FARMAKOTERAPIJA OSTEOPOROZE

Transcript

1 FARMAKTERAPIJA STEPRZE Prof. livera Čudina STEPRZA JE PRGRESIVNA, SISTEMSKA METABLIČKA BLEST KSTIJU, ČIJE SU DLIKE GUBITAK KŠTANE MASE, ŠTEĆENJE MIKRARHITEKTURE KŠTANG TKIVA, PVEĆANJE FRAGILNSTI KSTIJU, A ŠT ZA PSLEDICU IMA PVEĆAN RIZIK D NASTAJANJA FRAKTURA Consensus Development Conference,

2 Godišnja učestalost najčešćih bolesti 2,000,000 1,500,000 1,000, , ,500, ,000 kuk 250,000 podlaktica 250,000 ostala mesta 750,000 kičma Frakture izazvane osteoporozom * 513,000 ** Infarkt miokarda 228,000 Moždani udar 184,300 Kancer dojke steoporoza nije bolest koja zabrinjava. Ja sam zdrava osoba. Radim prave stvari i nisam u opasnosti. Suviše sam mlad(a) za osteoporozu. Suviše je kasno za terapiju osteoporoze 2

3 steoklasti steoblasti Koštani matriks Remodeliranje kostiju Hormoni (PTH, kalcitonin) Citokini Faktori rasta 3

4 Progenitor osteoklasta Prekurzor osteoklasta osteoklasti Resorpcija kostiju steoblast osteoblasti STEPENIJA Prekurzor osteoblasta Smanjena izgradnja kostiju NRMALNA KST STEPRTIČNA KST 4

5 Normalni koštani matriks Koštani matriks zahvaćen osteoporozom KLASIFIKACIJA STEPRZE Etiologija Tipičan uzrast u dijagnostici Tip I (postmenopauzalna osteoporoza) povećana aktivnost osteoklasta i koštana resorpcija Tip II (senilna osteoporoza) smanjena aktivnost osteoblasta i formiranje kostiju; smanjena GI apsorpcija kalcijuma Tip III (sekundarna osteoporoza) terapija lekovima; patološka stanja > 70 u svim uzrastima dnos polova 6:1 žene/muškarci 2:1 žene/muškarci 1:1 žene/muškarci Tipična lokalizacija frakture kičma, distalno područje kuk, vrat kičma, kuk Morfologija kosti gubitak trabekularne kosti gubitak trabekularne i kortikalne kosti smanjenje kortikalne kosti ekstremiteta gubitak kortikalne kosti Procenat gubitka koštane mase 2-3% godišnje 0,3-0,5% godišnje promenljiv 5

6 FAKTRI RIZIKA ZA STEPRZU Životni faktori Genetski faktori Medicinski poremećaji Lekovi Pušenje Dugotrajno sedenje Unos kalcijuma i vitamina D Netolerancija na mleko Preteran unos alkohola Preteran unos kofeina Visok unos proteina Telesna masa i telesna visina Starost Belci ili Azijati Pol Porodična anamneza Rana menopauza Kušingov sindrom Hipertireoza Kongenitalni hipogonadizam Primarna bilijarna ciroza Malapsorpcija GIT resekcija Primarni hiperparatireoidizam Anorexia nervosa Multipli mijelom Depresija Glukokortikoidi Tiroidni hormon Fenitoin Karbamazepin Heparin Aluminijumski antacidi GnRH agonisti Furosemid DIJAGNZA STEPRZE dvoenergetska apsorpciometrija X-zracima (DXA) - kičma, kuk, podlaktica i celo telo jednofotonska apsorpciometrija (SPA) - periferni delovi skeleta (podlaktica i peta) 6

7 T-vrednost DIJAGNSTIČKI KRITERIJUMI (WH) Normalne vrednosti: BMD T-vrednost -1,0 ili veća steopenija (smanjena gustina kostiju): BMD T-vrednost od -1,0 do -2,5 steoporoza: BMD T-vrednost -2,5 i manji steoporoza (težak oblik): BMD T-vrednost -2,5 i manji, praćen jednom ili više fraktura 7

