Ασθενείς με πνευμονική εμβολή. Δούμας Μιχαήλ Παθολόγος Β ΠΠ Κλινική ΑΠΘ

Transcript

1 Ασθενείς με πνευμονική εμβολή Δούμας Μιχαήλ Παθολόγος Β ΠΠ Κλινική ΑΠΘ

2 Η ΠΕ με την εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση (DVT) αποτελούν εκδηλώσεις της ίδιας πολυπαραγοντικής αγγειακής νόσου της φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου Μεταξύ ατόμων με πρόσφατη DVT περίπου το 50% παρουσιάζουν ΠΕ στο σπινθηρογράφημα (κλινικά ασυμπτωματική) Στο 70% των ατόμων με ΠΕ αποδεικνύεται παρουσία DVT (εάν χρησιμοποιηθούν ευαίσθητες διαγνωστικές μέθοδοι) Το ποσοστό θνησιμότητας από ΠΕ κυμαίνεται από 7-11% εντός 2 εβδομάδων από τη διάγνωση

3 Number of deaths per annum VTE is a major cause of death in Europe 600,000 Deaths resulting from VTE 543, , , , , ,000 0 Combined deaths 209,926 Transport accident Prostate cancer Breast cancer AIDS Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007

4 Παράγοντες κινδύνου Barker, Anesth Crit Care Pain 2011

5 Προδιαθεσικοί παράγοντες θρομβοεμβολικής νόσου: Υψηλής βαρύτητας κάταγμα ισχίου/κάτω άκρου χειρουργική επέμβαση άρθρωσης ισχίου/γόνατος μείζονες επεμβάσεις κοιλιάς/πυέλου σοβαρό τραύμα τραυματισμός σπονδυλικής στήλης Ενδιάμεσης βαρύτητας αρθροσκοπική επέμβαση γόνατος καρδιακή/αναπνευστική ανεπάρκεια θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης/αντισυλληπτικά ιστορικό ΑΕΕ / θρομβοεμβολικής νόσου κακοήθεια / χημειοθεραπεία κεντρική φλεβική γραμμή λοχεία θρομβοφιλία

6 Προδιαθεσικοί παράγοντες θρομβοεμβολικής νόσου: Χαμηλής βαρύτητας κατάκλιση ακινησία (ταξίδι μεγάλης διάρκειας παχυσαρκία κύηση μεγάλη ηλικία λαπαροσκοπικό χειρουργείο κιρσοί κάτω άκρων Η ΠΕ & η DVT αποτελούν κλινικές εκδηλώσεις της θρομβοεμβολικής νόσου και έχουν τους ίδιους προδιαθεσικούς παράγοντες

7 Παθοφυσιολογία

8 Venous thrombosis

9 Co-agulation cascade

10

11 Διάγνωση

12 Κλινική εικόνα πνευμονικής εμβολής:

13 Κλινική πιθανότητα πνευμονικής εμβολής PESI score - >=1 high-risk Jimenez, Am J Resp Crit Care Med 2010

14 Κλινική πιθανότητα πνευμονικής εμβολής Wells, Thromb Hemost 2000

15 Κλινική πιθανότητα πνευμονικής εμβολής Revised Geneva score Le Galle, Annals Intern Med 2006

16 CT πνευμονική αγγειογραφία Doumas, ESH 2014

17

18 Αντιμετώπιση

19 Διαστρωμάτωση κινδύνου:

20 Αντιμετώπιση θρομβοεμβολικής νόσου Agnelli, Best Pract Res Clin Hemat 2013

21 Σύγκριση ευρωπαϊκών-αμερικανικών οδηγιών Cohen, Thromb Res 2014

22 Εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση

23 Cumulative event rate (%) EINSTEIN DVT: primary efficacy outcome time to first event Enoxaparin/VKA (N=1718) Rivaroxaban (N=1731) HR=0.68; p<0.001 (non-inferiority) RR=32% Time to event (days) Number of subjects at risk Rivaroxaban Enoxaparin/ VKA RR, relative risk The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010

24 Cumulative event rate (%) EINSTEIN DVT: principal safety outcome (composite of major or non-major clinically relevant bleeding) Enoxaparin/VKA (N=1711) Rivaroxaban (N=1718) Number of subjects at risk Rivaroxaban Enoxaparin/ VKA Time to event (days) The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010

