ΜΑΘΗΜΑ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ

Transcript

1 ΜΑΘΗΜΑ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ Epidemiology and Public Health Dept of Epidemiology and Public Health N. TZANAKIS M.D. Consultant in Respiratory Medicine Assistant Professor in Epidemiology P.O. Box 1352, Heraklion CRETE, GREECE Tel: (+30) , Fax: (+30) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ Opie on the heart Lancet 1980;1:1962 Όταν η νόσος έχει διαγνωστεί και η αναμενόμενη πορεία της έχει προβλεφθεί η αναπόφευκτη ερώτηση είναι Υπάρχει θεραπευτική μέθοδος που να επηρεάζει θετικά την εξέλιξη της νόσου 1

2 Θεραπευτικές μέθοδοι Υποθέσεις & Παρατηρήσεις Προτεινόμενες θεραπείες προέρχονται σχεδόν από όλο το φάσμα της ιατρικής επιστήμης Γνώση παθοφυσιολογίας της νόσου Antibiotics and bacteria resistance Hormones analogues Τυχαίες παρατηρήσεις Αντικαπνιστική ιδιότητα του Προυπομπιόν (αντικαταθλιπτικό) Αμανταδίνη (αντι ικό) και Parkinson Κλινικές δοκιμές Ογκολογικά φάρμακα Επιδημιολογικές μελέτες Εντεροπάθειες και δίαιτα (παρατήρηση σε λαούς της Αφρικής) Tzanakis Nikos - Treatment Μελετώντας θεραπευτικές μεθόδους Λίγες προτεινόμενες θεραπείες δεν χρήζουν ερευνητικής επιβεβαίωσης π.χ. Πενικιλίνη, Σκωληκοειδεκτομή Οιπιοπολλέςόμωςθαπρέπειναδιερευνώνταιμεσυγκεκριμένα πρωτόκολλα ώστε να αποδεικνύεται η χρησιμότητα τους Ηέρευνααυτήθαπρέπειναεπεκτείνεταιακόμηκαιότανηγνώση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών της νόσου είναι πλήρης δημιουργώντας την αίσθηση ότι τα θεραπευτικά αποτελέσματα είναι απολύτως προβλέψιμα χωρίς την διενέργεια επιβεβαιωτικών δοκιμασιών Tzanakis Nikos - Treatment Extracranial vs. intracranial arterial Bypass example Υπόθεση:Αναστόμωση εξωκρανιακή της στένωσης της καρωτίδας μπορεί να μειώσει την θνησιμότητα ισχαιμικών εγκεφαλικών 2 ομάδες ασθενών (στην πρώτη έγινε αναστόμωση στην δεύτερη φαρμακευτική αγωγή) Η εγχείρηση ί είχε ί 96% τεχνική επιτυχίαί Όμως η πενταετής επιβίωση ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες Επιπλέον η ανάλυση επιβίωσης απόδειξε ότι οι εγχειρισθέντες παρουσίαζαν πρωιμότερα θανατηφόρα ισχαιμικά επεισόδια NEJM 1985,313: Θεωρητικώς (παθοφυσιολογικώς) ορθές θεραπευτικές μέθοδοι δεν επαληθεύονται Tzanakis Nikos - Treatment 2

