Μειέηε FRESH (CLDT600AGR01) πξόδξνκα απνηειέζκαηα

Transcript

1 Μειέηε FRESH (CLDT600AGR01) πξόδξνκα απνηειέζκαηα Κσλζηαληίλνο Μηκίδεο Γαζηξεληεξνιόγνο Επίθνπξνο Καζεγεηήο Παζνινγίαο Δεκνθξίηεην Παλεπηζηήκην Θξάθεο

2 Μειέηε FRESH: πεξηγξαθή ηεο κειέηεο (1) Στόσοι Πρωτεύων στόχος Η ζπζρέηηζε βαζηθώλ παξαγόλησλ μεληζηνύ θαη ηνύ κε ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα 1 θαη 2 ρξόλσλ ζεξαπείαο κε Telbivudine Αμηνιόγεζε : αξλεηηθνπνίεζε HBVDNA (<300 copies/ml), απνπζία ηνινγηθήο αληίζηαζεο (1 log αύμεζε ηηθνύ θνξηίνπ από ην ειάρηζην), θπζηνινγηθέο ηηκέο ALT, ηζηνινγηθή βειηίσζε όπνπ ππαξθηό - ζην ηέινο ηεο κειέηεο Δευτερεύοντες στόχοι: α) πεξηγξαθή πνζνζηνύ αζζελώλ κε κε αληρλεύζηκν HBV DNA ηελ εβδνκάδα 24, 52 θαη 104, β) πεξηγξαθή αλάπηπμεο αληνρήο θαηά ηελ εβδνκάδα 52 θαη 104, γ) πεξηγξαθή ηνπ πνζνζηνύ αζζελώλ κε θπζηνινγηθή ALT θαηά ηελ εβδνκάδα 52 θαη 104 δ) αμηνιόγεζε ηεο ζπκκόξθσζεο ησλ αζζελώλ θαη ηεο επίδξαζεο ηεο ζηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ε) θαηαγξαθή παξελεξγεηώλ 2

3 Μειέηε FRESH: πεξηγξαθή ηεο κειέηεο (2) Μεθοδολογία: Πολυκεντρική μελέτη παρατήρησης θεραπείας με Telbivudine στη συνήθη κλινική πρακτική. Πρωτοθεραπευόμενοι με νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα ασθενείς με χρόνια HBV λοίμωξη Ασθενείς με ανάπτυξη αντοχής κατά τη θεραπεία λαμβάνουν αγωγή που αποφασίζεται από τον θεράποντα. Η περίοδος παρακολούθησης είναι 2 χρόνια με 4 επισκέψεις: 0, 6, 12 και 24 μήνες. Συμπλήρωση ερωτηματολογίου συμμόρφωσης σε όλες τις επισκέψεις Επίςκεψθ 1 Επίζθεςε 2 Επίζθεςε 3 Επίζθεςε 4 Μονοκεραπεία με Telbivudine 0 Μινασ 6 Μινασ 12 Μινασ 24 3

4 Μειέηε FRESH: πεξηγξαθή ηεο κειέηεο (3) Κριτήρια ειςαγωγήσ: oαςκενείσ με χρόνια θπατίτιδα Β (ΧΗΒ) θλικίασ ετϊν oθετικό HBsAg > 6 μινεσ oαςκενείσ που είναι ιδθ ςε μονοκεραπεία με Τελμπιβουδίνθ και δεν ζχουν λάβει άλλθ κεραπεία με νουκλεος(τ)ιδικά ανάλογα ςτο παρελκόν. Σε περίπτωςθ που οι παραπάνω αςκενείσ ζχουν λάβει κεραπεία με PEG-Iντερφερόνθ/κλαςικι Ιντερφερόνθ, αυτι κα πρζπει να ζχει διακοπεί >6 μινεσ προ τθσ κεραπείασ με Τελμπιβουδίνθ oαςκενείσ με ενθμερωμζνο ιατρικό φάκελο και διακζςιμα εργαςτθριακά ςτοιχεία κατά τθν περίοδο ζναρξθσ κεραπείασ με Τελμπιβουδίνθ οι οποίοι πλθροφν τα παρακάτω κριτιρια: oοι HBeAg κετικοί αςκενείσ πρζπει να ζχουν τιμζσ αναφοράσ (baseline) ALT > 2ULN και HBV DNA < 9 log 10 αντίγραφα/ml oοι HBeAg αρνθτικοί αςκενείσ πρζπει να ζχουν τιμζσ αναφοράσ (baseline) HBV DNA < 7 log 10 αντίγραφα/ml oαςκενείσ ικανοί να διαβάςουν, να κατανοιςουν και να υπογράψουν τθν ζγγραφθ διλωςθ ςυγκατάκεςθσ 4

5 Μειέηε FRESH: πεξηγξαθή ηεο κειέηεο (4) Κριτήρια αποκλειςμοφ: o o o o o o Αςκενείσ με ιςτορικό προθγοφμενθσ κεραπείασ με νουκλεος(τ)ιδικά ανάλογα ζναντι του HBV με εξαίρεςθ τθσ Τελμπιβουδίνθσ. Αςκενείσ που ςυμμετείχαν ςε άλλεσ φαρμακευτικζσ κλινικζσ μελζτεσ με ερευνθτικό φάρμακο <2 εβδομάδεσ προ τθσ ζνταξθσ ςτθ κεραπεία Αςκενείσ με χρόνια θπατοπάκεια μικτισ μθ διερευνθκείςασ αιτιολογίασ (αλκοολικι, ςτεατοθπατίτιδα, αιμοχρωμάτωςθ, ν. Wilson, κ.λ.π.) Αςκενείσ με HCV, HDV ι HIV ςυλλοίμωξθ Αςκενείσ με υπερευαιςκθςία ςτθν Τελμπιβουδίνθ Αςκενείσ που αρνοφνται να δϊςουν ζγγραφθ διλωςθ ςυγκατάκεςθσ

6 Μειέηε FRESH: πεξηγξαθή ηεο κειέηεο (5) FPFV: 05.Sep.2008 LPLV: ςυνεχίηεται Αςκενείσ ςτθ μελζτθ (Ιοφλιοσ 2012): 267 Ενδιάμεςθ ανάλυςθ: 131 αςκενείσ από 8 Νοςοκομεία (ΝΟΕ 2011) 124 αςκενείσ με τουλάχιςτον 2 επιςκζψεισ. Δεδομζνα αςφάλειασ αξιολογικθκαν και ςτουσ 131 αςκενείσ Δεδομζνα αποτελεςματικότητασ αξιολογικθκαν ςε 107 αςκενείσ με ιικό φορτίο κατά τθν ζναρξθ τθσ κεραπείασ >10 4 copies/ml και < 10 7 copies/ml για τουσ HBeAg(-) ι < 10 9 copies /ml για τουσ HBeAg(+) αςκενείσ Νεφρική λειτουργία αξιολογικθκε 82 αςκενείσ που είχαν δεδομζνα 6

7 Μειέηε FRESH: αποτελζςματα (1) Βασικά σαπακτηπιστικά N % Ηλικία (mean±sd) 48.5 ± 13.0 ειηθία θαηά ηε δηάγλσζε, mean±sd 42.1±12.8 Φύλο άλδξεο Φςλή ιεπθή αθξηθαλνί άιιε BMI (kg/m 2 ) θπζηνινγηθόο ππέξβαξνη παρύζαξθνη BMI (kg/m 2 ), mean±sd 26.6±4.5 Χπήση αλκοόλ θακία κία ή ιηγόηεξεο θνξέο/εβδνκάδα ζπρλή

8 Μειέηε FRESH: αποτελζςματα (1) Βασικά σαπακτηπιστικά Anti-HBe κατά τη 1 η επίσκετη κετικό αρνθτικό Μετάδοςη περιγεννθτικι μετάγγιςθ ςεξουαλικι Ε.Φ. χριςθ ναρκωτικϊν ατφχθμα άγνωςτθ Ππυθύστεπη θεπαπεία με "IFNs" χωρίσ κεραπεία με IFN HBV DNA (cp/ml- log) mean Σςνολικά / HBeAg (-) 5.24 / 5.20 ALT (U/L) mean Σςνολικά / HBeAg (-) 57 / 57

9 Μειέηε FRESH: αποτελζςματα (2) Αποτελεςματικότητα Viral breakthrough: ςε 2/107 αςκενείσ (1.9%) φαινοτυπικι αντίςταςθ ςτθν εβδομάδα 52 (phenotypic resistance=increase of 1 log 10 of the viral load from nadir and positive PCR at the final visit) Κανείσ αςκενισ με κετικι PCR ςτουσ 6 months δεν ζλαβε επιπρόςκετθ (add on) κεραπεία Μόνο 1 από τοφσ HBeAg αρνθτικοφσ αςκενείσ με χαμθλό ιικό φορτίο κατά τθν ζναρξθ (HBV DNA <10 7 copies/ml) εμφάνιςε ιικι διαφυγι HBeAg απώλεια ςε 4/8 αςκενείσ τθν εβδομάδα 52 απϊλεια του HBeAg 9

10 Μειέηε FRESH: αποτελζςματα (3) Αποτελεςματικότητα Έναρξη 6 μήνεσ 12 μήνεσ Μεταβολή από ζναρξη ζωσ 12 μήνεσ Συνολικά Mean±SD Mean±SD Mean±SD Mean±SD HBV-DNA (copies/ml-log 10 ) 5.24(0.49) 1.41(0.88) 1.19(0.64) -4.05(0.83) AST (U/L) 42.53(27.59) 25.39(7.95) 27.36(9.73) (28.23) ALT (U/L) 57.34(46.45) 27.34(13.73) 25.02(9.87) (54.66) HBeAg (-) κατά την 1 η επίσκετη 10 HBV-DNA (copies/ml-log 10 ) AST (U/L) ALT (U/L) 5.2(0.5) 1.3(0.73) 1.14(0.54) -4.06(0.78) 43.11(28.17) 25.06(7.8) 27(9.69) (28.76) 57.83(57.94) 27.34(14.08) 24.55(9.22) (56.51)

11 Μειέηε FRESH: αποτελζςματα (4) Αποτελεςματικότητα Μείωςθ του HBV DNA: 11

12 Mean Change in Serum HBV DNA from Baseline (log10 copies/ml) Μειέηε FRESH: αποτελζςματα (5) Αποτελεςματικότητα Μείωςθ του HBV DNA: p< log10 copies/ml log10 copies/ml Baseline 6 months 12 months IFN-Naive IFN-Pretreated 12

13 Μειέηε FRESH: αποτελζςματα (6) Αποτελεςματικότητα Μείωςθ τθσ ALT: 13

14 Μειέηε FRESH: αποτελζςματα (7) Αποτελεςματικότητα Αρνθτικό HBV DNA, φυςιολογικι ALT: ζναρξη 6 μήνεσ 12 μήνεσ Συνολικά N % N % N % HBV-DNA (copies/ml) P for trend <0.001 > ALT φυςιολογικι <0.001 πακολογικι HBeAg (-) κατά τη 1 η επίσκετη HBV-DNA (copies/ml) <0.001 > ALT Normal ALT: men<39 U/L, women<29 U/L φυςιολογικι <0.001 πακολογικι

15 Percentage (%) Μειέηε FRESH: αποτελζςματα (7) Αποτελεςματικότητα Αρνθτικό HBV DNA: Baseline 6 months 12 months HBV-DNA (copies/ml) 300 HBV-DNA (copies/ml) >300 15

16 Μειέηε FRESH: αποτελζςματα (7) Αποτελεςματικότητα Αρνθτικό HBV DNA: 16

17 Μειέηε FRESH: αποτελζςματα (7) Αποτελεςματικότητα Φυςιολογικι ALT: Normalization of ALT (%) Baseline 6 months 12 months Normal Abnormal 17

18 Μειέηε FRESH: αποτελζςματα (8) Αποτελεςματικότητα Αρνθτικό HBV DNA (< 300 cp/ml) ςε διάφορεσ υποομάδεσ αςκενϊν (12 μινεσ) 18

19 FRESH versus GLOBE Variables FRESH N = 107 (e-negative) (Baseline HBV DNA = 5.2 log) GLOBE N = 222 (e-negative) (Baseline HBV DNA = 7.7 log) PCR απνητική (<300 cp/ml) 96% 88% Φςσιολογική ALT 88% 73% Μείυση HBV DNA (log) Ανάπτςξη ανθεκτικότηταρ (1 log above nadir) 1.9% 2.3% 19

20 Μειέηε FRESH: αποτελζςματα (9) Νεφρική λειτουργία Κρεατινίνθ οροφ: 20 Mean SD Creatinine (mg/dl) ζναρξη μήνεσ μήνεσ

21 Μειέηε FRESH: αποτελζςματα (10) Νεφρική λειτουργία GFR: + 8 ml/min + 10 ml/min Mean SD Cockcroft-Gault (ml/min) ζναρξη μήνεσ μήνεσ Mean SD MDRD (ml/min) ζναρξη μήνεσ μήνεσ

22 Μειέηε FRESH: αποτελζςματα Νεφρική λειτουργία Νεφρική λειτουργία (μετά 1 χρ) Απόλυτη μεταβολή Ποςοςτιαία -0,09 mg/dl -5,03 % Κξεαηηλίλε +6,42 ml/min +14,43 % GFR (Cockroft-Gault) +6,34 ml/min +15,87 % GFR (MDRD) Νεφρική λειτουργία (μετά 1 χρ) Ασθενείρ > 50 σπ Απόλυτη μεταβολή Ποςοςτιαία -0,09 mg/dl -4,05 % Κξεαηηλίλε +4,63 ml/min +15,63 % GFR (Cockroft-Gault) +5,25 ml/min +18,01 % GFR (MDRD) 22

23 Μειέηε FRESH: αποτελζςματα (11) Νεφρική λειτουργία αςθενείσ > 50χρ (θεραπεία με Τελμπιβουδίνη) Έναρξη (N) 9 ασθενείρ είσαν κατά την έναπξη GFR ml/min. 1 οσ χρόνοσ 5 από αςτούρ (55.6%) παποςσίασαν GFR > 90 ml/min 1σπόνο μετά 23

24 Μειέηε FRESH: αςφάλεια Η ζπλνιηθή αμηνιόγεζε αζθάιεηαο δελ αλέδεημε λέα επξήκαηα ζε ζρέζε κε ηα ήδε γλσζηά Παξελέξγεηεο παξαηεξήζεθαλ ζε 5/131 αζζελείο (3,8%) Υπεξιηπηδαηκία Κόπσζε Αίζζεκα δάιεο Ήπηα ιεπθνπελία Δηαηαξαρή γεύζεο Δελ παξαηεξήζεθαλ ζνβαξέο παξελέξγεηεο Σε θαλέλαλ αζζελή δελ παξαηεξήζεθαλ θιηληθά ζπκπηώκαηα από ην κπτθό ζύζηεκα 24

25 Factors that may influence Response to Telbivudine in chronic Hepatitis B treated patients - The FRESH study Investigators: E. Akriviadis C. Basiaris C. Drakoulis I. Elefsiniotis N. Evgenidis K. Kaligeros D. Koliouskas S. Koutsounas K. Mimidis M. Raptopoulou-Gigi E. Tsianos