Αιμοπετάλια και Σακχαρώδης Διαβήτης. Βασίλης Περιφάνης Επίκουρος Καθηγητής Αιματολογίας ΑΠΘ

Transcript

1 Αιμοπετάλια και Σακχαρώδης Διαβήτης Βασίλης Περιφάνης Επίκουρος Καθηγητής Αιματολογίας ΑΠΘ

2 Platelets and Diabetes

3 Αιμοπετάλια και Διαβήτης

4 Επίπτωση Σακχαρώδη Διαβήτη

5 Σε αυτές τις μελέτες, ασθενείς με διαβήτη χωρίς προηγούμενο έμφραγμα του Μυοκαρδίου βρίσκονταν στην ίδια κλίμακα υψηλού κινδύνου με τους ασθενείς που είχαν υποστεί έμφραγμα του Μυοκαρδίου αλλά δεν είχαν Διαβήτη

6 ΑΔΙΑΓΝΩΣΤΟΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΟΕΜ

7 Framingham Heart Study 30-Year Follow-Up: CVD Events in Patients With Diabetes (Ages 35-64) Risk ratio Men 30 Women * 0 Total CVD CHD Cardiac failure Intermittent claudication Stroke P<0.001 for all values except *P<0.05. Age-adjusted annual rate/1,000 Wilson PWF, Kannel WB. In: Hyperglycemia, Diabetes and Vascular Disease. Ruderman N et al, eds. Oxford; 1992.

8 Άρα.. Πρώιμη αντιμετώπιση όλων των παραγόντων κινδύνου που ευνοούν την ανάπτυξη της διαβητικής μακροαγγειοπαθητικής νόσου Και Αναγκαία η γνώση και παρέμβαση στην αντιμετώπιση της υπερπηκτικής κατάστασης που παρατηρείται στον Διαβήτη.

9 ΤΑ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ

10 ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟ

11 Δομή Αιμοπεταλίων Καναλικό δίκτυο SCCS Φωσφατιδυλοχολίνη α-κοκκία Πυκνά κοκκία RECEPTORS vwf Fibrinogen GpIIb/IIIa, GpIb, GpIV α - Κοκκία vwf Fibrinogen PF4 Beta thromboglobulin PDGF, VEGF, PAI-I Πυκνά κοκκία (delta) ADP Serotonin Ιόντα Ca/Mg Φωσφατιδυλοσερίνη

12

13 Παθοφυσιολογία

14 Μηχανισμός δράσης AGEs στην αθηρωμάτωση Προαγωγή φλεγμονώδους απάντησης (κυττοκίνες-tnfa, IL-1) Διέγερση πολλαπλασιασμού κυττάρων (PDGF, IGF-1) Δυσλειτουργία ενδοθηλίου Ενδοκυττάρια γλυκοζυλίωση

15 169 with diabetic nephropathy 170 with persistent normoalbuminuria

16 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟΥ STRESS ΣΤΟΝ ΔΙΑΒΗΤΗ

17 Η επίδραση του παθολογικού γλυκαιμικού ελέγχου στη λειτουργία των αιμοπεταλίων

18 Τοπικοί μηχανισμοί ενεργοποίησης αιμοπεταλίων Ρήξη αθηρωματικής πλάκας Διαβρώσεις και σχισμές Παραγωγή από το υπενδοθήλιο παραγόντων που προάγουν τη θρόμβωση Έκλυση θρομβοξάνης Α2 και ADP Ενεργοποίηση υποδοχέων GPIIb/IIIa