8 PREVENCIJA I TERAPIJA STEPRZE Farmakoterapija Sekundarni faktori (terapija i druga oboljenja) Promena životnih navika (ishrana, fizička aktivnost, prevencija padova, lekarske kontrole) FARMAKTERAPIJA STEPRZE A. Antiresorptivni (katabolički) lekovi -inhibiraju razgradnju kostiju- Hormonska supstituciona terapija (estrogeni) Selektivni modulatori estrogenih receptora (SERM) Bisfosfonati Kalcitonin B. Anabolički lekovi -pomažu obnavljanju kostiju- Sintetski paratireoidni hormon 8

9 ANTIRESRPTIVNI LEKVI ANALZI ESTRGENA- HRMNSKA SUPSTITUCINA TERAPIJA PRETPSTAVKA MEHANIZMA DELVANJA ESTRGENA INHIBICIJA AKTIVNSTI STEKLASTA PRISUSTV ESTRGEN-SPECIFIČNIH RECEPTRA NA STEKLASTIMA KJI IMAJU BIHEMIJSKU ULGU U REMDELVANJU KSTIJU (???) ESTRGEN PBLJŠAVA APSRPCIJU KALCIJUMA, BISINTEZU KALCITNINA I PVEĆAVA BRJ RECEPTRA VITAMINA D NA STEKLASTIMA H A H Na S ESTRADIL (17β)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol Na-ESTRNSULFAT H 17 C CH 17α-ETINILESTRADIL 17α-etinil-1,3,5(10)-estratrien-3,17β-diol H (17α)-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3,17-diol 9

10 Estrogeni receptor (ER) mozak ERα, ERβ grudi ERα, ERβ jetra ERα kardiovaskularni sistem ERα, ERβ GI trakt ERβ urogenitalni trakt ERα, ERβ uterus: dominantno ERα prostata: dominantno ERβ kost ERα, ERβ Estrogeni receptor (ER) Steroidni hormon Ligand-vezivno mesto Mesto za vezivanje DNK Receptor za za steroidni hormon Elementi koji Ciljni gen reaguju na hormone Dimerizacija receptora DNK Steroidni hormon Steroidni hormon DNK Transkripcija gena mrnk estradiol se vezuje za receptor fosforilacija receptorskog proteina homo- i hetero-dimeri jedro vezivanje za specifične sekvence DNK povećana aktivnost RNK polimeraze stvaranje specifične irnk 10

11 Farmakološka sprecifičnost aktivnosti SERM-a zavisi od: distribucije i ekspresije estrogenih receptora (α i β) u ciljnim tkivima konformacijskih promena receptora posle vezivanja određenog SERM-a kombinacije koregulatora (koaktivatora i korepresora) koja se aktivira posle vezivanja SERM-a transkripcije gena kao posledice vezivanja određenog SERM-a Selektivni modulatori estrogenih receptora N N C H 3 C H H S Tamoksifen (Nolvadeks) Raloksifen (Evista) [6-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil) benzo[b]tien-3-il][4-[2- (1-piperidinil) etoksi] fenil ]-metanon 11

12 METABLIZAM RALKSIFENA RALKSIFEN UGT1A8 CH H H H H S M-1 N H UGT1A10 N CH H H H H S H M-2 - apsorpcija oko 60%, bioraspoloživost oko 2% - izlučivanje putem žuči, mogućnost enterohepatične cirkulacije, t 1/2 oko 28 sati - UGT1A, P-glikoprotein, MRR protein - brz metabolizam + efluks niska bioraspoloživost Lasofoksifen (Fablyn) Bazedoksifen (Viviant) 1-[[4-[2-(heksahidro-1H-azepin-1-il)etoksi]fenil]metil]- 2-(4-hidroksifenil)-3-metil-1H-indol-5-ol 12