25 EINSTEIN DVT: principal safety outcome analysis Rivaroxaban (N=1718) Enoxaparin/VKA (N=1711) HR (95% CI) n (%) n (%) p-value First major or non-major clinically relevant bleeding 139 (8.1) 138 (8.1) 0.97 ( ) p=0.77 Major bleeding 14 (0.8) 20 (1.2) 0.65 ( ) p=0.21 Contributing to death 1 (<0.1) 5 (0.3) In a critical site 3 (0.2) 3 (0.2) Associated with fall in haemoglobin 2 g/dl and/or transfusion of 2 units 10 (0.6) 12 (0.7) Non-major clinically relevant bleeding 126 (7.3) 119 (7.0) Patients could have one or more bleeding events Safety population The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010

26 Πνευμονική εμβολή

27 Cumulative event rate (%) EINSTEIN PE: primary efficacy outcome: time to first event Rivaroxaban N=2419 Enoxaparin/VKA N=2413 HR=1.12; p< (non-inferiority) ITT population Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban Enoxaparin/VKA The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012

28 EINSTEIN PE: principal safety outcome: major or non-major clinically relevant bleeding Cumulative event rate (%) Number of patients at risk Safety population 15 Enoxaparin/VKA N= Rivaroxaban 7 N= Time to event (days) Rivaroxaban Enoxaparin/VKA The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012

29 Cumulative event rate (%) EINSTEIN PE: major bleeding Enoxaparin/VKA N= Rivaroxaban N= Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban Enoxaparin/VKA Safety population The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012

30 EINSTEIN PE: principal safety outcome analysis: major or non-major clinically relevant bleeding First major or non-major clinically relevant bleeding event Rivaroxaban (N=2412) Enoxaparin/VKA (N=2405) n (%) n (%) 249 (10.3) 274 (11.4) Major bleeding 26 (1.1) 52 (2.2) Contributing to death 2 (<0.1) 3 (0.1) In a critical site 7 (0.3) 26 (1.1) Associated with fall in haemoglobin 2 g/dl and/or transfusion of 2 units Non-major clinically relevant bleeding Safety population Some patients had >1 major bleeding event The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med (0.7) 26 (1.1) 228 (9.5) 235 (9.8) HR (95% CI) p-value 0.90 ( ) p= ( ) p=0.003

31 Φλεβική θρομβοεμβοελική νόσος

32 Cumulative event rate (%) EINSTEIN DVT and PE pooled analysis: primary efficacy outcome Enoxaparin/VKA N= HR=0.89; p non-inferiority <0.001 Rivaroxaban N=4150 Mean time in therapeutic range = 61.7% Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban Enoxaparin/VKA ITT population Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R et al. Thromb J 2013

33 Cumulative event rate (%) EINSTEIN DVT and PE pooled analysis: principal safety outcome First major or clinically relevant non-major bleeding Enoxaparin/VKA N= Rivaroxaban N= Rivaroxaban n/n (%) Enoxaparin/VKA n/n (%) HR (95% CI) p-value 2 388/4130 (9.4) 412/4116 (10.0) 0.93 ( ) p= Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban Enoxaparin/VKA Safety population Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R et al. Thromb J 2013

34 Cumulative event rate (%) EINSTEIN DVT and PE pooled analysis: major bleeding First major bleeding Rivaroxaban n/n (%) 40/4130 (1.0) Enoxaparin/VKA n/n (%) 72/4116 (1.7) HR (95% CI) p-value 0.54 ( ) p=0.002 Enoxaparin/VKA N= Rivaroxaban N= Time to event (days) Number of patients at risk Rivaroxaban Enoxaparin/VKA Safety population Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R et al. Thromb J 2013

35 EINSTEIN DVT and PE pooled analysis: net clinical benefit Outcome Rivaroxaban Enoxaparin/VKA HR (95% CI) n/n % n/n % Net clinical benefit* 134/ / ( ) *Primary efficacy outcome plus major bleeding Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R et al. Thromb J 2013