19 J Thromb Haemost 2004; 2:

20 Δυσχέρειες στην εργαστηριακή διερεύνηση

21 ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΠΡΩΤΟΠΑΘΟΥΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΧΡΟΝΟΣ ΡΟΗΣ Χρονική διάρκεια αιμορραγίας και έμμεση Μέτρηση αριθμού και λειτουργικότητας αιμοπεταλίων Φθηνό, όχι ιδιαίτερος εξοπλισμός, «φυσιολογική» καταγραφή αρχικής αιμόστασης Αιματηρό, χρονοβόρο, χωρίς ευαισθησία, καμία συσχέτιση με αιμορραγική διάθεση ΘΡΟΜΒΟ- ΕΛΑΣΤΟΓΡΑΦΙΑ «Σχέδιο» καταγραφής φάσεων αιμόστασης και ινωδόλυσης Απλό, γρήγορο Ολική εικόνα αιμόστασης Μετρίως ευαίσθητο σε αιμοπεταλιακή λειτουργία (Υπό μελέτη platelet mapping) PFA-100 «Εξομοίωση» in vivo αιμοπεταλιακής λειτουργίας σε συνθήκες ροής με 2 διεγέρτες Coll/Epi Coll/ADP Απλό, γρήγορο Απαιτεί μικρές ποσότητες αίματος με κιτρικό Ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα, ευαίσθητο σε λήψη φαρμάκων, δίαιτα, αναιμία (όχι <30%)

22 Εκτίμηση αιμοπεταλιακής λειτουργίας ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΑΓΚΡΕΓΚΟΜΕΤΡΟ PRP/LTA WBA/LTA In vitro ικανότητα συσσώρευσης σε κολλαγόνο, θρομβίνη, ADP PRP ή ολικό αίμα, αξιόπιστο σε κληρονομική θρομβοπάθεια ή επίδραση φαρμάκων Εντός διώρου από αιμοληψία, εξειδικευμένα εργαστήρια, μη «φυσιολογικές» συνθήκες ροής ΚΥΤΤΑΡΟΜΕΤΡΙΑ ΡΟΗΣ Αξιολόγηση αντιγόνων ενεργοποίησης (πχ: CD62P) Και προσδιορισμό ΜΡς Μικρή ποσότητα ολικού αίματος, αξιόπιστο για κίνδυνο θρόμβωσης Ακριβή μέθοδος, εξειδικευμένο εργαστήριο, δεν αξιολογήθηκε για κίνδυνο αιμορραγίας ΜΕΤΡΗΣΗ ΔΙΑΛΥΤΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗΣ Soluble P-Selectin, PF4, β-tg, soluble CD40 ligand με RIA ή ELISA Απλή, αξιόπιστη για κίνδυνο θρόμβωσης, Πλάσμα φτωχό σε αιμοπετάλια Ιδιαίτερα ευαίσθητη στον χειρισμό του αίματος, δεν «προβλέπει» κίνδυνο αιμορραγίας ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ ΥΠΟ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΡΟΗΣ Εξομοίωση in vitro της αιμοπεταλιακής ενεργοποίησης in vivo Μικρές ποσότητες αίματος με κιτρικό έως και 4 ώρες μετά την συλλογή Εξειδικευμένο εργαστήριο, πολύ ευαίσθητη σε λήψη φαρμάκων, δίαιτα, αναιμία, αριθμό αιμοπεταλίων, Ακριβή μέθοδος ΜΟΡΙΑΚΟΙ Μέτρηση camp, ATP, β-tg, PF4, σεροτονίνης Μοριακή αξιοπιστία Εξειδικευμένες εξετάσεις

23 Η «κακή» και η «καλή» συσσώρευση των αιμοπεταλίων ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΟΕΜ ΚΑΙ ΣΔ ΥΠΟ ΑΓΩΓΗ 2016 Type 2 Diabetes and ADP Receptor Blocker Therapy ΜΑΥΡΗ ΓΡΑΜΜΗ: ADP, ΜΠΛΕ ΓΡΑΜΜΗ : ΑΡΑΧΙΔΟΝΙΚΟ ΟΞΥ

24

25

26 Η Γλυκοζυλιωμένη Αιμοσφαιρίνη..

27 PLoS One Jul 6;10(7):e ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΝ, 242 ΚΑΙ ΜΕ ΔΙΑΒΗΤΗ 303 ΜΕ ΠΡΟ-ΔΙΑΒΗΤΗ

28 PLoS One Jul 6;10(7):e

29 Ο αυξημένος Μέσος Όγκος Αιμοπεταλίων..

30 265 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΔΙΙ 151 ΥΓΙΕΙΣ ΜΑΡΤΥΡΕΣ

31

32

33 Q1 Q2 Q3 Q4 MPV fl <9,5 9,5-9,9 10,0-10,4 >10,5 HbA1c 7,6 ±1,6 8,1± 2,0 8,6 ±2,2 9,2 ±2,5

34 Ο ρόλος της Ινσουλίνης

35

36 Τα αντιδιαβητικά φάρμακα..

