ΦΛΕΒΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΗ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ. ΓΙΑΝΝΗΣ ΘΕΟΥΛΑΚΗΣ Χημικος ΑΠΘ Marketing Director

Transcript

1 ΦΛΕΒΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΗ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΓΙΑΝΝΗΣ ΘΕΟΥΛΑΚΗΣ Χημικος ΑΠΘ Marketing Director

2 ASR (W) rate per 100,000 Τύποι καρκίνου στην παγκόσμια κοινότητα Περιστατικά Θνητότητα Age-standardized rate (W): The number of new cases (incidence) or deaths (mortality) per 100,000 persons per year. Age-standardized rate is the rate a population would have if it had a standard age structure Incidence and mortality: Population-weighted average of the country rates applied to the 2008 area population GLOBOSCAN v [accessed ]

3 ΦΘΕ σχετιζόμενη με καρκίνο Η ΦΘΕ είναι μια συχνή επιπλοκή σε ασθενείς με καρκίνο και μία σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας 1,2 Ο κίνδυνος για ΦΘΕ σε όλους τους τύπους καρκίνου αυξάνεται από 7- έως 28-φορές 2 Παράγοντες που σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολής 3* : Παραμονή στο νοσοκομείο και χειρουργική επέμβαση (24.2%) Παραμονή στο νοσοκομείο χωρίς χειρουργική επέμβαση (22.5%) Ενεργός καρκίνος (19.8%) *% indicates attributable risk adjusted for age, sex, and year 1. Lyman GH. Cancer 2011;117: ; 2. Noble S & Pasi J. Br J Cancer 2010;102(Suppl 1):S2 S9; 3. Heit JA, et al. Arch Intern Med 2002;162:

4 Καρκίνος και θρόμβωση Ο καρκίνος ευθύνεται για το 18% του συνολικού αριθμού VTE Σε όλους τους τύπους κακοήθειας η πιθανότητα εμφάνισης VTE αυξάνεται κατα 7 φορές; Σε ορισμένους τύπους κακοήθειας, ο κίνδυνος για VTE μπορεί να αυξηθεί έως 28 φορές Η Φλεβική Θρομβοεμβολή αποτελεί την δεύτερη αιτία θανάτου στους καρκινοπαθείς ασθενείς 1 στους 7 ασθενείς με καρκίνο που πεθαίνουν μέσα στο νοσοκομείο, είναι από Πνευμονική εμβολή. S. Noble & J. Pasi Epidemiology and pathophysiology of cancer-associated thrombosis British Journal of Cancer (2010) 102, S2 S9 4

5 Μεγαλύτερος κίνδυνος θνητότητας για τους καρκινοπαθείς ασθενείς με VTE 5 Khorana AA et al. J Clin Oncol. 2006;24:

6 Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης VTE στον καρκίνο Παράγοντες κινδύνου για VTE σχετιζόμενες με τον καρκίνο μπορούμε να τις κατηγοριοποιήσουμε σε 3 κύριες κατηγορίες: 1. Σχετιζόμενους με τον ασθενή 2. Σχετιζόμενους με την νόσο 3. Σχετιζόμενους με την θεραπεία Khorana AA. J Natl Compr Canc Netw 2011;9:

7 Παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενοι με τον ασθενή Τα χαρακτηριστικά του ασθενούς τα οποία έχουν συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης VTE στον καρκίνο είναι 1 : 1. Προχωρημένη ηλικία ( 65 years) 2 2. Φυλή (π.χ. Αφροαμερικάνος) 3. Γένος (Θηλυκού) 2 4. Συνοσηρότητα (π.χ. λοίμωξη, πνευμονοπάθεια, νεφρική νόσος, και παχυσαρκία) 5. Ιστορικό θρόμβωσης 1. Khorana AA. J Natl Compr Canc Netw 2011;9: ; 2. Khorana AA. et al. Cancer 2007;110(10):

8 Παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενοι με τον καρκίνο Η συχνότητα εμφάνισης VTE συνδέεται επίσης με τα ειδικά χαρακτηριστικά του καρκίνου 1. Το που έχει εμφανιστεί ο καρκίνος 2. Στάδιο του καρκίνου 3. Ιστολογία του καρκίνου (π.χ. υψηλότερος κίνδυνος από αδενοκαρκίνωμα) 4. Υψηλότερος κίνδυνος στους πρώτους 3 6 μήνες μετά την αρχική διάγνωση του καρκίνου Khorana AA. J Natl Compr Canc Netw 2011;9:

9 Περιστατικά VTE ανάλογα με τον τύπο της κακοήθειας Incidence of thrombosis per 1000 cancer patients Breast Lung Colon Prostate Non-Hodgkin s lymphoma Ovary Uterus Bone 16,3 23,6 27,9 28,7 35,1 38, , Blom et al. (2006) Incidence of venous thrombosis in a large cohort of cancer patients: results of a record linkage study. 9 Journal of Thrombosis and Haemostasis

10 Η πιο προφανής συνολική αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ΦΘΕ παρατηρείται σε ασθενείς με τις ακόλουθες μορφές καρκίνου*: Αιματολογικές κακοήθειες (28-φορές αύξηση κινδύνου) Καρκίνος πνευμόνων (22-φορές) Καρκίνος γαστρεντερικού (20-φορές) Καρκίνοι με μακρινές μεταστάσεις (20-φορές) *Η μελέτη συνέκρινε τον κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με καρκίνο (μέσα σε 5 χρόνια πριν από την εκδήλωση VTE) σε σχέση με ασθενείς χωρίς καρκίνο, π.χ. ο κίνδυνος ΦΘΕ εκδήλωσης ήταν 28 φορές μεγαλύτερος σε ασθενείς που διαγιγνώσκονται με αιματολογική κακοήθεια (μέσα σε 5 χρόνια πριν από την εκδήλωση VTE) σε σχέση με ασθενείς χωρίς καρκίνο Blom JW, et al. JAMA 2005;293:

11 Risk (odds ratio) Κίνδυνος VTE και καρκίνος Ο κίνδυνος εμφάνισης VTE δεν διαφέρει μόνο μεταξύ των διαφόρων τύπων καρκίνου. Ακόμη και στον ίδιο ογκολογικό ασθενή ο κίνδυνος εμφάνισης VTE μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια της πορείας της νόσου 8 7 Hospitalization Υψηλότερος κίνδυνος για ΦΘΕ υπάρχει κατά τη διάρκεια της νοσηλείας και μετά την ανάπτυξη μετάστασης End of life 6 Chemotherapy Metastasis 5 Diagnosis Κίνδυνος εμφάνισης VTE σε ασθενείς με καρκίνο Remission Κίνδυνος εμφάνισης VTE σε ασθενείς χωρίς καρκίνο Time Lyman GH. Cancer 2011;117:

12 Παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενοι με την θεραπεία Οι διάφορες μέθοδοι θεραπείας του καρκίνου έχει αναγνωριστεί ότι αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης ΦΘΕ 1. Παραμονή στο νοσοκομείο 2. Χημειοθεραπεία 3. Αντιαγγειογενετικοί παράγοντες 4. Χειρουργική επέμβαση 5. Ερυθροποιητίνη 6. Μετάγγιση αίματος 7. Εμφυτεύσιμες συσκευές φλεβικής πρόσβασης (TIVAD) 8. Ακτινοθεραπεία Khorana AA. J Natl Compr Canc Netw 2011;9:

13 Θρομβογoνες ιδιότητες της αντικαρκινικής θεραπείας Οι μέθοδοι θεραπείας του καρκίνου είναι γνωστό ότι αυξάνουν περαιτέρω τον κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής: Χημειοθεραπεία 1 Αύξηση κινδύνου περισσότερο από 200% Αντιαγγειογενετικοί παράγοντες 2 <2% αύξηση (όταν χρησιμοποιούνται σαν μονοθεραπεία ) 12 26% αύξηση (όταν συνδυάζονται με χημειοθεραπεία) Ερυθροποιητίνη (ESAs) 3 Σχεδόν 67% αύξηση Κεντρικοί Φλεβικοί καθετήρες 4 Περιστατικά DVT 27 66% Περιστατικά PE 15 25% Chemotherapy 1 (3X increase) Η επικουρική ορμονική θεραπεία με tamoxifen είναι γνωστό ότι αυξάνει τον κίνδυνο για VTE 5 1. Blom JW, et al. J Thromb Haemost 2004: ; 2. Noble S & Pasi J. Br J Cancer 2010;102(Suppl 1):S2 S9; 3. Bohlius J, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98: ; 4. Verso M & Agnelli C. J Clin Oncol 2003;21: ; 5. Saphner T, et al. J Clin Oncol 1991;9:

14 ΣΧΕΣΗ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑΣ ΚΑΙ ΦΘΕ Η σχέση ακτινοβολίας και ΦΘΕ μελετήθηκε και διαπιστώθηκε ότι σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία η συχνότητα ΦΘΕ μέσα σε τρεις μήνες μετά την θεραπεία είναι 2 φορές υψηλότερη σε σχέση με αυτούς που δεν υποβάλλονται σε ακτινοβολία (7.5%-3.5% αντίστοιχα) Δεν υπάρχουν ωστόσο μελέτες που συστήνουν την κατά ρουτίνα θρομβοπροφύλαξη επί ακτινοθεραπείας 14