36 Ειδικές ομάδες ασθενών

37 Σύγκριση σε ειδικούς πληθυσμούς Prandoni, Thromb Res 2014

38 EINSTEIN DVT and PE pooled analysis: outcomes in fragile patients* Outcome Rivaroxaban Enoxaparin/VKA HR (95% CI) n/n % n/n % Recurrent VTE Fragile 21/ / Non-fragile 65/ / ( ) 0.98 ( ) Major bleeding Fragile 10/ / Non-fragile 30/ / ( ) # 0.80 ( ) *Age >75 years or CrCl <50 ml/min or body weight 50 kg # For major bleeding, the p-value for the treatment group fragility interaction was 0.011, suggesting heterogeneity Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R et al. Thromb J 2013

39 EINSTEIN DVT and PE pooled analysis: outcomes in patients with cancer Outcome Recurrent VTE Rivaroxaban Enoxaparin/VKA HR (95% CI) n/n % n/n % Cancer 16/ / No cancer 70/ / ( ) 0.93 ( ) Major bleeding Cancer 9/ / No cancer 31/ * 58/ * 0.53 ( ) 0.53 ( ) *In this analysis, six DVT patients were randomized to rivaroxaban but received comparator Prins MH, Lensing AW, Bauersachs R et al. Thromb J 2013

40 EINSTEIN DVT and PE pooled analysis: outcomes in fragile patients In fragile patients, the incidence of major bleeding was reduced from 4.5% with standard-therapy to 1.3% with rivaroxaban. This translates into averting one major bleeding event for every 31 fragile patients treated with rivaroxaban rather than standard-therapy, and the risk of recurrent VTE remained similar.

41 Διάρκεια θεραπείας

42 The risk of recurrent VTE Chance of recurrent VTE in first 3 months <2% If adequate anticoagulant response is achieved 1 (2-4% in subsequent 3 months) 47% If proximal DVT inadequately treated 1 Overall incidence of recurrent VTE at 6 months is 7%, despite anticoagulant therapy After an initial DVT, ~80% of the recurrences are DVTs 2 After an initial PE, ~60% of the recurrences are PEs 2 1. Line B. Semin Nucl Med; 2. Kearon C. Circulation 2003; 3. Agnelli G, Becattini C. J Thromb Thrombolysis 2008

43 Provoked and unprovoked VTE Transient/ reversible factors e.g. surgery or hospitalization Continuing/ irreversible factors e.g. cancer No identifiable cause Provoked VTE Unprovoked (idiopathic) VTE ACCP guidelines recommend at least 3 months VKA therapy after provoked VTE or longer after unprovoked (idiopathic) VTE 3 ACCP, American College of Chest Physicians; VKA, vitamin K antagonist 1. Zhu T et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 2. Gensini GF et al. Semin Thromb Hemost 1997; 3. Kearon C et al. Chest 2012

44 Summary of 2012 ACCP guidelines: duration of anticoagulant treatment Condition ACCP recommendation Grade of recommendation First provoked DVT or PE Therapy for 3 months 1B 2B (nonsurgical risk factor and low or moderate bleeding risk) First unprovoked proximal DVT or PE with low to moderate risk for bleeding First unprovoked proximal DVT or PE with high risk for bleeding First unprovoked proximal DVT or PE in cancer patients Second unprovoked VTE Choice of agent Extended therapy Kearon C et al. Chest 2012 Extended treatment Therapy for 3 months extended therapy with LMWH over VKA extended therapy in low to moderate bleeding risk 3 months therapy in high bleeding risk VKA or LMWH over dabigatran or rivaroxaban Reassessed at periodic intervals (eg, annually) 2B 1B 1B 2B (high bleeding risk) 2B 1B (2B moderate bleeding risk) 2B 2B

45 Παράταση θεραπείας

46 Cumulative event rate (%) EINSTEIN Extension: primary efficacy outcome analysis time to first event Number needed to treat to prevent 1 primary efficacy outcome: 15 Placebo (N=594) HR=0.18; p<0.001 RRR=82% Rivaroxaban (N=602) Time to event (days) Number of subjects at risk Rivaroxaban Placebo RRR, relative risk reduction The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010

47 EINSTEIN Extension: major bleeding Rivaroxaban (N=598) Placebo (N=590) n (%) n (%) Major bleeding 4 (0.7)* 0 (0) Bleeding contributing to death 0 (0) 0 (0) Bleeding in a critical site 0 (0) 0 (0) Associated with fall in haemoglobin 2 g/dl and/or transfusion of 2 units 4 (0.7) 0 (0) Gastrointestinal bleeding 3 (0.5) 0 (0) Menorrhagia 1 (0.2) 0 (0) Number needed to harm: approximately 139 Safety population; *p=0.11 The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010