37 Glimepiride > Gliclazide > Glibenclamide Ως προς την αντι-συσσωρευτική δράση των αιμοπεταλίων Diabetologia (2002) 45:

38

39

40

41 Θεραπευτικοί στόχοι

42

43 Η αντίσταση στα αντιαιμοπεταλιακά.. Εργαστηριακή και κλινική εκτίμηση

44 Αντίσταση ή Μειωμένη απάντηση στη δράση των αντι-αιμοπεταλιακών φαρμάκων σε ΣΔ Μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα (φάρμακα πχ ανασταλτές ΡΡΙ, αντιφλεγμονώδη) Αυξημένο turnover αιμοπεταλίων (ACS, καρδιοπνευμονικό bypass, φλεγμονές) Γλυκοζυλίωση μεμβρανών Κληρονομικά αίτια (πολυμορφισμός Ρ1Α στο γονίδιο της GPIIa ή στη COX-1 Μεταβολισμός μέσω CYP450 (κλοπιδρογέλη) ισοένζυμα CYP3A4, CYP3A5, Cyp2C19

45

46 Με ASA Με Clopidrogel

47 (Am Heart J 2012;164: e1.)

48 Πρωτογενής πρόληψη Ασπιρίνη??

49 Μελέτη PHS (1989) ETDRS (1992) Δόση aspirin Follow up Years 325mg(±) DM 533 Ασθενείς Θνητότητα ΟΕΜ ΑΕΕ Αλλα αγγειακά 0,96 0,56 0,39 1,22 0,82 325mgx2 5 DM3711 0,91 0,83 1,17 0,91 PPP (2001) 100mg 3, DM ,7 1,23 0,69 0,49 0,59 0,89 0,69 0,89 WHS (2005) 100mg(±) 10, DM1027 0,95 0,96 1,48 0,87 0,46 0,9 0,9 POPADAD (2008) JPAD (2008) 100mg 6,7 DM ,93 0,98 0,71 0,98 80/100mg 4,37 DM ,1 1,34 0,84 0,8 JPPP (2014) 100mg 5, DM ,99 0,53 1,04

50 Τι παρατηρούμε στις μελέτες πρωτογενούς πρόληψης Μόνο η ασπιρίνη έχει μελέτες πρωτογενούς πρόληψης μελέτες μόνο με ασπιρίνη (όχι με κλοπιδογρέλη) Πολύ ετερογενείς πληθυσμοί Πληθυσμοί πολύ χαμηλού έως χαμηλού κινδύνου στις περισσότερες μελέτες Πολύ ετερογενές σχήμα χορήγησης ασπιρίνης (από 75mg μέρα παρ ημέρα έως mg/ημέρα). Γνωρίζουμε πλέον ότι αρκούν χαμηλές ημερήσιες δόσεις για την αντιαιμοπεταλιακή δράση & μειωμένο κίνδυνο αιμορραγίας Οι ασθενείς δεν λάμβαναν γαστροπροστασία

51 Στην πρωτογενή πρόληψη, δηλαδή σε άτομα χωρίς προηγούμενο καρδιαγγειακό επεισόδιο, η ένδειξη χορήγησης αντιαιμοπεταλιακών δεν έχει ακόμα διευκρινισθεί απόλυτα.

52 Οδηγίες Αμερικανικής Διαβητολογικής εταιρίας ADA

53

54 Επόμενες μεγάλες μελέτες στην πρωτογενή πρόληψη με σαλικυλικό οξύ Υψηλότερος Κ/Α κίνδυνος σε σύγκριση με τις παλαιότερες Συχνότητα στεφανιαίων επεισοδίων 1-2% ανθρωποέτη years follow-up Διαβητικοί, μη-διαβητικοί, με 2-3 παράγοντες κινδύνου Ηλικιωμένοι

55 Στην δευτερογενή πρόληψη το όφελος της χορήγησης αντιαιμοπεταλιακής αγωγής έχει αποδειχθεί από πολλές μελέτες.