15 ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ! Για να εντοπιστεί η ομάδα των καρκινοπαθών που βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο ΦΘΕ προτείνεται από αρκετές ιατρικές ομάδες, ο ακόλουθος κανόνας 4Τ + S Tumor : Η παρουσία όγκου αυξάνει τον κίνδυνο ΦΘΕ 6-7 φόρες Type of cancer : Καρκίνος γαστρεντερικού η παγκρέατος έχουν τον υψηλότερο κίνδυνο. Πνεύμονες, αιματολογικές κακοήθειες, καρκίνος οστών, ωοθηκών και εγκεφάλου έχουν επίσης υψηλό κίνδυνο ΦΘΕ Time of diagnosis : Κατά τους πρώτους μήνες από την διάγνωση ο κίνδυνος ΦΘΕ αυξάνει κατά 53 φορές σε σχέση με τους υγιείς, στα 2 έτη μειώνεται και εξισώνεται στα 15 έτη Treatment : Η χημειοθεραπεία, η ορμονοθεραπεία και οι αντιαγγειογεννετικοί παράγοντες αυξάνουν ιδιαίτερα τον κίνδυνο ΦΘΕ Stage : Οι απομακρυσμένες μεταστάσεις αυξάνουν τον κίνδυνο ΦΘΕ κατά 58 φορές σε σχέση με τους υγιείς και κατά 4 φορές σε σχέση με τους μη μεταστατικούς ασθενείς 15

16 Οι κλινικές εκδηλώσεις της φλεβικής θρομβοεμβολής σε καρκίνο Μετα-Θρομβωτικό σύνδρομο (PTS) Το PTS είναι ένα επακόλουθο που σχετίζεται με την ΦΘΕ (επακόλουθο της νόσου) Μέσα σε 5 χρόνια μετά από ένα DVT περιστατικό, περίπου το 30% των ασθενών αναπτύσσουν PTS 1 Τα συμπτώματα του PTS περιλαμβάνουν έντονο πόνο στα κάτω άκρα, πρήξιμο, ίνωση, καθώς και σοβαρές εκδηλώσεις όπως έλκη ποδιών, περιορισμός της κινητικότητας, καθώς και την ανάγκη για μακροπρόθεσμη νοσηλευτική φροντίδα 2 Μετα-θρομβωτική μελάγχρωση, χρόνιο οίδημα και εξέλκωση 1. Prandoni P, et al. Haematologica 1997;82: ; 2. Noble S & Pasi J. Br J Cancer 2010;102(Suppl 1):S2 S9

17 Οι κλινικές εκδηλώσεις της φλεβικής θρομβοεμβολής σε καρκίνο Πνευμονική υπέρταση Ένα άλλο σύμβαμα το οποίο συνήθως επηρεάζει τους ανθρώπους με ιστορικό φλεβικής θρομβοεμβολής Μια απειλητική για τη ζωή κατάσταση που σχετίζεται με την κόπωση, θωρακικό άλγος, περιφερικό οίδημα, και αυξημένη θνησιμότητα 1 1. Noble S & Pasi J. Br J Cancer 2010;102(Suppl 1):S2 S9

18 Cumulative proportion (%) with recurrent thromboembolism Οι κλινικές εκδηλώσεις της φλεβικής θρομβοεμβολής σε καρκίνο Επαναλαμβανόμενη VTE Η VTE πλέον θεωρείται ότι είναι μια χρόνια ασθένεια, επειδή ο κίνδυνος της υποτροπής φλεβικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς με καρκίνο διαρκεί για πολλά χρόνια μετά την αρχική εκδήλωση 1 Το ποσοστό αθροιστικά των επαναλαμβανόμενων VTE είναι 3-φορές υψηλότερο σε ασθενείς με καρκίνο σε σχέση με εκείνους που δεν έχουν καρκίνο* Patient numbers at each time point Cancer No cancer Time (months) Cancer No cancer *This study evaluated the risk of recurrent VTE during anticoagulant treatment in 842 patients with DVT with and without cancer who were receiving anticoagulant therapy 1. Noble S & Pasi J. Br J Cancer 2010;102(Suppl 1):S2 S9

19 Probability of death Οι κλινικές εκδηλώσεις της φλεβικής θρομβοεμβολής σε καρκίνο Κίνδυνος θανατηφόρων επεισοδίων Η VTE είναι η δεύτερη αιτία θανάτου στους ασθενείς με καρκίνο 1 Ο κίνδυνος θανατηφόρων επεισοδίων σε ασθενείς με καρκίνο και VTE είναι μεγαλύτερος από το διπλάσιο σε σχέση με τους ασθενείς που έχουν μόνο καρκίνο DVT/PE and cancer Cancer only 0.40 DVT/PE only 0.20 Non-cancer Number of days from initial hospital admission Abbreviation: PE, pulmonary embolism Graph adapted from Levitan N, et al. Medicine 1999;78: Noble S & Pasi J. Br J Cancer 2010;102(Suppl 1):S2 S9; 2. Levitan N, et al. Medicine 1999;78:

20 Ωστόσο, γιατί είναι αυξημένος ο κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής στον καρκίνο?

