Κινητική ιχνηθετών Tracer modelling Διαμερισματικά μοντέλα. Κ. Δελήμπασης

Transcript

1 Κινητική ιχνηθετών Tracer modellng Διαμερισματικά μοντέλα Compartmental models Κ. Δελήμπασης

2 Βασικές έννοιες Διαμέρισμα(compartment): ποσό ύλης ενός χημικού το οποίο είναι καλά ανανεμειγμένο και έχει σαφείς οδούς εισόδου και εξόδου. Το διαμέρισμα μπορεί να είναι: Χημική κατάσταση ενός ιχνηλάτη (πχ μεταβολισμένο, διαλυμένο στο αίμα κλπ) Χωρική κατανομή ενός ιχνηλάτη (πχ περιορισμένο στα νεφρά) Ιχνηλάτης (tracer): χημικό το οποίο: Είναι αγωνιστής, ή εξομοιώνει ένα ιχνηλατούμενο χημικό του οργανισμού Μπορεί να ποσοτικοποιηθεί με απευθείας μέτρηση (πχ με χημική ανάλυση ή μέσω μέτρησης ραδιενεργού ακτινοβολίας) Ιχνηλατούμενο στοιχείο (tracee): χημικό του οποίο τη φυσιολογία επιθυμούμε να μελετήσουμε 2

3 Παράδειγμα ενός ΔΜ με 4 διαμερίσματα που περιγράφει την κινητική 99m Tc-HMPAO στον εγκέφαλο. Οι 4 δυνατές καταστάσεις του 99m Tc-HMPAO είναι εντό ή εκτός του εγκεφάλου (διαχωρίζονται από τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό ΒΒΒ) και λιπόφιλο ή υδρόφιλο. Τα διαμερίσματα συνδέονται με σταθερές πρώτης τάξης. Το λιπόφιλο 99m Tc-HMPAO διέρχεται ελέυθυερα τον ΒΒΒ, αντίθετα με το υδρόφιλο. Στην πράξη παρατηρούνται πολύ μικρές τιμέ για το k4, k6 η μετατροπή λιπόφιλο υδρόφιλο δεν αναιρείται. 3

4 Συλλογή δεδομένων με χρήση ραδιοισοτοπικής απεικόνισης. Ο χρήστης έχει τοποθετήσει το περίγραμμα στα νεφρά, καθώς και σε περιοχές υποβάθρου για να αφαιρεθεί η συνεισφορά του στην μέτρηση της ενεργότητας. Παράδειγμα ΔΜ λειτουργίας των νεφρών Μετρήσεις της ενεργότητας των νεφρών σε μία σειρά εικόνων ραδιοισοτοπικής απεικόνισης όπως η αριστερή, οδηγεί στην πειραματική μέτρηση της εξέλικης της ενεργότητας με το χρόνο, από κάθε νεφρό (Tme actvty curve TAC). 4

5 Παράδειγμα mammlaryδμ που αφορά την κατανομή tracer από το αίμα σε αριθμό οργάνων Mammlaryονομάζονται τα ΔΜ στα οποία τα διαμερίσματα συνδέονται διαμέσου ενός κεντρικού το οποίο συνήθως είναι το αίμα. 5

6 Παράδειγμα ΔΜ για 18 F-FDG Το 18 F-FDGαποτελεί ραδιοφάρμακο που χρησιμοποιείται στο PET. Ca: αρτηριακή συγκέντρωση 18 F-FDG Cf: συγκέντρωση 18 F-FDGπου βρίσκεται ελεύθερο στους ιστούς Cm: συγκέντρωση 18 F-FDGπου έχει μεταβολιστεί 6

7 Συμβολισμοί Tracee n αριθµός διαµερισµάτων του µοντέλου V όγκος διαµερίσµατος M C U µάζα tracee στο διαµέρισµα συγκέντρωση στο διαµέρισµα (µάζα / όγκο) ρυθµός παραγωγής tracee στο διαµέρισµα F = k M ρυθµός µεταφο ράς tracee στο διαµέρισµα από το διαµέρισµα j j j j F = k M ρυθµός αποµάκρυνσης tracee από το διαµέρισµα 0 0 Tracer m µάζα tracer στο διαµέρισµα c u συγκέντρωση στο διαµέρισµα (µάζα / όγκο) ρυθµός εισαγωγής tracer στο διαµέρισµα (µάζα / χρόνο) f = k m ρυθµός µεταφοράς tracer στο διαµέρισµα από το διαµέρισµα j j j j f = k m ρυθµός αποµάκρυνσης tracer από το διαµέρισµα z 0 0 λόγος µάζας tracer/tracee στο διαµέρισµα 7

