ΜΑΘΗΜΑ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ

Transcript

1 ΜΑΘΗΜΑ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ Epidemiology and Public Health Dept of Epidemiology and Public Health N. TZANAKIS M.D. Consultant in Respiratory Medicine Assistant Professor in Epidemiology P.O. Box 1352, Heraklion CRETE, GREECE Tel: (+30) , Fax: (+30)

2 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΛΙΝΙΚΕ ΜΕΛΕΣΕ Opie on the heart Lancet 1980;1:1962

3 Όταν θ νόςοσ ζχει διαγνωςτεί και θ αναμενόμενθ πορεία τθσ ζχει προβλεφκεί θ αναπόφευκτθ ερϊτθςθ είναι Υπάρχει κεραπευτικι μζκοδοσ που να επθρεάηει κετικά τθν εξζλιξθ τθσ νόςου

4 Θεραπευτικζσ μζκοδοι Υποκζςεισ & Παρατθριςεισ Προτεινόμενεσ κεραπείεσ προζρχονται ςχεδόν από όλο το φάςμα τθσ ιατρικισ επιςτιμθσ Γνϊςθ πακοφυςιολογίασ τθσ νόςου Antibiotics and bacteria resistance Hormones analogues Τυχαίεσ παρατθριςεισ Αντικαπνιςτικι ιδιότθτα του Προυπομπιόν (αντικατακλιπτικό) Αμανταδίνθ (αντι-ικό) και Parkinson Κλινικζσ δοκιμζσ Ογκολογικά φάρμακα Επιδθμιολογικζσ μελζτεσ Εντεροπάκειεσ και δίαιτα (παρατιρθςθ ςε λαοφσ τθσ Αφρικισ) 3/12/2010 Tzanakis Nikos - Treatment

5 Μελετϊντασ κεραπευτικζσ μεκόδουσ Λίγεσ προτεινόμενεσ κεραπείεσ δεν χριηουν ερευνθτικισ επιβεβαίωςθσ π.χ. Πενικιλίνθ, Σκωλθκοειδεκτομι Οι πιο πολλζσ όμωσ κα πρζπει να διερευνϊνται με ςυγκεκριμζνα πρωτόκολλα ϊςτε να αποδεικνφεται θ χρθςιμότθτα τουσ Η ζρευνα αυτι κα πρζπει να επεκτείνεται ακόμθ και όταν θ γνϊςθ των πακοφυςιολογικϊν μθχανιςμϊν τθσ νόςου είναι πλιρθσ δθμιουργϊντασ τθν αίςκθςθ ότι τα κεραπευτικά αποτελζςματα είναι απολφτωσ προβλζψιμα χωρίσ τθν διενζργεια επιβεβαιωτικϊν δοκιμαςιϊν 3/12/2010 Tzanakis Nikos - Treatment

6 Extracranial vs. intracranial arterial Bypass example Υπόκεςθ:Αναςτόμωςθ εξωκρανιακι τθσ ςτζνωςθσ τθσ καρωτίδασ μπορεί να μειϊςει τθν κνθςιμότθτα ιςχαιμικϊν εγκεφαλικϊν 2 ομάδεσ αςκενϊν (ςτθν πρϊτθ ζγινε αναςτόμωςθ ςτθν δεφτερθ φαρμακευτικι αγωγι) Η εγχείρθςθ είχε 96% τεχνικι επιτυχία Όμωσ θ πενταετισ επιβίωςθ ιταν παρόμοια ςτισ δφο ομάδεσ Επιπλζον θ ανάλυςθ επιβίωςθσ απόδειξε ότι οι εγχειριςκζντεσ παρουςίαηαν πρωιμότερα κανατθφόρα ιςχαιμικά επειςόδια NEJM 1985,313: Θεωπηηικώρ (παθοθςζιολογικώρ) οπθέρ θεπαπεςηικέρ μέθοδοι δεν επαληθεύονηαι 3/12/2010 Tzanakis Nikos - Treatment

7 Φάςεισ μελζτθσ των κλινικϊν δοκιμϊν 1. Φάςθ Ι (Phase I trial) Υπολογιςμόσ τα όρια τθσ αςφαλοφσ & ανεκτισ δοςολογίασ Μικρι ομάδα αςκενϊν χωρίσ ομάδα ελζγχου 2. Φάςθ ΙΙ (Phase II trial) Είναι δραςτικό το φάρμακο? Ποια ι ςχζςθ δόςθσ και δραςτικότθτοσ Μπορεί να είναι open design 3. Φάςθ ΙΙΙ (Phase IIΙ trial) Η κυρίωσ μελζτθ Διπλι τυφλι μελζτθ με αρκετοφσ αςκενείσ Τα αποτελζςματα δθμοςιεφονται ςε μεγάλα περιοδικά Απαραίτθτεσ πριν τθν λιψθ άδειασ χρθςιμοποίθςθσ τθσ κεραπείασ 4. Φάςθ IV (Phase IV Post marketing surveillance) Πολφ μεγάλοσ αρικμόσ Προςανατολιςμόσ ανίχνευςθσ κυρίωσ ςπάνιων παρενεργειϊν 3/12/2010 Νίθνο Τδαλάθεο 7

8 The hierarchy of epidemiological research RCT Experimental Cohort Case-control Observational Descriptive 3/12/2010 Tzanakis Nikos - Treatment

9

10 Κλινικζσ μελζτεσ Ερευνθτικι υπόκεςθ

11 Τυχαιοποιθμζνεσ κλινικζσ μελζτεσ - Σχεδιαςμόσ

12 Τυχαιοποιθμζνεσ κλινικζσ μελζτεσ - Τυχαιοποίθςθ

13 Τυχαιοποιθμζνεσ κλινικζσ μελζτεσ - Sampling Το είδορ ηων αζθενών πος θα ζςμμεηέσοςν καθοπίζοςν ηα ζςμπεπάζμαηα πος θα εξασθούν Κριτιρια ειςόδου αποκλειςμοφ Απόρριψθ ςυμμετοχισ Αδυναμία ςυνεργαςίασ 3/12/2010 Tzanakis Nikos - Treatment

14 Τυχαιοποιθμζνεσ κλινικζσ μελζτεσ Κριτιρια ειςόδου Κξηηήξηα εηζόδνπ απνθιεηζκνύ Άηππε λόζνο Παξνπζία άιιεο λόζνπ Φησρή πξόγλσζε Καθή ζπλεξγαζία - αλαμηνπηζηία Η εμμονή ζηα κπιηήπια ειζόδος ομογενοποιεί ηην ομάδα αλλά μειώνει ηην αξιοπιζηία ηηρ μελέηηρ ωρ ππορ ηη γενίκεςζη ηων ζςμπεπαζμάηων ηηρ 3/12/2010 Tzanakis Nikos - Treatment

15 Τσταιοποιημέμες κλιμικές μελέτες - Απόρριυη σσμμετοτής Αξλνύληαη ηελ ζπγθεθξηκέλε ζεξαπεία ιόγσ: Καρππνςίαο Απόξξηςεο κε δνθηκαζκέλσλ ζεξαπεηώλ Άγλσζηνη ιόγνη Σσνήθως πρόκειηαι για αζθενείς με διαθορεηικές κοινωνικοοικονομικές παραμέηροσς, βαρύηηηα νόζοσ, άλλα προβλήμαηα σγείας κ.λ.π 3/12/2010 Tzanakis Nikos - Treatment

16 Τυχαιοποιθμζνεσ κλινικζσ μελζτεσ Αναξιοπιςτία ςυμμετοχισ Λόγοι αναξιοπιζηίαρ: Μη ζςμμόπθωζη Αδςναμία ηήπηζηρ ηων ππογπαμμαηιζμένων πανηεβού Αδςναμία καηαγπαθήρ παπαμέηπων μελέηηρ Αποκλειζμόρ λόγω αναξιοπιζηίαρ αποηπέπει ζπαηάλη σπόνος και αςξάνει ηην ιζσύ ηηρ μελέηηρ. 3/12/2010 Tzanakis Nikos - Treatment

17

18

19 Ann Intern Med 1993;119:36-41: Κλινική μελζτη που εξζταςε θεραπευτική μζθοδο μείωςησ των προβλημάτων των κάτω άκρων ςε διαβητικοφσ

20 3/12/2010 Tzanakis Nikos - Treatment

21 Λόγοι αποτυχίασ τυχαιοποίθςθσ Συμμετοχι μθ νοςοφντων Συμμόρφωςθ Co-intervention

22

23 Σκοπόσ θ δοκιμι να ξεκινά ακριβϊσ ςτο ίδιο baseline αςκενοφσ Όλοι οι αςκενείσ δοκιμάηονται ςτισ κεραπευτικζσ υποομάδεσ: Συγκρίνονται με control τον εαυτό τουσ (within individual) Μείωςθ αςκενϊν - Χριςιμεσ ςε χρόνια νοςιματα Πρόβλθμα: Μιπωσ υπάρχει υπολειμματικι δράςθ από τθν προθγοφμενθ κεραπεία (curry over effect)? Ανάγκθ φπαρξθσ ικανισ wash-out περιόδου Ανεφάρμοςτεσ ςε χρονίωσ επιδεινοφμενα νοςιματα & ςε κεραπείεσ με μεγάλθ υπολειμματικι δράςθ

24

25 Placebo effect Οη αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ηελ ζεξαπεία βειηηώλνληαη πεξηζζόηεξν από ηνπο αζζελείο πνπ παίξλνπλ placebo? Εξεπλεηηθή ζεκαζία Κιηληθή ζεκαζία

26 Placebo effect Ερευνθτικι & κλινικι ςθμαςία Οι ερευνθτζσ επικυμοφν να αποδείξουν ότι θ κεραπεία που προτείνουν ζχει ειδικι δράςθ που ςτθρίηεται ςτθν γνϊςθ τθσ πακοφυςιολογίασ τθσ νόςου ενϊ ζχει και μικρι ι κακόλου δράςθ placebo Στθν ζρευνα το Placebo effect είναι ανεπικφμθτο Οι κλινικοί γιατροί αντίκετα επικυμοφν να εκμεταλλευτοφν και ενδεχομζνωσ να μεγιςτοποιιςουν τθν δράςθ placebo ςτθν προςπάκεια τουσ να βοθκιςουν τουσ αςκενείσ. Στθν κλινικι το Placebo effect είναι ευπρόςδεκτο

27 Ομάδα μελζτθσ Φαινόμενο Hawthorne Η ηάζε ησλ αζζελώλ λα βνεζήζνπλ ηνλ γηαηξό ηνπο λα αηζζαλζεί όηη πέηπρε ε ζεξαπεία ηνπ

28 Β ε λ τ ί ω σ η Υπερέχει η πειραματική θεραπεία τησ ςυνηθιςμένησ? Δράση Σσνήθης θεραπεία Placebo Hawthorne effect Φσσική εξέλιξη 3/12/2010 Νίθνο Τδαλάθεο - Treatment 28

29 3/12/2010 Tzanakis Nikos - Treatment

30 3/12/2010 Tzanakis Nikos - Treatment

31 Τυφλζσ μελζτεσ (Blinding) Ανοικτι μελζτθ (open study) Ερευνθτζσ & αςκενείσ ξζρουν αν κεραπεφονται Μονι τυφλι (single-blind) Ερευνθτζσ γνωρίηουν οι αςκενείσ όχι Διπλι τυφλι (double-blind) Ερευνθτζσ & αςκενείσ δεν γνωρίηουν 3/12/2010 Νίθνο Τδαλάθεο - Treatment part 2 31

32 Εκτίμθςθ ζκβαςθσ Μεκοδολογία εκτίμθςθσ ζκβαςθσ Είδοσ παραμζτρου ζκβαςθσ Κλινικό, εργαςτθριακό Κριτιρια εκτίμθςθσ Παρόμοια μζκοδοσ Blind assessment Τρόποι ζκφραςθσ των αποτελεςμάτων Μζςοι όροι, διάμεςοσ Αναλογίεσ, ποςοςτά Survival curves NNT 3/12/2010 Νίθνο Τδαλάθεο 32

33 Occurrence of AECOPD events in 10 patients Patients (n): 10 Events (n) : 33 Rate : 3.3 Un Weighted Patients (n): 10, Person-Yrs:8.9 Events (n) : 33 Rate : 3.7 Weighted

34 Occurrence of AECOPD events in 10 patients: Poisson distribution Patients (n): 10, Person-Yrs:8.9 Events (n) : 33 Rate : 3.7

35 Occurrence of AECOPD events in 10 pts: Management Vs. Explanatory analysis Patients (n): 8 Events (n) : 27 Rate : 3.37 Patients (n): 10, Person-Yrs:8.9 Events (n) : 33 Rate : 3.7

36 Occurrence of AECOPD events in 10 pts: Management Vs. Explanatory analysis Patients (n): 8 Events (n) : 27 Rate : 3.37 Not Intention to Treat Patients (n): 10, Person-Yrs:9.4 Events (n) : 35 Rate : 3.5 Intention to Treat

37 3/12/2010 Tzanakis Nikos - Treatment

38 3/12/2010 Tzanakis Nikos - Treatment

39 Statistical analysis analysis Cholesterol levels at 6 weeks after treatment No. with low cholesterol (< 190mg) No. with high cholesterol (>190mg) Total Intervention Control Total Calculate the event rate, risk of outcome for each group, the intervention & control groups [note, although using the term risk, this is a positive outcome lower cholesterol is a good outcome] Calculate the event rate, risk, in intervention group (40/50 = 0.8) Calculate the event rate risk in control group (20/50=0.4), then RRR (0.8/0.4 = 2) Interpretation of relative risk reduction? People taking the intervention were twice as likely to have lower cholesterol at 6 weeks compared to those taking the control drug.

40 Statistical analysis analysis Cholesterol levels at 6 weeks after treatment No. with low cholesterol (< 190mg) No. with high cholesterol (>190mg) Total Intervention Control Total Calculate the event rate in intervention group I A =40/50 = 0.8 Calculate the event rate in control group I B = 20/50=0.4, then (Relative Risk Reduction=I A /I B ) RRR =0.8/0.4 = 2 Absolute Risk Reduction, ARR=I A -I B = =0.4 NNT=1/0.4=2.5 1 ARR 1 ARR

41 Calculations Calculate the event rate in intervention group I A =40/50 = 0.8 Calculate the event rate in control group I B = 20/50=0.4, then (Relative Risk Reduction=I A /I B ) RRR =0.8/0.4 = 2 Absolute Risk Reduction: ARR=I A -I B = =0.4 NNT=1/0.4=2.5 1 ARR 1 ARR Interpretation RRR: People taking the intervention were twice as likely to have lower cholesterol at 6 weeks compared to those taking the control drug. ARR: 40% of people with high level cholesterol decreased their cholesterol taking the intervention NNT: 2.5 people have to be given the intervention for one of them to obtain effective cholesterol control NNH: X people have to be given the intervention for one of them to present with the Y side effect

42

43 Population attributable effectiveness PAE=ARR x Incidence Αντιςτοιχία RRR & RR (relative risk) Αντιςτοιχία ARR & PAE Σχζςθ με τθν αποδοτζα ςτον πλθκυςμό αποτελεςματικότθτα (PAE) ζχουν: Η αποτελεςματικότθτα τθσ κεραπείασ Η επίπτωςθ τθσ νόςου 3/12/2010 Tzanakis Nikos - Treatment