56 Ασπιρίνη στη δευτερογενή πρόληψη 22% μείωση των αγγειακών επεισοδίων Antithrombotic Trialist s Collabortaion. BMJ 2002

57 Μελέτες συγχορήγησης ΑSA και θειαινοπυριδινών σε ασθενείς με ΣΔ και οξύ στεφανιαίο επεισόδιο ή μετά PTCA ΜΕΛΕΤΗ ΦΑΡΜΑΚΑ ΘΑΝΑΤΟΣ/Ο ΕΜ/ΑΕΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ % ΕΝΕΡΓΑ ΣΥΜΒΑΝΤΑ % ΚΛΑΣΣΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ % Bleeding CURE ASA+CLOP vs ASA 1 YEAR DM 7,9 14,2 9,9 16,7 CREDO ASA+CLOP vs ASA 1 YEAR DM 8,5 NA 11,5 ΝΑ PCI-CURE ASA+CLOP vs ASA 30 DAYS DM 4,5 12,9 6,4 16,5 5,6 / 4,2 CURRENT- OASIS 7 CLOP st vs CLOP dbl 30 DAYS DM 3,9 5,2 3,9 6,1 2,5 / 2,0 CURRENT- OASIS (PCI) CLOP st vs CLOP dbl 30 DAYS DM 3,5 4,9 4,2 5,6 TRITON- TIMI 38 CLOP vs PRAS 15 MONTHS DM 9,2 12,2 10,6 17 2,2 / 1,8 PLATO CLOP vs TICAG 1 YEAR DM 8,4 14,1 10,2 16,2 4,5 / 3,8

58

59 Ανταγωνιστές υποδοχέων P2Y12 Clopidogrel, Prasugrel, Tigagrelor Πρωτογενής πρόληψη: Currently, the ADA recommends the use of clopidogrel in very high-risk DM patients or as an alternative therapy in patients intolerant to aspirin Δευτερογενής ή πρωτογενής (High Risk) The use of dual antiplatelet therapy (DAPT) with aspirin and clopidogrel in DM patients without overt atherosclerotic disease has not been supported by clinical evidence. (CHARISMA trial) Συνιστάται η συγχορήγηση με ασπιρίνη για ένα χρόνο μετά από ΟΣΕ ή τοποθέτηση επικαλυπτόμενου Stent. Ευνοϊκά αποτελέσματα με Prasugrel / Tigagrelor

60 Ο μεταβολισμός των αναστολέων του υποδοχέα P2Υ12

61

62

63 Για πρώτη φορά συνυπολογίζεται το όφελος στη μείωση του κινδύνου καρκίνου + μείωση Κ/Α συμβαμάτων Μετα-ανάλυση 5 μελετών, με ασθενείς Μετα-ανάλυση 7 μελετών, με ασθενείς Peter M Rothwell et al. Effect of daily aspirin on risk of cancer metastasis: a study of incident cancers during randomised controlled trials Lancet 2012 Peter M Rothwell et al. Eff ect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials Lancet 2011, Vol377

64 ΕΠΙΚΡΙΣΗ (Ι) Η χορήγηση ασπιρίνης στην δευτερογενή πρόληψη είναι απόλυτα τεκμηριωμένη. Στην πρωτογενή πρόληψη φαίνεται ότι υπάρχει σημαντικό όφελος σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου. Στοιχεία που δείχνουν όφελος της χορήγησης ασπιρίνης στην πρόληψη του καρκίνου πρέπει να συνεκτιμηθούν. Ερώτημα αν οι επιπρόσθετοι παράγοντες (ινσουλινοαντίσταση, είδος αγωγής, κακή μεταβολική ρύθμιση) θα μπορούσαν να επηρεάσουν την ανταπόκριση στην ασπιρίνη των διαβητικών.

65 ΕΠΙΚΡΙΣΗ (ΙΙ) Ανάγκη για αποτελεσματικότερη αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων σε ασθενείς με ΣΔΙΙ Πιθανοί νέοι στόχοι θεραπείας αποτελούν μόρια προσκόλλησης, υποδοχείς αυλών ασβεστίου, ο ιστικός παράγοντας των αιμοπεταλιακών ΜΡς και ορμόνες του λιπώδους ιστού (ρεσιστίνη, αδιπονεκτίνη) Χρήση πολλών εργαστηριακών μεθόδων εκτίμησης της αιμόστασης για αύξηση της αξιοπιστίας των μελετών.

66

67

68

69 Ελληνικά Διαβητολογικά Χρονικά 26, 4: , 2013

70