8 Μοντέλο με 1 διαμέρισμα Παραγωγή tracee Λήψη μέτρησης Απομάκρυνση tracee ( ) dm1 t Tracer: = k01m1( t) + u( t) dt Tracee: Mɺ t = k M t + U t = 0 ( ) ( ) ( )

9 Μοντέλο με 2 διαμερίσματα k k21 21 k k12 12 k 01 Tracer: ( ) k02 k 01 k02 dm1 t = ( k01+ k21) m1( t) + k12m2( t) + u1( t) dt dm2( t) = k21m1( t) ( k02+ k12) m2( t) + u2( t) dt Tracee: Mɺ t = = 0 ( ) ( k k ) M ( t) k M ( t) U ( t) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Mɺ t = k M t k + k M t + U t =

10 Μοντέλο με Ν διαμερίσματα Tracer: ( ) dm t dt ( ) n ( ) k m ( t) u ( t) = k m t + + j 1 j j j= 0 j= 1 j j dm n n t Tracee: = k M ( t) + k M ( t) + U ( t) = 0 dt n j 1 j j j= 0 j= 1 j j k 11 k k 1, n k21 k22... k2n Ορίζουµε τον διαµερισµατικό πίνακα K= kn1 kn2... knn Για τα διαγώνια στοιχεία του πίνακα Κ ισχύει: k T ( M M M ) m( t) Αν επιπλέον ορίσουµε: M=,,...,, = U 1 2 ( ) T = ( U1U 2 Un) u( t) = y1( t) u2( t) un( t) ( t) = ( t) + ( t),,...,,,,...,, mɺ Km u n = T n j= 0 j k j ( m1( t) m2( t) mn( t) ),,...,, T 10

11 Για τον πίνακα Κ ισχύουν: Τα μη διαγώνια στοιχεία είναι >=0 Τα διαγώνια στοιχεία είναι <0 και κατ απόλυτη τιμή >= από το άθροισμα των μη διαγώνιων στοιχείων της κάθε στήλης Ο Κ είναι αντιστρέψιμος (det(k)<>0) όταν: Το σύστημα επιτρέπει την έξοδο από ένα τουλάχιστον διαμέρισμα και Δεν υπάρχουν διαμερίσματα που μόνο λαμβάνουν από άλλα ενώ δεν έχουν κανενός είδους έξοδο Ισοδύναμα, πρέπει κάποια ποσότητα tracerπου εισέρχεται στο σύστημα από οποιοδήποτε διαμέρισμα να μπορεί να φύγει από το σύστημα. 11

12 Σχετικά με τις ιδιοτιμές του Κ: a b Εστω Μ µε n= 2, µε 2 εξόδους µε K =, c d Οι ιδιοτιµές του Κ: λ1,2 = a+ d± a 2ad+ d + 4bc 2 2 α < 0, α > c> 0 λ 1, λ 2 < 0 Μ ευσταθές d < 0, d > b> 0 c b Αν το Μ δεν έχει καµία έξοδο, τότε K =, c b λ 1,2 ( K) = 0det = 0 12

13 Εντοπίστε ποια από τα παρακάτω συστήματα έχουν αντιστρέψιμο Κ. 13

14 Πίνακας χρόνου Θ Ο nxnπίνακας Θ(Mean Resdence Tme Matrx) ορίζεται ως: Θ=-Κ -1 (υπό την προυπόθεση ότι ο Κ είναι αντιστρέψιμος). θ j είναι ο μέσος χρόνος που θα χρειαστεί ένα μόριο του tracerτο οποίο εισάγεται στο διαμέρισμα jγια να βγει από το σύστημα από το διαμέρισμα. Το πιλήκο θ j /θ είναι η πιθανότητα ένα σωματίδιο διαμέρισμα jνα φτάσει στο διαμέρισμα. 14

15 Παράδειγμα Δίνεται το παρακάτω διαμερισματικό μοντέλο: Υπολογίστε τους πίνακες Κ και Θ και εξηγείστε: k 21 k 12 k01 k02 K ( ) k01+ k21 k k02 k12 k + 12 = Θ= K = k21 ( k02+ k12) k k 01k02+ k01k12 + k02k21 21 k01+ k21 Παρατηρούμε ότι θ 11 >θ 12, θ 22 >θ 21 και όλα τα θ j >0 15