21 Ωστόσο, γιατί είναι αυξημένος ο κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής στον καρκίνο? Υπάρχουν πολλοί παράγοντες που σχετίζονται με τον καρκίνο και οδηγούν σε μια κατάσταση υπερπηκτικότητας -μια ανωμαλία στην πήξη του αίματος που αυξάνει τον κίνδυνο θρόμβωσης Ας δούμε ποιοι είναι αυτοί οι παράγοντες

22 Procoagulant molecules Παθοφυσιολογία της VTE στον καρκίνο Extrinsic factors Patient Πολλαπλές και αλληλένδετες διεργασίες μεταξύ του όγκου και του οργανισμού αλληλεπιδρούν και δημιουργούν μια κατάσταση υπερπηκτικότητας Coagulation Angiogenesis Metastasis Inflammatory response Tumour Image adapted from Heit JA. Cancer Control 2005;12(Suppl 1):5 10

23 Procoagulant molecules Παθοφυσιολογία της VTE στον καρκίνο Εξωτερικοί παράγοντες Patient Εξωτερικοί παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο θρόμβωσης στον καρκίνο είναι 1 : Χειρουργική επέμβαση Coagulation Metastasis Angiogenesis Inflammatory response Χρήση κεντρικού φλεβικού καθετήρα (CVCs) Χημειοθεραπεία Ορμονική θεραπεία Tumour Image adapted from Heit JA. Cancer Control 2005;12(Suppl 1): Noble S & Pasi J. Br J Cancer 2010;102(Suppl 1):S2 S9

24 Procoagulant molecules Παθοφυσιολογία της VTE στον καρκίνο Extrinsic factors Ασθενής Καταστάσεις συνοσηρότητας που σχετίζονται με τον καρκίνο και αυξάνουν τον κίνδυνο θρόμβωσης 1,2 : Ακινητοποίηση Λοιμώξεις Coagulation Angiogenesis Metastasis Inflammatory response Στάση της ροής του αίματος που προκαλείται από απόφραξη ή από αγγειακή εισβολή του όγκου Tumour Image adapted from Heit JA. Cancer Control 2005;12(Suppl 1): Heit JA. Cancer Control 2005;12(Suppl 1):5 10; 2. Gangireddy C, et al. J Vasc Surg 2007;45:

25 Προπηκτικά Μόρια Παθοφυσιολογία της VTE στον καρκίνο Extrinsic factors Patient Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να παράγουν μόρια τα οποία ενεργοποιούν το σύστημα πήξης, συμπεριλαμβανομένου 1 : Coagulation Metastasis Angiogenesis Inflammatory response Ιστικού Παράγοντα (TF) Παράγωγα μόρια του καρκινικού όγκου με προπηκτική δραστηριότητα Tumour Image adapted from Heit JA. Cancer Control 2005;12(Suppl 1): Heit JA. Cancer Control 2005;12(Suppl 1):5 10

26 Procoagulant molecules Παθοφυσιολογία της VTE στον καρκίνο Extrinsic factors Coagulation Angiogenesis Patient Tumour Metastasis Image adapted from Heit JA. Cancer Control 2005;12(Suppl 1): Heit JA. Cancer Control 2005;12(Suppl 1):5 10 Φλεγμονώδης απόκριση Επιπλέον, αυτή η δραστηριότητα ενισχύεται από τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις, στις οποίες μεσολαβούν φλεγμονώδεις κυτοκίνες και χημειοκίνες όπως 1 : Tissue necrosis factor alpha (TNF-a) (Κυτοκίνη, Ρύθμιση κυττάρων ανοσοποιητικού, αναστολή ογκογένεσης, επάγει κυτταρικό θάνατο) Interleukin-1a (IL-1a) (Εμπλέκονται στην μετανάστευση των λευκοκυττάρων και σημαντικός παράγοντας στην ρύθμιση της αιμοποίησης) Αυξητικός παράγοντας αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF) (είναι μια πρωτεΐνη του σήματος που παράγεται από κύτταρα που διεγείρει την φλεβογένεση και την αγγειογένεση)

