Η χρήση των βιολογικών δεικτών στην ΧΑΠ. Ανδριάνα Ι Παπαϊωάννου Επικουρική Επιμελήτρια, Β Πνευμονολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Αττικόν

Transcript

1 Η χρήση των βιολογικών δεικτών στην ΧΑΠ Ανδριάνα Ι Παπαϊωάννου Επικουρική Επιμελήτρια, Β Πνευμονολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Αττικόν

2 Conflicts of interest Novartis ELPEN Menarini AstraZeneca GlaxoSmithKline Chiesi

3 Βιολογικοί δείκτες Ορισμός Ο βιολογικός δείκτης είναι ένα χαρακτηριστικό που μπορεί να μετρηθεί με αντικειμενικό τρόπο και αντικατοπτρίζει μια βιολογική κατάσταση. Αποτελεί δείκτη φυσιολογικής βιολογικής διαδικασίας παθολογικής κατάστασης φαρμακολογικής απόκρισης σε μια θεραπευτική παρέμβαση Snell N et al, Curr Opin Pharm 2008

4 Υλικά μέτρησης βιολογικών δεικτών Snell N et al, Curr Opin Pharm 2008

5 Χαρακτηριστικά του "ιδανικού" βιολογικού δείκτη για τη ΧΑΠ Παίζει ρόλο στην παθογένεση της νόσου Διαχωρίζει ασθενείς από υγιείς Χαρακτηρίζει φαινοτύπους Σχετίζεται με σημαντικές παραμέτρους έκβασης της νόσου* και να αντικατοπτρίζει τις μεταβολές τους Μεταβάλλεται με θεραπευτικές παρεμβάσεις * π.χ. θνησιμότητα, παροξύνσεις, ρυθμός έκπτωσης FEV 1, ποιότητα ζωής Sin DD, Vestbo J, Proc Am Thor Soc 2009

6 Α1 αντιθρυψίνη Παράγεται από το ήπαρ Αδρανοποιεί τις ουδετεροφιλικές ελαστάσες (90%) Μεταλλάξεις στο γονίδιο της οδηγούν σε μειωμένη απέκκριση και μειωμένη δραστηριότητα Μεγαλύτερος κίνδυνος σε άτομα ομόζυγα για τη Ζ μετάλλαξη Φυσιολογικά (προστατευτικά) επίπεδα >20μM (>150mg/dL)

7 Υποψιαζόμαστε έλλειψη α1 αντιθρυψίνης Εμφύσημα πρώιμης έναρξης <45 ετών) Εμφύσημα απουσία παράγοντα κινδύνου (κάπνισμα, επαγγελματική έκθεση κτλ) Εμφύσημα κυρίως στους κάτω λοβούς Ανεξήγητη ηπατική νόσος Νεκρωτική υποδερματίτιδα Αγγειίτιδα με θετικά C-ANCA Οικογενειακό ιστορικό εμφυσήματος, βρογχεκτασιών, ηπατικής νόσου ή υποδερματίτιδας Βρογχεκτασίες χωρίς σαφές αίτιο ATS statement for AAD AJRCCM 2003

8 Έλλειψη α1 αντιθρυψίνης-θεραπεία Ενδοφλέβια χορήγηση α1 αντιθρυψίνης (prolastin) ανά 7 ημέρες Χαμηλά επίπεδα στον ορό και διάγνωση ΧΑΠ Θεραπεύουμε ασθενείς με υψηλό FEV 1 αν εμφανίζουν ταχεία έκπτωση αυτού Τα επίπεδα στον ορό θα πρέπει να είναι >15μM την ημέρα πριν την επόμενη έγχυση ATS statement for AAD AJRCCM 2003

9 Χρήση των βιολογικών δεικτών σε ΧΑΠ Βαρύτητα και εξέλιξη της νόσου Αναγνώριση κλινικών φαινοτύπων Έκβαση της νόσου Θεραπευτικές επιλογές- Ανταπόκριση στη θεραπεία

10 Χρήση των βιολογικών δεικτών σε ΧΑΠ Βαρύτητα και εξέλιξη της νόσου Αναγνώριση κλινικών φαινοτύπων Έκβαση της νόσου Θεραπευτικές επιλογές- Ανταπόκριση στη θεραπεία

11 Βιολογικοί δείκτες που σχετίζονται με τη CRP βαρύτητα και πρόοδο της ΧΑΠ Ινωδογόνο TNF-a SP-D Fetuin-A Kostikas K et al Current Drug Targets 2013

12 CRP Αυξάνει στους ασθενείς με ΧΑΠ ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες (π.χ. κάπνισμα, συνοσηρότητες) ICS use p<0.05 p<0.05 Pinto-Plata V M Thorax 2006

13 Επίπεδα CRP και πρόοδος νόσου Lung Health Study 4803 συμμετέχοντες Μέτρηση CRP Διαχωρισμός ασθενών σε 5 κατηγορίες Μέτρηση ετήσιας έκπτωσης του FEV 1 Υψηλότερα επίπεδα CRP σχετίζονται με ταχύτερη λειτουργική έκπτωση Man S F P et al Thorax 2006

14 CRP και καρδιαγγειακός κίνδυνος στη ΧΑΠ Third National Health and Nutrition Examination Survey 6629 ασθενείς Ηλικία >50 έτη Μέτρηση CRP, FEV 1 και Cardiac Infraction Injury Score High CRP=>1mg/dl Sin DD et al Circulation 2003

15 Ινωδογόνο Gan W Q et al Thorax 2004

16 Ινωδογόνο Χαμηλό ινωδογόνο Frequent exacerbators Υψηλό ινωδογόνο Infrequent exacerbators Donaldson GC et al Chest 2005 Vestbo et al NEJM 2011

17 TNF-α Gan W Q et al Thorax 2004

18 TNF-α Σχετίζεται με την απώλεια βάρους και καχεξία Normal BMI and FFM Low BMI, normal FFM Low BMI, low FFM Abdulah A et al AJRCCM 2001

19 Surfactant Protein D (SP-D) Παράγεται από πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ και μη κροσσωτά κύτταρα των βρογχιολίων Είναι ειδικός βιολογικός δείκτης για τον πνεύμονα Lomas DA et al ERJ 2009

20 Fetuin-A Πρωτεΐνη που παράγεται στο ήπαρ Αντιφλεγμονώδης δράση κατά της συστηματικής φλεγμονής Minas M et al COPD 2013

21 Fetuin-A Minas M et al COPD 2013

22 Χρήση των βιολογικών δεικτών σε ΧΑΠ Ενεργότητα και βαρύτητα της νόσου Αναγνώριση κλινικών φαινοτύπων Έκβαση της νόσου Θεραπευτικές επιλογές- Ανταπόκριση στη θεραπεία

23 Άνδρες vs Γυναίκες ασθενείς 80 καπνιστές χωρίς ΧΑΠ 152 ασθενείς με σταθερή ΧΑΠ De Torres JP PlosOne 2011

24 Εμφύσημα vs μη εμφύσημα Boschetto P, et al Thorax 2006 Papaioannou AI et al Resp Med 2009

25 Εμφύσημα vs μη εμφύσημα Papaioannou AI et al Resp Med 2009

26 Βιολογικοί δείκτες και ικανότητα για άσκηση Μεγαλύτερη φυσική δραστηριότητα Μεγαλύτερη φυσική δραστηριότητα Χαμηλή ικανότητα για άσκηση σχετίζεται με μεγάλη συστηματική φλεγμονή Garcia-Aymerich J, et al Chest 2009

27 Εμμένουσα συστηματική Φλεγμονή και πτωχή πρόγνωση σε ασθενείς με ΧΑΠ: Ένας Νέος Φαινότυπος Agusti A, PLoS ONE 2012 (ECLIPSE)

28 Εμμένουσα συστηματική Φλεγμονή και πτωχή πρόγνωση σε ασθενείς με ΧΑΠ: Ένας Νέος Φαινότυπος 2+ αυξημένοι βιολογικοί δείκτες Εμμένουσα συστηματική φλεγμονή 16% Μη εμμένουσα συστηματική φλεγμονή 30% Θνητότητα 13% 2% p<0.001 Παροξύνσεις/ έτος p<0.001 Μη αυξημένοι βιολογικοί δείκτες Χαρακτηριστικά ασθενών με εμμένουσα συστηματική φλεγμονή: Ηλικιωμένοι Υψηλό BMI και χαμηλό FFMI Νυν καπνιστές Περισσότερα συμπτώματα (mmrc) Χειρότερος FEV 1, 6MWD, BODE, SGRQ Agusti A, PLoS ONE 2012 (ECLIPSE)

29 Χρήση των βιολογικών δεικτών σε ΧΑΠ Βαρύτητα και εξέλιξη της νόσου Αναγνώριση κλινικών φαινοτύπων Έκβαση της νόσου Θεραπευτικές επιλογές- Ανταπόκριση στη θεραπεία

30 Η CRP σαν προγνωστικός δείκτης Dahl M et al AJRCCM 2007

31 CRP και επιβίωση Mann SF et al Thorax 2006

32 Ινωδογόνο και νοσηλείες Dahl M et al AJRCCM 2001 Groenewegen KH et al Chest 2008

33 Ινωδογόνο και θνητότητα Danesh J et al JAMA 2005

34 Pro-adrenomedulin στο πλάσμα Stolz D, Chest 2008

35 NT-proBNP σε σταθερή νόσο Παράγεται από τις καρδιακές κοιλότητες Εκφράζει επιβάρυνση (stress) του μυοκαρδίου 140 ασθενείς 4 έτη παρακολούθηση Gale PG et al Resp Res 2012

36 NT-proBNP κατά την παρόξυνση Hoiseth AD et al Resp Res 2012

37 High-sensitivity cardiac Troponin-T 99 ασθενείς με AECOPD Hoiseth AD et al Thorax 2011

38 Chang C et al Thorax 2011 Συνδυασμός επιπέδων NT-proBNP και Troponin-T Αυξημένη τροπονίνη και NT-proBNP Αυξημένη Τροπονίνη Αυξημένο NT-proBNP Κανένας βιολογικός δείκτης

39 Ουρικό οξύ r= p<0.001 Bartziokas K et al ERJ 2014

40 Ουρικό οξύ Bartziokas K et al ERJ 2014

41 Ουρικό οξύ Bartziokas K et al ERJ 2014

42 Οι δείκτες φλεγμονής βελτιώνουν τη δυνατότητα πρόγνωσης της θνητότητας στη ΧΑΠ 1,843 ασθενείς με ΧΑΠ παρακολούθηση 3 έτη 168 ασθενείς κατέληξαν (9.1%) Celli BR, AJRCCM 2012 (ECLIPSE)

43 Επιβίωση και βιολογικοί δείκτες Stolz D et al ERJ 2014

44 Χρήση των βιολογικών δεικτών σε ΧΑΠ Βαρύτητα και εξέλιξη της νόσου Αναγνώριση κλινικών φαινοτύπων Έκβαση της νόσου Θεραπευτικές επιλογές- Ανταπόκριση στη θεραπεία

45 Μεταβολή βιολογικών δεικτών κατά την αποδρομή της παρόξυνσης Koutsokera A, Respir Med 2009

46 Δράση των κορτικοστεροειδών στη συστηματική φλεγμονή σε ασθενείς με ΧΑΠ Change in CRP from time of randomization (%) -4 ICS Withdrawal RCT FP 1000 μg/day FP 2000 μg/day * * Placebo FP Prednisone * Weeks of follow-up * FP: fluticasone propionate 500 μg b.i.d. Sin DD et al, AJRCCM 2004

47 FP or SFC and Systemic Inflammation Double-blind, randomized, placebo-controlled trial 11 centers - 4 weeks follow-up N=289 pts, FEV 1 =47.8% pred Sin DD, AJRCCM 2008

48 Procalcitonin σαν οδηγός στη θεραπεία της παρόξυνσης Procalcitonin<0.1 : όχι αντιβιοτικά Procalcitonin>0.25 ναι αντιβιοτικά Stoltz D et al Chest 2007

49 Εο στο περιφερικό αίμα και θεραπεία με συστηματικά στεροειδή σε παροξύνσεις ΧΑΠ 164 AECOPD - 86 and 80 in the biomarker-directed and standard treatment group In the biomarker-directed group 49% of the AECOPD did not receive prednisolone Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ) improvement similar (1.1 vs. 0.8, p=0.05) Biomarker-negative exacerbations (blood eosinophils 2%): Greater improvement on placebo compared to prednisolone (mean Δ 0.45; p=0.04) Treatment failures in 15% on prednisolone vs. 2% on placebo (p=0.04) Bafadhel M, AJRCCM 2012

50 Η περιφερική ηωσινοφιλία σαν δείκτης φλεγμονής στη ΧΑΠ Watz H et al Lancet Resp Med 2016

51 Η παρουσία Εο στο περιφερικό αίμα 2% σχετίζεται με καλύτερη ανταπόκριση στα ICS Eo<2% Eo 2% Barnes NC et al ERJ 2016

52

53 Kostikas K et al COPD 2013 Χρήση των βιολογικών δεικτών σε ΧΑΠ και άσθμα Βιολογικοί δείκτες μετρούμενοι είτε στη συστηματική κυκλοφορία (ορός ή πλάσμα) είτε στον εκπνεόμενο αέρα, έχουν μετρηθεί σε ασθενείς με ΧΑΠ ή/και άσθμα σε διάφορες μελέτες. Είναι γεγονός ωστόσο ότι μόνο μια μειοψηφία των βιολογικών δεικτών αυτών έχουν αξιολογηθεί ενώ υπάρχουν ελάχιστα δεδομένα που να υποδηλώνουν ότι οποιοσδήποτε από τους υπάρχοντες δείκτες μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην κλινική πράξη στο άμεσο μέλλον.

54 Παροξύνσεις CRP, SAA, Procalcitonin, Eosinophils Ανταπόκριση στη θεραπεία CRP, SP-D, Eosinophils Καρδιακή δυσλειτουργία NT-proBNP, Troponin-T, MR-proANP Συστηματική φλεγμονή CRP, IL-6, Fibrinogen, WBC Παρεγχυματική βλάβη Desmosine, SP-D, CC-16 Προγνωστικοί παράγοντες έκβασης Proadrenomedulin, Copeptin, NT-proBNP, Troponin-T, IL-6, ECLIPSE panel

55 Αποτελεσματική θεραπεία Αξιολόγηση ανταπόκρισης Βέλτιστη τροποποίηση Επιλογή αντιμετώπισης

56