13 N NH Cl CYP3A4 Cl N-demetiltoremifen TREMIFEN (Fareston) TREMIFEN H 2-[4-[(1Z)-4-Hloro-1,2-difenil-1-butenil]fenoksi]- -N,N-dimetiletanamin Cl spemifen (phena) FARMAKKINETIKA SELEKTIVNIH MDULATRA ESTRGENIH RECEPTRA brza apsorpcija posle per os primene visok stepen vezivanja za proteine plazme hepatični put eliminacije dugo poluvreme eliminacije 13

14 SERM Raloksifen Lasofoksifen Indikacije Smanjenje rizika za kancer dojke i osteoporoza Smanjenje rizika za kancer dojke i osteoporoza Klasa jedinjenja Benzotiofenska struktura Tetrahidronaftalenol Način primene per os per os Doziranje Jednom dnevno Jednom dnevno Doza (mg) 60 (30-150) 0,5 Apsorbovana doza posle oralne primene leka (%) 2 / Proteinsko vezivanje (%) Veće od CYP enzimi uključeni u metabolizam Nisu uključeni CYP3A4 CYP2D6 Primarni put eliminacije Hepatični Hepatični Poluvreme eliminacije 28 h 6 dana Poznati metaboliti Glukuronidi Glukuronidi BISFSFNATI Bisfosfonat Pirofosfat 14

15 PDELA BISFSFNATA 1. Bisfosfonati koji u svojoj strukturi ne sadrže azot (etidronat, klodronat, tiludronat) 2. Bisfosfonati koji u svojoj strukturi sadrže azot aminobisfosfonati (pamidronat, neridronat, olpadronat, alendronat, ibandronat, risedronat, zoledronat) MEHANIZAM DEJSTVA BISFSFNATA - selektivnovezivanje za hidroksiapatiti stabilizacija Ca 3 (P 4 ) 2 - inhibicija proliferacije i aktivnosti osteoklasta - nisu identifikovani receptori na površini ćelije, ni sekundarni messenger sistem 15

16 BISFSFNATI KJI U SVJJ STRUKTURI NE SADRŽE AZT: - metabolišu se u citotoksične ATP-bisfosfonatne analoge (inhibicija ATP-zavisnih enzima) - modifikuju ćelijske funkcije - osteoklast ulazi u programiranu ćelijsku smrt (apoptozu) - smanjenjem broja osteoklasta počinje dominacija pozitivnog dejstva osteoblasta BISFSFNATI KJI U SVJJ STRUKTURI SADRŽE AZT: - inhibiraju farnezilpirofosfatazu i dr. distalne ciljne molekule u mevalonskom putu - smanjuju lipidni geranilgeraniol difosfat (potreban za aktivnost GTPaze u citoskeletnoj organizaciji) - inaktiviraju osteoklaste (apoptoza) 16

17 SAR BISFSFNATA H R 1 manja grupa, kuka, određuje afinitet vezivanja za mineral kosti -H ima maksimalan afinitet prema hidroksiapatitu i poboljšava antiresorptivne osobine leka H P C P H R 2 H osnovni uslov za biološku aktivnost!!! veća grupa, određuje hemijske osobine, način delovanja i efikasnost leka aminopropil grupa, alkilovanje amino grupe, amin u sastavu heterociklusa, heterociklični bočni lanac R 1 R 2 Efikasnost ETIDRNAT -H - 1 KLDRNAT -Cl -Cl 10 TILUDRNAT -H 10 S Cl PAMIDRNAT -H -CH 2 -CH 2 -NH NERIDRNAT -H -(CH 2 ) 5 -NH LPADRNAT -H -(CH 2 ) 2 N( ) ALENDRNAT -H -(CH 2 ) 3 -NH IBANDRNAT -H H 2 C CH 2N (CH 2) 4 Fosfonska kis. RIZEDRNAT -H N N ZLEDRNAT -H >10000 N 17

18 FARMAKKINETIKA Apsorpcija u tankom crevu (1-5 %) Hrana utiče na proces apsorpcije ko 50 % IV/oralne doze preuzimaju kosti u toku 4-6 h statak se izlučuje nepromenjeno putem bubrega Poluživot u cirkulaciji: 0,5-2h Poluživot u tkivu: 1-10 godina Cl S P 3 H Na P 3 H Na H 3 C H P 3 H Na P 3 H Na Dinatrijum tiludronat (Skelid) [[(4-hlorofenil) tio] metilen] bisfosfonska kiselina, dinatrijumova so Dinatrijum etidronat (Didronel) (1-hidroksietiliden) bisfosfonska kiselina, dinatrijumova so etan-1-hidroksi-1,1-difosfonska kiselina, dinatrijumova so 18

19 Natrijum alendronat (Fosamax) (4-amino-1-hidroksibutiliden) bisfosfonska kiselina, natrijumova so Natrijum alendronat II generacija bisfosfonata prevencija i terapija osteoporoze, glukokortikoid-indukovane osteoporoze i Padget-ove bolesti kostiju kontinuirano doziranje od 5-10 mg/dnevno u kombinaciji sa suplementimakalcijuma poboljšava BMD u toku 18 meseci terapije (7% na nivou kičme i 4% na nivou kuka) ispitivanjapokazuju da smanjuje rizik od preloma kuka i kičme za oko 50% primjenjuje se oralno (tablete), a nakon apsorpcije 50% alendronata se izlučuje iz organizma, dok 50% završava u koštanom tkivu glavni neželjeni efekat hemijski ezofagitis 19

20 Natrijum risedronat [1-Hidroksi-2-(3-piridinil)etiliden] bisfosfonska kiselina, natrijumova so 2-(3-piridinil)-1-hidroksietan difosfonska kiselina, natrijumova so Natrijum risedronat III generacija bisfosfonata terapija postmenopauzalne i osteoporoze kod muškaraca, Padget-ove bolesti i osteoporoze indukovane glukokortikoidima izlučuje se renalno, vezuje za proteine ~24% kontraidikovan kod pacijenata sa malim klirensom kreatinina formulacija sa usporenim oslobađanjem (1 x nedeljno), tablete (5 mg dnevno, 35 mg nedeljno, 150 mg mesečno) 20

21 Natrijum ibandronat [1-Hidroksi-3-(metilpentilamino)propiliden] bisfosfonska kiselina, natrijumova so Natrijum ibandronat odobren za terapiju i prevenciju osteoporoze kod postmenopauzalnih žena formulacija koja se primenjuje jednom mesečno (150 mg), IV formulacija koja se primenjuje jednom u tri meseca bioraspoloživost 0,6 % (uticaj hrane, pića, suplemenata kalcijuma i vitamina D) vezivanje za proteine 90,9-99,5 %, vreme poluživota sati ne metaboliše, deo koji se ne vezuje za kosti (40-50 %) eliminiše se putem bubrega kontraindikovan kod pacijenata sa teškim renalnim poremećajima 21

22 Dinatrijum pamindronat (Aredia) (3-Amino-1-hidroksipropiliden) bisfosfonska kiselina, dinatrijumova so (3-amino-1-hidroksipropan,-1,1-difosfonska kiselina, dinatrijumova so Dinatrijum pamindronat odobren za terapiju hiperkalcemije izazvane malignitetom, kao jednokratna doza od 60 mg do 90 mg indikovan kod Padget-ove bolesti, postmenopauzalne osteoporoze, u prevenciji ili terapiji osteoporoze izazvane glukokortikoidima, kao i kod pacijenata koji ne podnose ostale lekove iz grupe bisfosfonata isključivo u obliku IV formulacije, zbog slabe GI apsorpcije i čestih neželjenih GI simptoma uključen u kliničke studije za terapiju metastaza karcinoma na kostima 22

23 N N H P H P H H H Zoledronska kiselina [1-Hidroksi-2-(1H-imidazol-1-il)etiliden] bisfosfonska kiselina 2-(imidazol-1-il)-1-hidroksietan-1,1-difosfonska kiselina Zoledronska kiselina odobrena za terapiju osteoporoze izazvane GK, prevenciju i terapiju postmenopauzalne osteoporoze, osteoporoze kod muškaraca i Padget-ove bolesti kostiju terapija osteoporoze: IV infuzija (5 mg), jednom godišnje prevencija: IV infuzija (5 mg) svake druge godine istovremeni unos kalcijuma i vitamina D 23

24 Neželjena dejstva dijareja, zatvor, mučnina glavobolja bol u preponama, mišićima i kostima otežano gutanje (disfagija) gastritis ezofagitis i ulceracije na gornjim delovima GI trakta (povećani rizik od ezofagealnog kancera kod pacijenata na terapiji dužoj od 5 godina) ulkus želuca i duodenuma osteonekroza Kontraindikacije niska koncentracija kalcijuma u krvi problemi s kostima, bez prethodne konsultacije sa lekarom poremećena bubrežna funkcija nemogućnost stajanja ili sedenja najmanje 30 minuta trudnoća i dojenje 24

25 KALCITNIN smanjuje koncentraciju kalcijuma u plazmi kalcitoninski receptor je povezan sa G-proteinom i adenilat ciklazom - površina osteoklasta, tubulocita bubrega i nervnih ćelija mozga kost: inhibira koštanu resorpciju vezivanjem za specifične receptore na osteoklastima bubrezi: smanjuje reapsorpciju kalcijuma i fosfata u proksimalnim tubulima i stimuliše njihovu urinarnu sekreciju inhibira intestinalnu apsorpciju kalcijuma Indikacije za primenu kalcitonina postmenopauzalna osteoporoza hiperkalcemije kod malignih bolesti Padget-ova bolest kostiju Formulacije IM i SC injekcije, spore IV infuzije, intranazalni sprej, rektalne supozitorije Brza apsorpcija sa nazalne mukoze, pik koncentracije se postiže za minuta, 30-40% primenjene doze se vezuje za proteine plazme, bioraspoloživost je oko 70%. Metabolizmom u bubrezima nastaju neaktivni metaboliti, eliminacija oko 43 min. Analgetski efekat, lek izbora kod jakih bolova izazvanih Padget-ovim bolešću ili osteoporozom 25

26 PARATIREIDNI HRMN tireoidna žlezda paratireoidne žlezde 26

27 TERIPARATID (FRTE) Indikacije: postmenopauzalna osteoporoza kod žena sa visokim rizikom od fraktura hipogonadna osteoporoza kod muškaraca sa visokim rizikom od fraktura pacijenti na sistemskoj GK terapiji sa visokim rizikom od fraktura pacijenti sa višestrukim rizikom od preloma kostiju pacijenti koji su netolerantni na druge oblike terapije osteoporoze TERIPARATID kontraindikovan kod pacijenata sa povećanim rizikom za osteosarkom terapija moža da traje maksimum dve godine SC injekcija u predelu bedra ili abdomena (jednom dnevno) preporuka za uzimanje kalcijuma i vitamina D brza apsorpcija, bioraspoloživost od 95 %, brza eliminacija hepatičnim i ekstrahepatičnim putevima poluživot posle sc primene oko 1h endogeni humani PTH podleže enzimskoj biotransformaciji u jetri kontraindikovan kod pacijenata sa predispozicijom za hiperkalcemiju, Padget-ove bolesti, dece, adolescenata, trudnica, dojilja i pacijenata na radioterapiji 27

28 VITAMIN D sunce 7-Dehidroholesterol (koža) Previtamin D3 (koža) Ergosterol Previtamin D2 6-s-trans Vitamin D2 6-s-cis 6-s-trans Vitamin D3 6-s-cis bočni lanac bočni lanac stoličasta konformacija A stoličasta konformacija B Konformacije prstena A (inverzija stolica-stolica) 28

29 Provitamin Vitamin D Bruto formula Struktura bočnog lanca Ergosterol D 2 C 28 H 44 7-dehidroholesterol D 3 C 27 H 44 22,23-dihidroergosterol D 4 C 28 H 46 7-dehidrositosterol D 5 C 29 H 48 7-dehidrostigmasterol D 6 C 29 H 46 7-dehidrokampesterol D 7 C 28 H 46 H 3 C H 3 C H H * * H * H CH 2 CH 2 H * H Vitamin D2 Vitamin D3 VITAMINSK DELVANJE: trienska struktura slobodna alkoholna grupa u pol C3 bočni niz na C17 29

30 Mehanizam kojim se sprečava stvaranje velikih količina vit. D3 21 H 3 C H 3 C H 3 C hν CH 2 8 H Dehidroholesterol Provitamin D3 H hν Previtamin D3 hν H Vitamin D3 H 3 C H 3 C H H Lumisterol3 (neaktivan) 6 5 Tahisterol3 (6 trans izomer) 1 3 H 30

31 FIZILŠKA ULGA: homeostaza kalcijuma otkrivena nova ciljna tkiva za aktivni oblik 1a,25(H) 2 D 3 (mozak, pankreas, hipofiza, folikul dlaka, koža, mišići, imune ćelije, paratireoidna žlezda) odgovoran za sekreciju prolaktina, insulina, rast dlake, funkciju mišića, imuni odgovor, sintezu melanina i diferencijaciju ćelija antiproliferativna i imunomodulatorna uloga (inflamatorna oboljenja, dermatološki poremećaji, osteoporoza, kancer, autoimuna oboljenja) NEDSTATAK: demineralizacija kostiju: rahitis (deca), osteomalacija i osteoporoza (odrasli) PREDZIRANJE (samo sintetski vit. D): poremećaj metabolizma Ca 2+ (hiperkalcemija i metastatske kalcifikacije mekog tkiva) NERGANSKE SLI Soli kalcijuma Kalcijum-karbonat (40%) Trikalcijum-fosfat (39%) Kalcijum-hlorid (27%) Kalcijum-citrat (21%) Kalcijum-laktat (13%) Kalcijum-glukonat (9%) 31

32 Natrijum-fluorid Stimulacija proliferacije i aktivnosti osteoblastnih ćelija neohormonalni agens u formiranju kostiju Umereno antiresorptivno dejstvo inhibicija aktivnosti osteoklasta Mala terapijska širina Povećana krhkost kostiju (???) kontroverzna primena!!! DENSUMAB (PRLIA) Humano monoklonalno antitelo koje deluje kao RANKL inhibitor, simulira biohemijski efekat osteoprotegerina ( lažni receptor koje se vezuje za RANKL) RANKL RANK receptor activator of nuclear factor kappa B Faktor stimulacije kolonija makrofaga Pojedinačni osteoklasti Faktori rasta Hormoni Citokini Multinuklearni osteoklasti Zreli osteoklast steoblastna linija Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Kost CFU-M = colony forming unit macrophage 32

33 DENSUMAB MEHANIZAM DEJSTVA RANKL RANK PG Dmab Faktor stimulacije kolonija makrofaga Pojedinačni osteoklasti Faktori rasta Hormoni Citokini Multinuklearni osteoklasti Zreli osteoklast dsteoblastna linija Kost CFU-M = colony forming unit macrophage DENSUMAB dobren za terapiju postmenopauzalnih žena obolelih od osteoporoze sa visokim rizikom od fraktura Poboljšanje BMD 4-7 % Smanjenje rizika od vertebralne frakture (68 %), frakture kuka (40 %) i nevertebralne frakture (20 %) SC aplikacija (jednom u 6 meseci) Farmakokinetika dozno nelinearna 33

34 odgovoran za degradaciju kolagenog matriksa u kostima Inhibitor katepsina K F CF 3 NH NH CN H 3C danacatib S stali oblici terapije NC Sr 2+ N S Sr 2+ Stroncijum ranelat (Protelos) stimuliše replikaciju prosteoblastičnih ćelija i sprečava resorpciju kostiju Inhibitori HMG-CoA reduktaze povećavaju izgradnju kostiju povećanjem aktivnosti BMP-2 gena koji povećava diferencijaciju osteoblasta Potencijalno novi pristupi u lečenju osteoporoze obuhvataju primenu: lipoproteina 5 (serotoninski regulator formiranja kostiju) monoklonskih antitela (inhibiraju osteoklastnu aktivnost) peptidnih faktora rasta novih inhibitora resorpcije (tirozinkinaze) inhibitora antagonista kalcijumovih receptora 34