27 Procoagulant molecules Παθοφυσιολογία της VTE στον καρκίνο Extrinsic factors Οι μηχανισμοί αυτοί συνδέονται και είναι πολύ σημαντικοί στην εξέλιξη της νόσου του καρκίνου Patient Coagulation Μετάσταση Αγγειογένεση Inflammatory response Οι Κυτοκίνες ρυθμίζουν την αύξηση του ιστικού παράγοντα (TF), η οποία παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην κυτταρική σηματοδότηση, με αποτέλεσμα: Αγγειογένεση Αύξηση του όγκου Την μετάσταση κάποιων καρκίνων Tumour Image adapted from Heit JA. Cancer Control 2005;12(Suppl 1): Heit JA. Cancer Control 2005;12(Suppl 1):5 10; 2. Noble S & Pasi J. Br J Cancer 2010;102(Suppl 1):S2 S9

28 ΜΕ ΛΙΓΑ ΛΟΓΙΑ. Τα καρκινικά κύτταρα παράγουν ιστικό παράγοντα και προπηκτικούς καρκινικούς παράγοντες (cancer procoagulant) CP που ενεργοποιούν τον καταρράκτη της πήξεως Ο ιστικός παράγοντας μπορεί να εκδηλωθεί με πολλά καρκινικά κύτταρα όπως λευχαιμικά κύτταρα, μακροφάγα καρκινικά κύτταρα και ενδοθηλιακά κύτταρα Επιπρόσθετα στην αιμόσταση ο ιστικός παράγοντας ενεργοποιεί την κυτταρική ενδοεπικοινωνία που οδηγεί σε αγγειογέννεση, αύξηση του όγκου και μεταστατική δυνατότητα σε κάποιους τύπους καρκίνου. Οι προπηκτικοί καρκινικοί παράγοντες (cancer procoagulant) CP βρίσκονται μόνο στα καρκινικά κύτταρα Αν και δεν είναι ακόμα ξεκάθαρο, έχει βρεθεί ότι είναι πολύ πιθανό οι CP να είναι μια κυστεϊνη που μπορεί να ενεργοποιεί απευθείας τον παράγοντα X όταν υπάρχει απουσία του VIIa 28

29 VTE in cancer Απαιτείται Θρομβοπροφύλαξη σε όλους τους ογκολογικούς ασθενείς?

30 VTE in cancer Απαιτείται Θρομβοπροφύλαξη σε όλους τους ογκολογικούς ασθενείς? Όχι, Θρομβοπροφύλαξη δεν συνιστάται για όλους τους ογκολογικούς ασθενείς Στην πράξη, πολλά Διεθνή Guidelines στην Ογκολογία δεν συνιστούν Θρομβοπροφύλαξη για περιπατητικούς ογκολογικούς ασθενείς και ασθενείς που έχουν κεντρικό φλεβικό καθετήρα Khorana AA, et al. J Clin Oncol 2009;27:

31 VTE in cancer Απαιτείται Θρομβοπροφύλαξη σε όλους τους ογκολογικούς ασθενείς? Παρόλα αυτά, σχεδόν όλα τα διεθνή ογκολογικά guidelines συνστούν τη χρήση Θρομβοπροφύλαξης έως 4 5 εβδομάδες σε νοσηλευόμενους και χειρουργικούς ογκολογικούς ασθενείς Khorana AA, et al. J Clin Oncol 2009;27:

32 VTE in cancer Εξετάζεται πάντα η πιθανότητα χρήσης θρομβοπροφύλαξης για τους νοσηλευόμενους ογκολογικούς ασθενείς?

33 VTE in cancer Εξετάζεται πάντα η πιθανότητα χρήσης θρομβοπροφύλαξης για τους νοσηλευόμενους ογκολογικούς ασθενείς? Όχι! Παρά το ότι είναι υψηλού κινδύνου για VTE, οι νοσηλευόμενοι ογκολογικοί ασθενείς λαμβάνουν λιγότερη θρομβοπροφύλαξη από οποιαδήποτε άλλη ομάδα νοσηλευόμενων ασθενών σε κίνδυνο Στο πολυεθνικό IMPROVE survey, μόνο στο 45% των ογκολογικών ασθενών συνταγογράφονταν VTE prophylaxis, σε σχέση με το 77% των ασθενών ΜΕΘ και το 64% των ασθενών με συγγενή καρδιακή ανεπάρκεια Abbreviation: ICU, intensive care unit Tapson VF, et al. Chest 2007;132:

34 VTE in cancer Γιατί δεν δίνεται αγωγή σε όλες τις περιπτώσεις VTE σχετιζόμενες με τον καρκίνο?

35 VTE in cancer Γιατί δεν δίνεται αγωγή σε όλες τις περιπτώσεις VTE σχετιζόμενες με τον καρκίνο? Αυτό συμβαίνει μάλλον διότι τα συμπτώματα VTE σε ασθενείς με καρκίνο παραβλέπονται από τον Ογκολόγο