48 Συμπέρασμα

49 Θνητότητα Μετα-ανάλυση Wasserlauf, Am J Cardiol 2013

50 Κίνδυνος θανατηφόρου αιμορραγίας Μετα-ανάλυση Wasserlauf, Am J Cardiol 2013

51

52

53 Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με τo Rivaroxaban Συγχορηγούμενα φάρμακα Ισχυροί αναστολείς των CYP3A4 και P-GP: 1. Συστηματική χρήση αντιμυκητιασικών αζολών: Κετοκοναζόλη,Ιτρακοναζόλη,Βορικοναζόλη, Ποζακοναζόλη 2. Αναστολείς πρωτεάσης HIV: π.χ. Ριτοναβίρη Σύσταση Δεν συνιστάται η συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων με rivaroxaban λόγω αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας. Εξαίρεση: Η φλουκοναζόλη αναμένεται να έχει μικρότερη επίδραση στην έκθεση στo rivaroxaban και μπορεί να συγχορηγηθεί Ισχυροί επαγωγείς CYP3A4 : Ριφαμπικίνη, Φαινυτοΐνη, Καρβαμαζεπίνη Φαινοβαρβιτάλη, Βαλσαμόχορτο (υπερικό) H συγχορήγηση πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν ο ασθενής παρακολουθείται στενά για σημεία και συμπτώματα θρόμβωσης. Απαιτείται προσοχή εάν στους ασθενείς συγχορηγούνται φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση όπως ΜΣΑΦ, ΑΣΟ και αναστολείς της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος

54 Αλλαγή από ένα αντιπηκτικό σε ένα άλλο ΑΒΚ σε Rivaroxaban Παρεντερικά αντιπηκτικά σε Rivaroxaban: ΜΚΗ iv ΗMΜΒ INR 2,5: άμεση έναρξη θεραπείας με Rivaroxaban Έναρξη Rivaroxaban κατά το χρόνο διακοπής ενός συνεχώς χορηγούμενου παρεντερικού φαρμακευτικού προιόντος (ΜΚΗ iv) ή 0-2 ώρες πριν από το χρόνο της επόμενης προγραμματισμένης χορήγησης του παρεντερικού φαρμακευτικού προιόντος (ΗMΜΒ) Rivaroxaban σε ΑΒΚ Ο ΑΒΚ πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με το Rivaroxaban μέχρι η τιμή INR 2.0. Τις πρώτες 2 ημέρες να χρησιμοποιείται η τυπική αρχική δοσολογία του ΑΒΚ. Έπειτα δοσολογία με βάση INR. To INR ελέγχεται πριν από την επόμενη δόση και 24ώρες μετά την προηγούμενη δόση του Rivaroxaban Rivaroxaban σε παρεντερικά αντιπηκτικά Η πρώτη δόση παρεντερικού αντιπηκτικού χορηγείται κατά τον χρόνο που θα έπρεπε να ληφθεί η επόμενη δόση Rivaroxaban Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος

55 Xρόνος διακοπής Rivaroxaban για χειρουργικές επεμβάσεις Προγραμματισμένη χειρουργική επέμβαση Διακοπή τουλάχιστον 24h πριν την παρέμβαση, εάν είναι δυνατόν και με βάση την κλινική κρίση του ιατρού Επείγουσα χειρουργική παρέμβαση Ο αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας πρέπει να αξιολογηθεί έναντι του επείγοντος της παρέμβασης Επανέναρξη αγωγής με Rivaroxaban To συντομότερο δυνατόν, εφόσον η κλινική κατάσταση το επιτρέπει και έχει δημιουργηθεί επαρκής αιμόσταση όπως κρίνεται από τον θεράποντα ιατρό Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος

56 Πρακτικός χειρισμός σε λάθη δοσολογίας Παράλειψη δόσης¹: Φάση θεραπείας των 15 mg δύο φορές ημερησίως (ημέρα 1-21): ο ασθενής πρέπει να πάρει το Xarelto αμέσως. Στην περίπτωση αυτή, μπορούν να ληφθούν δύο δισκία των 15 mg ταυτόχρονα. Φάση θεραπείας άπαξ ημερησίως : ο ασθενής πρέπει να πάρει το Xarelto αμέσως και να συνεχίσει με την πρόσληψη άπαξ ημερησίως. Η δόση δεν πρέπει να διπλασιαστεί εντός της ίδιας ημέρας. Υπερδοσολoγία: Λόγω περιορισμένης απορρόφησης, αναμένεται ένα φαινόμενο οροφής χωρίς περαιτέρω αύξηση της μέσης έκθεσης στο πλάσμα σε υπερθεραπευτικές δόσεις άνω των 50mg. Μπορεί να εξεταστεί η χρήση ενεργού άνθρακα για τη μείωση της απορρόφησης σε περίπτωση υπερδοσολογίας 1. Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος

57 EINSTEIN PΕ και DVT: διάρκεια νοσηλείας EINSTEIN PE EINSTEIN DVT Συνολικά η διάρκεια νοσηλείας ήταν βραχύτερη στο rivaroxaban σε σχέση με την τυπική αγωγή (p<0.0001) Η τάση αυτή ήταν συνεπής στις γεωγραφικές περιοχές van Bellen et al, 2014

58 Bασικά σημεία για το rivaroxaban (Xarelto) στη Φλεβική Θρομβοεμβολή Αποτελεσματική θεραπεία από την πρώτη ημέρα και δευτερογενής προστασία τόσο στην Εν τω Βάθει Φλεβική Θρόμβωση όσο και στην Πνευμονική Εμβολή Το μόνο νέο αντιπηκτικό με προοπτική μελέτη αποκλειστικά για ασθενείς με Πνευμονική Εμβολή: την EINSTEIN PE Καινοτόμος προσέγγιση με από του στόματος χορήγηση από την πρώτη στιγμή, χωρίς τη μεσολάβηση ενέσιμης αγωγής : 2 δισκία των 15mg για 21 ημέρες και στη συνέχεια 1 δισκίο των 20mg 1 φορά την ημέρα, μαζί με το φαγητό για τη μακροχρόνια χορήγηση Σημαντική μείωση των σοβαρών αιμορραγιών έναντι της καθιερωμένης αγωγής Βελτιωμένη ασφάλεια ιδιαίτερα στους ευάλωτους ασθενείς Παγκόσμια κλινική εμπειρία από εκατομμύρια ασθενείς σε όλο τον κόσμο από το 2008 Διαθέτει το μεγαλύτερο πρόγραμμα κλινικών μελετών, ολοκληρωμένων αλλά & σε εξέλιξη

59 Μέτρηση INR/εργαστηριακός έλεγχος Οδηγίες Τεκμηρίωση To rivaroxaban δεν απαιτεί εργαστηριακό έλεγχο. Το INR αναπτύχθηκε για τα κουμαρινικά και δεν είναι κατάλληλο για το Xarelto. Κατάλληλες μετρήσεις αντι-xa με χρωμογόνα αντιδραστήρια είναι εμπορικά διαθέσιμες. Άλλες εξετάσεις πήξης (όπως PT, appt, INR) αυξάνονται επίσης Αν είναι απαραίτητο η αιμοστατική κατάσταση μπορεί να εκτιμηθεί επίσης με το PT, χρησιμοποιώντας για αντιδραστήριο ευαίσθητη θρομβοπλαστίνη, όπως η Neoplastin Plus Περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος Πληροφορίες για τη μέτρηση αντι-xa μπορούν να ληφθούν από τους κατασκευαστές ΠΧΠ

60 Douxfils et al Thromb Res. 2012;130: Συσχέτιση PT και επιπέδων rivaroxaban στο πλάσμα Πολύ μεγάλη διακύμανση στις τιμές PT ανάλογα με τη θρομβοπλαστίνη που χρησιμοποιείται

61 Νεότερα αντιπηκτικά

62 Κύριοι περιορισμοί παλαιών αντιπηκτικών Mannucci, Eur J Intern Med 2012

63 Το ιδανικό αντιπηκτικό Braunwald, Eur Heart J 2011

64 Νεότερα αντιπηκτικά από του στόματος Brenner, Blood Reviews 2011