3 Φάσεις μελέτης των κλινικών δοκιμών 1. Φάση Ι (Phase I trial) Υπολογισμός τα όρια της ασφαλούς & ανεκτής δοσολογίας Μικρή ομάδα ασθενών χωρίς ομάδα ελέγχου 2. Φάση ΙΙ (Phase II trial) Είναι δραστικό το φάρμακο? Ποια ή σχέση δόσης και δραστικότητος Μπορεί να είναι open design 3. Φάση ΙΙΙ (Phase IIΙ trial) Η κυρίως μελέτη Διπλή τυφλή μελέτη με αρκετούς ασθενείς Τα αποτελέσματα δημοσιεύονται σε μεγάλα περιοδικά Απαραίτητες πριν την λήψη άδειας χρησιμοποίησης της θεραπείας 4. Φάση IV (Phase IV Post marketing surveillance) Πολύ μεγάλος αριθμός Προσανατολισμός ανίχνευσης κυρίως σπάνιων παρενεργειών 10/7/2009 Νίκος Τζανάκης 7 The hierarchy of epidemiological research RCT Experimental Cohort Case-control Observational Descriptive Υπόθεση Α Five steps of a Clinical Trial by N. Tzanakis Πληθυσμός ασθενών Β Μη συμμετέχοντες Πληθυσμός συμμετεχόντων C Ομάδα παρέμβασης D Ομάδα ελέγχου Ε Παράμετροι εκβάσεων Τελικό συμπέρασμα 3

4 Κλινικές μελέτες Ερευνητική υπόθεση Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες Σχεδιασμός Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες Τυχαιοποίηση Randomization 4

5 Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες Sampling Το είδος των ασθενών που θα συμμετέχουν καθορίζουν τα συμπεράσματα που θα εξαχθούν Κριτήρια εισόδου αποκλεισμού Απόρριψη συμμετοχής Αδυναμία συνεργασίας Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες Κριτήρια εισόδου Κριτήρια εισόδου αποκλεισμού Άτυπη νόσος Παρουσία άλλης νόσου Φτωχή πρόγνωση Κακή συνεργασία - αναξιοπιστία Η εμμονή στα κριτήρια εισόδου ομογενοποιεί την ομάδα αλλά μειώνει την αξιοπιστία της μελέτης ως προς τη γενίκευση των συμπερασμάτων της Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες - Απόρριψη συμμετοχής Αρνούνται την συγκεκριμένη θεραπεία λόγω: Καχυποψίας Απόρριψης μη δοκιμασμένων θεραπειών Άγνωστοι λόγοι Συνήθως πρόκειται για ασθενείς με διαφορετικές κοινωνικοοικονομικές παραμέτρους, βαρύτητα νόσου, άλλα προβλήματα υγείας κ.λ.π 5

6 Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες Αναξιοπιστία συμμετοχής Λόγοι αναξιοπιστίας: Μη συμμόρφωση Αδυναμία τήρησης των προγραμματισμένων ραντεβού Αδυναμία καταγραφής παραμέτρων μελέτης Αποκλεισμός λόγω αναξιοπιστίας αποτρέπει σπατάλη χρόνου και αυξάνει την ισχύ της μελέτης. Inclusion Exclusion criteria Wiliness Compliance Sample Washout period Screening period Randomization Design of Clinical Trials Sampling by N. Tzanakis Treated Time Control Yes Outcome No Yes Outcome No Related confounders Time Population sampled Place Reqruitment period Person General diseased population Bias in Clinical Trials by N. Tzanakis Treated Outcome Sample Allocation Control Outcome Population sampled Patient's general population Generalizing Statistical analysis 6

7 Ann Intern Med 1993;119:36 41: Κλινική μελέτη που εξέτασε θεραπευτική μέθοδο μείωσης των προβλημάτων των κάτω άκρων σε διαβητικούς Randomization Λόγοι αποτυχίας τυχαιοποίησης Συμμετοχή μη νοσούντων Συμμόρφωση Co intervention 7

8 Randomization Σκοπός η δοκιμή να ξεκινά ακριβώς στο ίδιο baseline ασθενούς Όλοι οι ασθενείς δοκιμάζονται στις θεραπευτικές υποομάδες: Συγκρίνονται με control τον εαυτό τους (within individual) Μείωση ασθενών Χρήσιμες σε χρόνια νοσήματα Πρόβλημα: Μήπως υπάρχει υπολειμματική δράση από την προηγούμενη θεραπεία (curry over effect)? Ανάγκη ύπαρξης ικανής wash out περιόδου Ανεφάρμοστες σε χρονίως επιδεινούμενα νοσήματα & σε θεραπείες με μεγάλη υπολειμματική δράση Sample Design of Clinical Trials Sampling by N. Tzanakis Yes Treated Outcome No Time Yes Control Outcome No Treatment effect Power β error 0.80 Sample Power analysis closed circle Treatment effect 0.05 P α error 8

9 Placebo effect Οι ασθενείς που λαμβάνουν την θεραπεία βελτιώνονται περισσότερο από τους ασθενείς που παίρνουν placebo? Ερευνητική σημασία Κλινική σημασία Placebo effect Ερευνητική & κλινική σημασία Οι ερευνητές επιθυμούν να αποδείξουν ότι η θεραπεία που προτείνουν έχει ειδική δράση που στηρίζεται στην γνώση της παθοφυσιολογίας της νόσου ενώ έχει και μικρή ή καθόλου δράση placebo Στην έρευνα το Placebo effect είναι ανεπιθύμητο Οι κλινικοί γιατροί αντίθετα επιθυμούν να εκμεταλλευτούν και ενδεχομένως να μεγιστοποιήσουν την δράση placebo στην προσπάθεια τους να βοηθήσουν τους ασθενείς. Στην κλινική το Placebo effect είναι ευπρόσδεκτο Ομάδα μελέτης Φαινόμενο Hawthorne Η τάση των ασθενών να βοηθήσουν τον γιατρό τους να αισθανθεί ότι πέτυχε η θεραπεία του 9

10 Υπερέχει η πειραματική θεραπεία της συνηθισμένης? Δράση ί ω σ η Β ε λ τ Συνήθης θεραπεία Placebo Hawthorne effect Φυσική εξέλιξη 10/7/2009 Νίκος Τζανάκης -Treatment 28 10

11 Τυφλές μελέτες (Blinding) Ανοικτή μελέτη (open study) Ερευνητές & ασθενείς ξέρουν αν θεραπεύονται Μονή τυφλή (single blind) Ερευνητές γνωρίζουν οι ασθενείς όχι Διπλή τυφλή (double blind) Ερευνητές & ασθενείς δεν γνωρίζουν 10/7/2009 Νίκος Τζανάκης - Treatment part 2 31 Εκβάσεις (outcomes) ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ ΠΟΙΟΤΙΚΕΣ (qualitative) ΠΟΣΟΤΙΚΕΣ (quantitative, interval/ratio) Κατηγορικές (ordinal) Ονομαστικές (nominal) Συνεχείς (continuous) Ασυνεχείς (discrete) Δύσπνοια Ι, ΙΙ, ΙΙΙ Φύσημα Ι,ΙΙ,ΙΙΙ,ΙV Σάκχαρο 1+, 2+, Στάδιο καρκίνου Απών/Παρών Παθολογικό/Φυσιολογικό Ναι/Όχι, Γυναίκα/Άνδρας Ομάδες αίματος mg,ml,cm dl,ng,pg Ακέραιες τιμές συνήθως ποσοστά Εκτίμηση έκβασης Μεθοδολογία εκτίμησης έκβασης Είδος παραμέτρου έκβασης Κλινικό, εργαστηριακό Κριτήρια εκτίμησης Παρόμοια μέθοδος Blind assessment Τρόποι έκφρασης των αποτελεσμάτων Μέσοι όροι, διάμεσος Αναλογίες, ποσοστά Survival curves NNT 10/7/2009 Νίκος Τζανάκης 33 11

12 Occurrence of AECOPD events in 10 patients Patients (n): 10 Events (n) : 33 Rate : 3.3 Un Weighted Patients (n): 10, Person-Yrs:8.9 Events (n) : 33 Rate : 3.7 Weighted Occurrence of AECOPD events in 10 patients: Poisson distribution Patients (n): 10, Person-Yrs:8.9 Events (n) : 33 Rate : 3.7 Occurrence of AECOPD events in 10 pts: Management Vs. Explanatory analysis Patients (n): 8 Events (n) : 27 Rate : 3.37 Patients (n): 10, Person-Yrs:8.9 Events (n) : 33 Rate :

13 Occurrence of AECOPD events in 10 pts: Management Vs. Explanatory analysis χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ S χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ + χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ χ Sep Oct Nov Dec Jan Feb March April May June July Aug Patients (n): 8 Events (n) : 27 Rate : 3.37 Not Intention to Treat Patients (n): 10, Person-Yrs:9.4 Events (n) : 35 Rate : 3.5 Intention to Treat Tzanakis Nikos - Treatment Tzanakis Nikos - Treatment 13

14 Statistical analysis analysis Cholesterol levels at 6 weeks after treatment No. with low cholesterol (< 190mg) No. with high cholesterol (>190mg) Total Intervention Control Total Calculate the event rate, risk of outcome for each group, the intervention & control groups [note, although using the term risk, this is a positive outcome lower cholesterol is a good outcome] Calculate the event rate, risk, in intervention group (40/50 = 0.8) Calculate the event rate risk in control group (20/50=0.4), then RRR (0.8/0.4 = 2) Interpretation of relative risk reduction? People taking the intervention were twice as likely to have lower cholesterol at 6 weeks compared to those taking the control drug. Statistical analysis analysis Cholesterol levels at 6 weeks after treatment No. with low cholesterol (< 190mg) No. with high cholesterol (>190mg) Total Intervention Control Total Calculate the event rate in intervention group I A =40/50 = 0.8 Calculate the event rate in control group I B = 20/50=0.4, then (Relative Risk Reduction=I A /I B ) RRR =0.8/0.4 = 2 Absolute Risk Reduction, ARR=I A I B = =0.4 NNT=1/0.4= ΝΝΤ = ΝΝΗ = ARR ARR Calculations Calculate the event rate in intervention group I A =40/50 = 0.8 Calculate the event rate in control group I B = 20/50=0.4, then (Relative Risk Reduction=I A /I B ) RRR =0.8/0.4 = 2 Absolute Risk Reduction: ARR=I A I B = =0.4 NNT=1/0.4=2.5 1 ΝΝΤ = ARR 1 ΝΝΗ = ARR Interpretation RRR: People taking the intervention were twice as likely to have lower cholesterol at 6 weeks compared to those taking the control drug. ARR: 40% of people with high level cholesterol decreased their cholesterol taking the intervention NNT: 2.5 people have to be given the intervention for one of them to obtain effective cholesterol control NNH: X people have to be given the intervention for one of them to present with the Y side effect 14

15 Condition Treatment Comparator Duration Outcome NTT Peptic ulcer Triple therapy His antagonist 6 10 W H pylori eradication 1.1 Migraine Oral sumatripan Placebo One shot Relief at 2h 1.8 Fungal nail Terbinafine Griseofulvin 6 mo Cured at 1 y 2.6 infection Diabetic neuropathy Antidepressant Placebo 4 12W 50% pain relief 2.7 Postoperative Droperidol Placebo Single dose Prevention in children over 2.9 vomiting 24h Asthma LABA+ICS Placebo 1y Acute exacerbation 3 COPD LAAC Placebo 1y AECOPD 4 VT Anticipated preterm delivery Compression stockings No stocking No stated Episodes of acute episodes 9 Steroids No treatment Before delivery Risk of fetal RDS 11 Dog bites Antibiotics Placebo Single course Infection 16 Hypertension in elderly Medication as indicated No treatment >1y Prevention of CV event over 5y MI Aspirin alone No treatment 1m Prevention of one 5 w vascular death MI Thrombolysis 5 h earlier Later treatment Appropriate period Prevention of one 5 w vascular death Population attributable effectiveness PAE=ARR x Incidence Αντιστοιχία RRR & RR (relative risk) Αντιστοιχία ARR & PAE Σχέση με την αποδοτέα στον πληθυσμό αποτελεσματικότητα (PAE) έχουν: Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας Η επίπτωση της νόσου 15