16 Αναλυτική λύση του συστήματος διαφορικών Εξισώσεων (ΣΔΕ) του ΔΜ. Εστω ότι η συνάρτηση εισόδου του ΔΜ είναι η συνάρτηση δ: U (t)=δ(t), για κάποια διμαερίσματα (για τα υπόλοιπα, θεωρούμε ότι U (t)=0). Η περίπτωση αυτή ονομάζεται bolus njecton. Υπολογίζουμε τις ιδιοτιμές και τις ιδιοσυναρτήσεις του Κ. ιδιοτιµές λ ρίζες της εξίσωσης: detk λi = 0 j ιδιοσυναρτήσεις V : KV = =λ V Τότε η λύση του συστήματος (δηλ. οι συναρτήσεις m (t), =1,,nείναι ένα άθροισμα εκθετικών με σταθερές τις ιδιοτιμές του πίνακα Κ: j= 1 ( ) m t n j= 1 j j λt Οι σταθερές c υπολογίζονται από τις αρχικές συνθήκες: n c = j j cve V = M = j ( 0) U( 0) j j j j j 16

17 Όταν η συνάρτηση εισόδου U (t)του ΔΜ είναι αυθαίρετης μορφής, τότε η λύση του ΣΔΕ είναι η συνέλιξη της U (t)με την λύση που βρίσκουμε για U (t)=δ(t). t ( ) ( τ) m t u t = j 0 j= 1 n λτ j Ae d τ 17

18 Αριθμητική λύση του συστήματος διαφορικών Εξισώσεων (ΣΔΕ) του ΔΜ Η απλούστερη μέθοδος επίλυσης του συστήματος ΔΕ είναι αυτή του Euler Εστω το σύστηµα γραµµικών Ε 1ης τάξης ( ) dm t = f ( m1( t), m2( t),..., mn( t) ), = 1,2,..., n dt Ορίζουµε την µεταβολή χρόνου t Ξαναγράφουµε το σύστηµα µε χρήση πεπερασµένων διαφορών ( 1 2 n ) ( ). ( ), ( ),..., ( ) m t = t f m t m t m t Υπολογίζουµε τη λύση µε βάση τον παρακάτω αλγόριθµο: t= 0 Οι τιµές m Whle t< t ( ) max 0 είναι δεδοµένες ( ) ( ) 1( ), 2( ),..., n( ) ( + ) = ( ) + ( ) m t = f m t m t m t m t t m t m t t= t+ t 18

19 Σύγκριση αναλυτικής και αριθμητικής επίλυσης του συστήματος ΔΕ - Παραδείγματα hjdgj k 21 k 12 k01 k02 k k u = 0.2, k = = 0.2, k = ( ) u ( ) 0 = 1, 0 = Euler comp 1 Euler comp 2 exact comp 1 exact comp Euler comp 1 Euler comp 2 exact comp 1 exact comp tracer mass tracer mass tme tme 19

20 Η καλύτερη προσέγγιση της ακριβούς λύσης με την μέθοδο Euler παρατηρείται για την μικρότερη τιμή του Δt=0.1 Το Δ2 παρουσιάζει αρχική αύξηση της μάζας του tracerδιότι k 21 >k 12 και επιπλέον δεν έχει έξοδο απευθείας (k 02 =0) Euler comp 1 Euler comp 2 exact comp 1 exact comp tracer mass tme 20

21 Μοντέλα Catenary Τα Μοντέλα Catenaryείναι δημοφιλή στην μοντελοποίοηση της ανθρώπινης φυσιολογίας. Αποτελούνται από αλυσίδα διαμερισμάτων, κάθε ένα από τα οποία συνδέονται με το προηγούμενο και το επόμενο τους (εκτός από το 1 ο και τελευταίο). Απαιτείται τουλάχιστον μία είσοδος και 1 έξοδος ώστε το σύστημα να είναι ευσταθές. Παρακάτω δίνεται Μοντέλο Catenary με 3 Δ και 3 εισόδους με bolus njecton. k 23 = 0.3 k 32 = 0.15 k 12 = 0.2 k 23 = 0.10 k 02 =

22 Λύση του παραπάνω μοντέλου, με χρήση της αναλυτικής προσέγγισης (συνεχείς καμπύλες) και της αριθμητικής μεθόδου του Euler (διακριτά σημεία) tracer mass tme 22