 101 cases. Gastrointest Endosc 2002; 55: Hurlstone DP, Cross SS, Drew K, Adam I, Shorthouse AJ, Brown S, Sanders DS, Lobo AJ. An evaluation of colorectal endoscopic mucosal resection using high-magnification chromoscopic colonoscopy: a prospective study of 1000 colonoscopies. Endoscopy 2004; 36: Su MY, Hsu CM, Ho YP, Lien JM, Lin CJ, Chiu CT, Chen PC, Tung SY, Wu CS. Endoscopic mucosal resection for colonic non-polypoid neoplasms. Am J Gastroenterol 2005; 100: Soetikno RM, Gotoda T, Nakanishi Y, Soehendra N. Endoscopic mucosal resection. Gastrointest Endosc 2003; 57: Higaki S, Hashimoto S, Harada K, Nohara H, Saito Y, Gondo T, Okita K. Long-term follow-up of large flat colorectal tumors resected endoscopically. Endoscopy 2003; 35: Arebi N, Swain D, Suzuki N, Fraser C, Price A, Saunders BP. Endoscopic mucosal resection of 161 cases of large sessile or flat colorectal polyps. Scand J Gastroenterol 2007; 42: Katsinelos P, Kountouras J, Paroutoglou G, Zavos C, Rizos C, Beltsis A. Endoscopic mucosal resection of large sessile colorectal polyps with 23

24 submucosal injection of hypertonic 50 percent dextrose-epinephrine solution. Dis Colon Rectum 2006; 49: Iishi H, Tatsuta M, Iseki K, Narahara H, Uedo N, Sakai N, Ishikawa H, Otani T, Ishiguro S. Endoscopic piecemeal resection with submucosal saline injection of large sessile colorectal polyps. Gastrointest Endosc 2000; 51: Ueno H, Mochizuki H, Hashiguchi Y, Shimazaki H, Aida S, Hase K, Matsukuma S, Kanai T, Kurihara H, Ozawa K, Yoshimura K, Bekku S. Risk factors for an adverse outcome in early invasive colorectal carcinoma. Gastroenterology 2004; 127: Shimomura T, Ishiguro S, Konishi H, Wakabayashi N, Mitsufuji S, Kasugai T, Manou M, Kodama T. New indication for endoscopic treatment of colorectal carcinoma with submucosal invasion. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: Sakuragi M, Togashi K, Konishi F, Koinuma K, Kawamura Y, Okada M, Nagai H. Predictive factors for lymph node metastasis in T1 stage colorectal carcinomas. Dis Colon Rectum 2003; 46: Bories E, Pesenti C, Monges G, Lelong B, Moutardier V, Delpero JR, Giovannini M. Endoscopic mucosal resection for advanced sessile adenoma and early-stage colorectal carcinoma. Endoscopy 2006; 38: Bergmann U, Beger HG. Endoscopic mucosal resection for advanced nonpolypoid colorectal adenoma and early stage carcinoma. Surg Endosc 2003; 17:

25 48. Rex DK, Alikhan M, Cummings O, Ulbright TM. Accuracy of pathologic interpretation of colorectal polyps by general pathologists in community practice. Gastrointest Endosc 1999; 50: Conio M, Repici A, Demarquay JF, Blanchi S, Dumas R, Filiberti R. EMR of large sessile colorectal polyps. Gastrointest Endosc 2004; 60: Tamura S, Nakajo K, Yokoyama Y, Ohkawauchi K, Yamada T, Higashidani Y, Miyamoto T, Ueta H, Onishi S. Evaluation of endoscopic mucosal resection for laterally spreading rectal tumors. Endoscopy 2004; 36: Kaltenbach T, Friedland S, Maheshwari A, Ouyang D, Rouse RV, Wren S, Soetikno R. Short- and long-term outcomes of standardized EMR of nonpolypoid (flat and depressed) colorectal lesions > or = 1 cm (with video). Gastrointest Endosc 2007; 65: Hurlstone DP, Cross SS, Brown S, Sanders DS, Lobo AJ. A prospective evaluation of high-magnification chromoscopic colonoscopy in predicting completeness of EMR. Gastrointest Endosc 2004; 59: Kunihiro M, Tanaka S, Haruma K, Kitadai Y, Yoshihara M, Sumii K, Kajiyama G, Nishiyama M. Electrocautery snare resection stimulates cellular proliferation of residual colorectal tumor: an increasing gene expression related to tumor growth. Dis Colon Rectum 2000; 43: Brooker JC, Saunders BP, Shah SG, Thapar CJ, Suzuki N, Williams CB. Treatment with argon plasma coagulation reduces recurrence after piecemeal resection of large sessile colonic polyps: a randomized trial and recommendations. Gastrointest Endosc 2002; 55:

26 55. Regula J, Wronska E, Polkowski M, Nasierowska-Guttmejer A, Pachlewski J, Rupinski M, Butruk E. Argon plasma coagulation after piecemeal polypectomy of sessile colorectal adenomas: long-term follow-up study. Endoscopy 2003; 35: Hurlstone DP, Sanders DS, Cross SS, Adam I, Shorthouse AJ, Brown S, Drew K, Lobo AJ. Colonoscopic resection of lateral spreading tumours: a prospective analysis of endoscopic mucosal resection. Gut 2004; 53: Kobayashi N, Saito Y, Sano Y, Uragami N, Michita T, Nasu J, Matsuda T, Fu KI, Fujii T, Fujimori T, Ishikawa T, Saito D. Determining the treatment strategy for colorectal neoplastic lesions: endoscopic assessment or the nonlifting sign for diagnosing invasion depth? Endoscopy 2007; 39: A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350: Seitz U, Bohnacker S, Seewald S, Thonke F, Brand B, Braiutigam T, Soehendra N. Is endoscopic polypectomy an adequate therapy for malignant colorectal adenomas? Presentation of 114 patients and review of the literature. Dis Colon Rectum 2004; 47: Jameel JK, Pillinger SH, Moncur P, Tsai HH, Duthie GS. Endoscopic mucosal resection (EMR) in the management of large colo-rectal polyps. Colorectal Dis 2006; 8: Tanaka S, Haruma K, Oka S, Takahashi R, Kunihiro M, Kitadai Y, Yoshihara M, Shimamoto F, Chayama K. Clinicopathologic features and endoscopic 26

27 treatment of superficially spreading colorectal neoplasms larger than 20 mm. Gastrointest Endosc 2001; 54: