MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI KAMENA URINARNOG TRAKTA. Prof. dr Dragica Milenković Petronić

Transcript

1 MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI KAMENA URINARNOG TRAKTA Prof. dr Dragica Milenković Petronić Klinika za urologiju KCS Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu

2

3 mapa osoba/ svake godine oboli od kalkuloze M:Ž 3:1

4 VRH INCIDENCE III do V decenija života RECIDIVI 50% u toku prvih 5 godina od postavljanja dijagnoze BUBREŽNA INSUFICIJENCIJA 20%

5 RECIDIVI % jedan 50% više od tri 10%

6 FAKTORI RIZIKA ZA KALKULOZU URINARNOG TRAKTA Morfološke promene urotrakta Staza urina Urinarna infekcija Metabolički poremećaji Genetski faktori ekskrecija Ca, OX, P, mok. kiseline, cistina ekskrecija inhibitora kristalizacije Diureza ph urina Prezasićenost urina Nukleacija, rast i agregacija kristala KAMEN

7 Hemijski faktori rizika za nastanak kamena Serum: Ca > 2,5 mmol/l AcU > 380 μmol/l Urin: ph < 5,8 ili ph > 6,8 vol < 2,0 L Ca > 5,0 mmol/du AcU > 4,0 mmol/du PO 4 > 35 mmol/du cistin > 0,8 mmol/du ox > 0,5 mmol/du Mg < 3,0 mmol/du citrat < 2,5 mmol/du

8 ETIOLOGIJA KALKULOZE URINARNOG TRAKTA HIPERKALCIURIJA (> 5 mmol/d) 1. Primarni hiperparatireodizam ( PTH, mobilizacija Ca iz kostiju) 2. Idiopatska hiperkalciurija (nesposobnost reabsporpcije Ca u tubulima) 3. Apsorptivna hiperkalciurija (povećana apsorpcija Ca u digestivnom traktu) 4. Dugotrajna imobilizacija (povrede k.moždine,prelomi kostiju,koštane metastaze...) 5. Renalna tubularna acidoza 6. Hipervitaminoza D (povećana apsorpcija Ca iz digestivnog trakta)

9 ETIOLOGIJA KALKULOZE URINARNOG TRAKTA HIPEROKSALURIJA (>0,45 mmol/d) 1. Primarna hiperoksalurija -nasledni enzimski poremećaj u metabolizmu glioksalne kiseline koja se razlaže do oksalne kiseline- oksaloza 2. Stečena hiperoksalurija -nedostatak vitamina B6 -trovanje etilenglikolom (antifriz) -oboljenja tankog creva ( apsorpcija OX) -povećan unos OX hranom (kupus,paradajz,spanać,celer, crni čaj,kafa,kakao,coca-cola)

10 ETIOLOGIJA KALKULOZE URINARNOG TRAKTA HIPERURIKOZURIJA (> 5,0 mmol/d) 1. Povećana sinteza purina ( giht - m.kiselina u serumu u urinu) 2. Povećana razgradnja nukleinskih kiselina -CHT (leukemija i druge mijeloproliferativne bolesti, ca m.bešike,testisa...) 3. Povećana tubularna ekskrecija m.kiseline usled idiopatskog tubularnog poremećaja apsorpcije 4. Povećan unos namirnica bogatih purinskim bazama (meso,riba,morski plodovi,pasulj,sočivo,boranija)

11 ETIOLOGIJA KALKULOZE URINARNOG TRAKTA HIPERCISTINURIJA (>600 mg/d) urođeni poremećaj tubularne apsorpcije aminokiselina: Cistin Ornitin Lisin Arginin

12 ETIOLOGIJA KALKULOZE URINATRNOG TRAKTA ph URINA utiče na stepen rastvorljivosti urinarnih konstituenata Nerastorljivi kristali stvaraju se pri ph: Cistin 5,5 Mokraćna kiselina 5,0-5,5 Kalcijum oksalat 5,6-6,5 Kalcijum fosfat >6,6 MgNH4PO4 >7,2

13 RASTVORLJIVOST LITOGENIH SUBSTANCI U ZAVISNOSTI OD ph URINA Amonium urat Ac.uricum Cistin Fosfat ph urina

14 ETIOLOGIJA KALKULOZE URINARNOG TRAKTA A. Hiperekskrecija sastojaka urina: kalcijum,fosfat,mokraćna, kiselina,oksalat,cistin,ksantin B. Fizičke promene u urinu: povećana koncentracija soli i organskih jedinjenja usled: -smanjenog unosa tečnosti -povećanog gubitka vode(febrilna stanja,povraćanje proliv,nepovoljni klimatski uslovi,radna sredina) promena ph urina snižena koncentracija i/ili potencijal prirodnih inhibitora kristalizacije u urinu

15 Prezasićen urin Homogena/Heterogena nukleacija i rast kristala Mali kristali Rast kristala Agregacija kristala Veliki kristali Agregati kristala Mg, Citrat

16 ETIOLOGIJA KALKULOZE INHIBITORI KRISTALIZACIJE niskomolekulski: magnezijum citrat pirofosfat makromolekulski: glikozaminoglikani glikoproteini

17 INHIBITORI KRISTALIZACIJE Inhibitor = supstanca koja sprečava ili usporava nukleaciju i/ili rast i/ili agregaciju kristala mehanizmom koji ne utiče na smanjenje koncentracije jona koji stvaraju kristale, već deluje direktno na površinu kristala

18 MEHANIZAM DELOVANJA Vezivanje posredstvom Ca +2 za određena mesta na površini kristala (1%) i zaustavljanje indukcije novih, odnosno rasta postojećih kristala Promena zeta potencijala na površini kristala što dovodi do smanjenog privlačenja drugih kristala Hidrofilnost GAG-a koji vezujući se za kristal stvaraju vodenu barijeru prema okolini Direktno vezivanje Ca i OX (citrat i Mg) i smanjenje stepena zasićenosti urina

19 MESTO INHIBITORA U FAZAMA KRISTALIZACIJE agregacija Mg rast CaOX kristali agregacija agregacija PPi Cit rast rast CaP kristali rast i agregacija GAG agregacija

20 MESTO KRISTALIZACIJE Henleova petlja Distalni tubul nukleacija rast agregacija adhezija CaP kristala Sabirni kanalići Heterogena nukleacija CaOX CaP rastvaranje? rast i agregacija CaOX Nukleacija CaOX Intratubularna Kristlna masa Interstic. Retencija Kristala,papilarna erozija Kaliks Jezgro kamena CaOX CaOX/CaP CaP

21 PROSEČNE STOPE RECIDIVA KALKULOZE % 60 CaOX 30 40% CaP 60% 60% % 20% 30% 40% 45% 0 50% ima 1 recidiv 10 % više od 3 recidiva I II III IV V X godine Strohmaier EurUro 2000;37:339

22 FAKTORI RIZIKA ZA RECIDIV KAMENA OPŠTI FAKTORI Rani početak bolesti ( deca, adolescenti) Porodična pojava bolesti Prisustvo brušita (CaHPO4.2H2O) u sastavu kamena Kamen mokraćne kiseline i njenih soli Kamen izazvan infekcijom Kamen u solitarnom bubregu- solitarni bubreg nema povećan rizik od recidiva ali zahteva obavezne mere prevencije od nastanka recidiva BOLESTI UDRUŽENE SA KALKULOZOM Hiperparatiroidizam Nefrokalcinoza GIT (resekcije creva, Kronova bolest, hiperoksalurija kod urinarnih derivacija...) Sarkoidoza

23 GENETSKI DETERMINISANA KALKULOZA Cistinuria (tip A, B i AB) Primarna hiperoksalurija (PH) Renalna tubularna acidoza (RTA) tip I 2,8 dihidroksiadeninxantinuria Lesch-Nyhanov sindrom Cistična fibroza MEDIKAMENTNI KAMEN

24 ANATOMSKE ANOMALIJE UDRUŽENE SA KALKULOZOM Sunđerasti bubreg (tubularne ektazije) Uretero-pijelična opstrukcija Divertikulum kaliksa, kalicealna cista Stenoza uretera VUR Potkovičasti bubreg Ureterocela

25 SAI - PARAMETAR ZA PROCENU RIZIKA ZA RECIDIV Početak bolesti Broj stvorenih kalkulusa = N Životno doba pacijenta SAI = 100 x N age % recidiva posle 5 godina raste kod SAI > 1,5 Tiselius EurUrol 1998;33/1

26 % bez recidiva Kaplan-Meier-ove krive recidiva SAI < 2 (n=52) SAI >5 (n=73) % sa recidivom SAI > 10 SAI > 5 godine Tiselius EurUrol 1999;36:363

27 Poznavanje uzroka koji dovode do stvaranja kamena i faktora rizika za pojavu njegovog recidiva, omogućava primenu medikamentozne terapije kao i rano započinjanje mera profilakse.

28 MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI KALKULOZE URINARNOG TRAKTA Medikamentozna terapija je neophodna kod svih pacijenata sa rizikom za pojavu recidiva Idealan lek treba da : zaustavi stvaranje/rast kamena nema neželjenih dejstava lako se primenjuje obezbeđuje dobru komplijansu EAU Guidelines on urolithiasis,2015

29 MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA Selektivna: * korekcija prepoznatog metaboličkog poremećaja u ekskreciji Ca,OX,P, mokraćne kiseline, cistina...u cilju njihovog smanjenja u urinu * supstitucija sniženih inhibitora kristalizacije (citrata i Mg) u cilju povećanja inhibitornog potencijala urina * promena ph urina (alkalizacija ili acidifikacija) Neselektivna: * primena alkalnih citrata nezavisno od postojanja metaboličkog poremećaja i poznavanja sastava kamena

30 MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI KALKULOZE URINARNOG TRAKTA Medikament Delovanje Doza Specifičnosti i nuz efekti Alkalni citrati Alkalinizacija 5-12 g/d ili 14-36mmol/d Alopurinol Hiperurikozurija Hiperurikemija mg/d Doza zavisi od ph urina Korekcija prema Cl Cr Tip kamena Ca oxalat Mokraćna kiselina, Cistin Ca oxalat Mokraćna kiselina Amonijum urat 2,8 dihidroxiade nin

31 MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI KAMENA URINARNOG TRAKTA Medikament Delovanje Doza Specifičnost i nuz efekti Calcium Intestinalna Hiperoxalurija 1000 mg/d 30 min pre obroka Tip kamena Ca oxalat Captopril Cistinurija mg II th linija Cistin Febuxostat Hiperurikozuri ja Hiperurikemija mg/d akutni giht u trudnoći Ca oxalat Mokraćna kiselina

32 MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI KALKULOZE URINARNOG TRAKTA Medikament Delovanje Doza Specifičnost i nuz efekti L-Methionin Acidifikacija mg/d Magnezijum Na bikarbonat Pyridoxin Hipomagnezu -rija Intestinalna hiperoksaluria Alkalizacija Hipocitraturija Primarna Hiperoxaluria Hipercalciuria Demineralizacija kostiju Acidoza mg/d Korekcija prema Cl Cr Dijareja Hipocitraturija Tip kamena Infekcijom izazvani kamen Amonijum uratni Ca fosfat Ca oxalat 4-5 g/d Ca oxalat Mokraćna kis. Cistin 5-20 mg/kg/d Polyneuropatia Ca oxalat

33 MEDIKAMENTOZNA TERAPIJA U PREVENCIJI KALKULOZE URINARNOG TRAKTA Medikament Delovanje Doza Specifičnost i nuz efekti Thiazid Hidrohlorotiazid hiperkalciuria 25-50mg/d Hipotenzija Diabetes Hiperurikemia Hipokaliemia Acidoza hipocitraturia Tiopronin Cistinuria mg/d Rizik od tahifilakse i proteinurije Tip kamena Ca oxalat Ca fosfat Cistin

34 Pacijenti na neselektivnoj medikamentoznoj terapiji alkalnim citratima N Min. Max. Х starost SAI ClCr Materijal: Klinika za urologiju KCS

35 HEMIJSKA ANALIZA KAMENA 73% 18% 9% KALCIJUM CISTIN FOSFAT OKSALAT

36 Mg pre Th Mg posle Th Citrat pre Th Citrat posle Th REZULTATI N Min. Max. X Ca preth Ca posle Th

37 mmol/du REZULTATI Pre Th Posle Th 0 Mg citrat kalcijum p< p< p>0.05

38 REZULTATI Period praćenja 3 37 meseci Bez formiranja novog kamena 33% Bez porasta postojećeg kamena 58% Formiranje novog / porast postojećeg kamena 9% 9% 33% 58% 91% - zaustavljena progresija bolesti

39 ZAKLJUČAK Primena neselektivne medikamentozne terapije alkalnim citratima dovodi do: Značajnog porasta inhibitornog potencijala urina ( Mg i citrata) Smanjenja stepena ekskrecije kalcijuma u urinu Zaustavljanja progresije bolesti u 91% pacijenata