36 Πρόληψη και θεραπεία της VTE στον καρκίνο Καθώς η VTE στον καρκίνο αναδεικνύεται σε ένα σημαντικό θέμα πολλές διεθνείς ογκολογικές οργανώσεις έχουν εκδώσει guidelines για HCPs σχετικά με: Την πρωτογενή πρόληψη της VTE στον καρκίνο Την θεραπεία της VTE στον καρκίνο Το American College of Chest Physicians (ACCP)* έχει επίσης πρόσφατα αναθεωρήσει τα guidelines του για να συμπεριλάβει συστάσεις για την πρόληψη και θεραπεία της σχετιζόμενης με τον καρκίνο VTE *ACCP is not a cancer organization; therefore, the ACCP guidelines are not included in the international oncology guidelines table and are instead discussed on a separate screen

37 ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΤΩΝ GUIDELINES ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ VTE ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ Νοσηλευόμενοι Ογκολογικοί ασθενείς ESMO Ογκολογικοί ασθενείς που είναι κλινήρεις με οξύ παθολογικό πρόβλημα ASCO Πρέπει να χορηγείται σε όλους εκτός αν υπάρχει αντένδειξη ΧΑΜΗΛΕΣ ΔΟΣΕΙΣ ΜΚΗ, ΜΜΒΗ ή FONDAPARINUX Ασθενείς μετά από Ογκολογικό χειρουργείο α)μεγάλο ογκολογικό χειρουργείο β) Παρατεταμένη προφύλαξη μετά από μεγάλο χειρουργείο στην κοιλιακή χώρα ή χειρουργείου πυέλου α)λαπαροτομία, λαπαροσκοπική ή θωρακοτομή > 30 λεπτών β) Παρατεταμένη προφύλαξη για ασθενείς που υποβάλονται σε μεγάλο χειρουργείο στην κοιλακή χώρα ή χειρουργείο πυέλου Ογκολογικοί περιπατητικοί ασθενείς ΜΜΒΗ, ΜΚΗ ή FONDAPARINUX Δεν συστήνεται. Χορήγηση ΜΜΒΗ ή Βαρφαρίνης σε ασθενείς με μυέλομα που τους χορηγείται θαλιδομίδη + δεξαμεθαζόνη ή χημειοθεραπεία ΜΜΒΗ ή ΜΚΗ Δεν συστήνεται εκτός από ασθενείς με πολλαπλό μυέλομα που λαμβάνουν θαλιδομίδη + δεξαμεθαζόνη ή χημειοθεραπεία Κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες Δεν συστήνεται Δεν συστήνεται 37

38 Το ACCP guidelines για την πρόληψη της VTE σε ασθενείς με καρκίνο συνιστά: X Όχι θρομβοπροφύλαξη σαν ρουτίνα για εξωτερικούς ασθενείς με καρκίνο χωρίς επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου* X Όχι θρομβοπροφύλαξη σαν ρουτίνα για εξωτερικούς ασθενείς με καρκίνο με εμφυτεύσιμα CVCs Προφυλακτική δόση LMWH ή Low dose unfractionated heparin για εξωτερικούς ασθενείς με συμπαγείς όγκους και επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου* Παρατεταμένης διάρκειας φαρμακευτική προφύλαξη (4 εβδομάδες) με LMWH σε ασθενείς με καρκίνο που υποβάλλονται σε επέμβαση μείζονος και ελάσσονος πυέλου *Additional risk factors for venous thrombosis in cancer outpatients include previous venous thrombosis, immobilization, hormonal therapy, angiogenesis inhibitors, thalidomide, and lenalidomide Abbreviation: LDUH, low-dose unfractionated heparin Guyatt GH, et al. Chest 2012;141(Suppl):7S 47S

39 Συμμόρφωση με τα guidelines για την θρομβοπροφύλαξη Παρά τις πολλά διεθνή guidelines τα οποία συνιστούν αντιπηκτική θεραπεία και προφύλαξη σε νοσοκομειακούς ασθενείς με καρκίνο, μόνο το ήμισυ περίπου των ασθενών με καρκίνο λαμβάνουν κατάλληλη αντιπηκτική αγωγή 1 1. Tapson VF, et al. Chest 2007;132: ; 2. Kakkar AK, et al. Oncologist 2003;8:

40 ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΤΩΝ GUIDELINES ΓΙΑ ΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ VTE ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΑΡΧΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΤΡΟΠΗ ΘΒΕ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΑΒΚ ΘΡΟΜΒΟΛΥΣΗ ΦΛΕΒΙΚΟ ΦΙΛΤΡΟ (IVC) ΚΕΝΤΡΙΚΟΣ ΦΛΕΒΙΚΟΣ ΚΑΘΕΤΗΡΑΣ ESMO MMBH ή ΜΚΗ Όταν η CrCl <25-30 ml τότε συστήνεται ΜΚΗ ή ΜΜΒΗ και έλεγχος του Anti-Xa ΜΜΒΗ για 6 μήνες σε ασθενείς με ενεργή κακοήθη νόσο. Η ΜΜΒΗ πρέπει να δίνεται για όσο διάστημα παρατηρείται κλινικά ότι η νόσος είναι ενεργή Αλλαγή αντιπηκτικής αγωγής (s.c. ΜΚΗ ή ΜΜΒΗ) αύξηση της τιμής στόχου του INR (π.χ. 3,5), φλεβικό φίλτρο Δεν συστήνεται Μπορεί να εξεταστεί σε περίπτωσεις υποτροπής ΘΒΕ ή όταν υπάρχει αντένδειξη στην αντιπηκτική αγωγή Δεν συστήνεται ASCO ΜΜΒΗ προτιμάται για την αρχική θεραπεία των 5-10 ημερών ΜΜΒΗ για 6 μήνες ή και περισσότερο Η ΜΚΗ μπορεί να δωθεί όταν η ΜΜΒΗ δεν είναι διαθέσιμη. Απεριόριστη αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς με ενεργή κακοήθη νόσο. ΜΜΒΗ ή φλεβικό φίλτρο Απειλητικά για την ζωή ή για μέλη του σώματος συμβάματα Ασθενείς με αντένδειξη στην αντιπηκτική αγωγή ή σε περιστατικά υποτροπής ΘΒΕ παρά την μακροχρόνια Δεν συστήνεται IVC, ΦΛΕΒΙΚΟ ΦΙΛΤΡΟ CrCl, ΚΑΘΑΡΣΗ ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗΣ Mandala et al Ann Oncol 2009 Lyman et al J Clin Oncol

41 Διεθνή guidelines για την θεραπεία της VTE στον καρκίνο Parameter ASCO NCCN AIOM/ESMO FNCLCC Αρχική θεραπεία LMWH is the preferred approach for the initial 5 10 days LMWH, UFH, or fondaparinux according to patient s characteristics and clinical situation Weight-adjusted dose of LMWH if creatinine clearance ml, either UFH or LMWH with anti-xa monitoring LMWH, UFH, or fondaparinux for the first 10 days if severe renal failure, UFH, and early VKA Μακροχρόνια θεραπεία LMWH for at least 6 months is preferred; VKA is acceptable when LMWH is not available; indefinite anticoagulation in patients with active cancer LMWH is preferred; indefinite anticoagulation in patients with active cancer or persistent risk factors LMWH for at least 3 6 months; long-term LMWH for patients with active cancer LMWH for 3 6 months; LMWH or VKA beyond 6 months Table adapted from Khorana AA, et al. J Clin Oncol 2009;27:

42 Cumulative recurrence (%) Επιπτώσεις από τη διακοπή της θεραπείας Το 30% των επεισοδίων ΦΘΕ θα επαναληφθεί μετά από 10 χρόνια, από την διακοπή της αντιπηκτικής θεραπείας Ο υψηλότερος κίνδυνος υποτροπής VTE υπάρχει στη διάρκεια των πρώτων 6-12 μηνών μετά την αρχική εκδήλωση Cumulative incidence of first VTE recurrence Hazard of first recurrence per 1,000 person-days Years Hazard/1,000 person-days Heit JA, et al. Arch Intern Med 2000;160:

43 Cumulative proportion (%) with major bleeding Κίνδυνος αιμορραγίας από τα αντιπηκτικά Σωρευτικός κίνδυνος αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της αντιπηκτικής θεραπείας στους ασθενείς με και χωρίς καρκίνο 30 Major bleeding 20 Cancer 10 No cancer Time (months) Cancer No cancer Prandoni P, et al. Blood 2002;100:

44 Ο κίνδυνος αιμορραγίας με αντιπηκτικά είναι σημαντικά υψηλότερος σε ασθενείς με καρκίνο σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς καρκίνο. Ως εκ τούτου, τα οφέλη της αντιπηκτικής αγωγής θα πρέπει να σταθμίζονται προσεκτικά έναντι των κινδύνων αιμορραγίας Prandoni P, et al. Blood 2002;100:

45

46 ΑΝΤΙ-ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΗΠΑΡΙΝΩΝ

47 Ο σημαντικός σύνδεσμος: Ιστικός Παράγοντας 47

48 Ιστικός παράγοντας: Σημαντικές πληροφορίες Ο ιστικός παράγοντας είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη Βρίσκεται στον ιστό γύρο από το φλεβικό σύστημα Βλάβη στο αγγέιο Ο TF έρχεται σε επαφή με το αίμα Βρίσκεται επίσης στην κυτταρική μεμβράνη πολλών τύπων των καρκινικών κυττάρων Έχει διπλό ρόλο: Οδηγεί σε υπερπηκτική κατάσταση Παίζει ρόλο στην εξέλιξη του όγκου 48

49 Ιστικός παράγοντας και μικροσωματίδια Μικρά μέρη των κυττάρων (συμπεριλαμβανομένων των καρκινικών κυττάρων) διασπόνται και μορφοποιούνται σε μικροσωματίδια Πολλά από αυτά τα μικροσωματίδια μεταφέρουν ιστικό παράγοντα Αυτά τα μικροσωματίδια παίζουν σημαντικό ρόλο στην: Ανάπτυξη της μετάστασης Ανάπτυξη της θρόμβωσης που προκαλείται από τον καρκίνο Τα μικροσωματίδια συναντώνται πολύ συχνά στο αίμα των ασθενών με ενεργό καρκίνο 49

50 Ιστικός παράγοντας και καρκίνος: Ποια είναι η σύνδεση Μικροσωματίδια με Ιστικό παράγοντα Ο ιστικός παράγοντας ενεργοποιεί την αγγειογέννεση μέσω της πρωτεΐνης VEGF (Αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας) Η αγγειογέννεση βοηθά τον καρκίνο να εξαπλωθεί στο σώμα 50

51 Ιστικός παράγοντας, καρκίνος και θρόμβωση Καρκίνος Μικροσωματίδια με Ιστικό παράγοντα (TF) Θρόμβωση Θρόμβωση Μικροσωματίδια με Ιστικό παράγοντα (TF) Αγγειογέννεση και εξέλιξη του όγκου 51

52 Επισκόπηση Εκτός από την αντιθρομβωτική ιδιότητα των ΜΜΒΗ, μπορεί επίσης να υπάρχει και η αντικαρκινική δράση τους 52

53 TFPI TISSUE FACTOR PATHWAY INHIBITOR = αναστολέας του συμπλοκου του ιστικου παράγοντα θρομβοπλαστινη με Χα και VIIα Απελευθερώνεται σε περίπτωση βλάβης του ενδοθηλίου (εξωγενής οδός πήξης) Είναι υπεύθυνος για το 1/3 της αντιπηκτικής δράσης των LMWHs ενώ έχει βρεθεί ότι έχει ευεργετικές δράσεις στη σήψη και στην νεοαγγειογενεση.

54 Η επίδραση των ΜΜΒΗ στην εξέλιξη του όγκου ΜΜΒΗ ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΤΟΥ ΙΣΤΙΚΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ (TFPI) Αντιαγγειογεννητική επίδραση TF TFPI 54

55 TFPI Καρκίνος και θρόμβωση 55

56 TFPI απελευθέρωση ΣΥΓΚΡΙΣΗ των MMBH Enoxaparin Nadroparin Dalteparin Tinzaparin Certoparin UFH Control Aπελευθέρωση TFPI μετά από χορήγηση ΜΜΒΗ ΙV (100 IU anti-xa /kg) Η Tinzaparin απελευθερώνει 150ng/ml TFPI Οι άλλες ΜΜΒΗ 110ng/ml TFPI:Ag (ng/ml) Fareed J, et al. Semin Thromb Hemost 1996;22(suppl 1):77-91

57 Πρόληψη VTE σε ασθενείς με καρκίνο Κάποιες μελέτες δείχνουν μείωση του κινδύνου εμφάνισης VTE σε ασθενείς με καρκίνο, ΟΜΩΣ: Είναι δύσκολο να ενσωματωθεί ο κατάλληλος πληθυσμός στις μελέτες πρόληψης. Πρέπει όλοι οι ασθενείς με καρκίνο να λαμβάνουν προφυλακτικές δόσεις ΜΜΒΗ? Ο ορισμός ενός βιοδείκτη (π.χ. μικροσωματίδια) είναι απαραίτητο να γίνει ώστε να καθορίσει ποιος ασθενής πρέπει να λαμβάνει προφυλακτική δόση ΜΜΒΗ και ποιος όχι. Μέχρι τώρα έχει γίνει μόνο για τους ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα που λαμβάνουν Θαλιδομίδη ή Λεναλιδομίδη σε συνδυασμό με κορτιζόνη 57

58 Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας