Αντιαιμοπεταλιακή Θεραπεία σε Ασθενείς με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο και Σακχαρώδη ιαβήτη

Transcript

1 Αντιαιμοπεταλιακή Θεραπεία σε Ασθενείς με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο και Σακχαρώδη ιαβήτη Αχιλλέας Ζαχαρούλης Επιμελητής Β ΕΣΥ Β Καρδιολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Νοσοκομείο «ΑΤΤΙΚΟΝ»

2 Υπεργλυκαιμία ιαβητικό Αιμοπετάλιο Αντίσταση Ινσουλίνης Μεταβολικές ιαταραχές Άλλες Κυτταρικές ιαταραχές έκφρασηp Selectin Διαταραχές NO κ PGI 2 Παχυσαρκία Αιμοπετάλια Ενδοθήλιο Ωσμώτικα Φαινόμενα Ενδοκυττάριου Ca 2+ παραγωγή αιμοπεταλίων Ενεργοποίηση PKC ενδοκυττάριοca 2+ Γλυκοζυλίωση υποδοχέων επιφανείας ΝΟ P2Y 12 υποδοχέωνp2y 12 υποδοχέωνselectin κ GP Οξειδωτικό stress H 2 O PKC ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑ IRS Ca 2+ ROS/NOS παραγωγή ιστικού παράγοντα Ιστικός Παράγων παραγωγή NO κ PGI 2 ΕΝ ΟΘΗΛΙΑΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΝΟ PGI 2

3 ΟΣΣ σε ιαβητικούς και Μη ιαβητικούς Ασθενείς Κλινικά Αποτελέσματα 30 Ημερών ιαβητικοί (n=3852) Μη ιαβητικοί (n=9857) Συμβάματα 30 ημερών P = ,8% 10,5% P = ,6% 7,2% P = ,7% 4,2% Καθαρό Κλινικό Αποτέλεσμα Συδυασμένο σημείο Ισχαιμίας Μείζων Αιμορραγία (μη CABG) J Am Coll Cardiol 2008;51:

4 Υψηλή ραστικότητα Αιμοπεταλίων και Πρόγνωση ιαβητικών Ασθενών μετά ΟΣΣ J Am Coll Cardiol 2007;50:

5 Μηχανισμοί ράσης Αντιαιμοπεταλιακών Voraxaban E5555 ADP P2Y 12 Ticlopidine Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor Elinogrel Θρομβίνη PAR-1 ADP PDE III ADP Cilostazol camp GP IIb/IIIa Ενεργοποίηση TXA 2 COX-1 Abcximab Eptifibatide Tirofiban Aspirin TXA 2 Picotamide Ramatroban Ridogrel

6 Ασπιρίνη σε ιαβητικούς Ασθενείς με ΟΣΣ

7 Απόλυτα Αποτελέσματα Χορήγησης Ασπιρίνης σε Ασθενείς Υψηλού Κινδύνου για Θρομβωτικά επεισόδια BMJ 2002;324:71-86

8 Συμπεράσματα από την Antithrombotic Trialists Collaboration για την Ασπιρίνη Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν το μεγαλύτερο όφελος από τη χορήγηση Ασπιρίνης με μείωση των αγγειακών επιπλοκών από 23,5% σε 19,3% 42 αγγειακές επιπλοκές προλαμβάνονται για κάθε 1000 διαβητικούς ασθενείς που λαμβάνουν Ασπιρίνη Η δόση mg ημερησίως είναι εξίσου αποτελεσματική με μεγαλύτερες δόσεις Η American Diabetes Association συνιστά τη χορήγηση mg Ασπιρίνης ημερησίως για δευτερογενή πρόληψη καρδιαγγειακών επεισοδίων σε όλους τους διαβητικούς ασθενείς

9 Εντατικοποίηση της Αντιαιμοπεταλιακής Αγωγής με προσθήκη Θειενοπυριδινών στην Ασπιρίνη CLOPIDOGREL

10 Μελέτη CURE Τελικό σημείο: ΟΕΜ/ΑΕΕ ΑΕΕ/Κ- Θάνατος Συνολικός Συνδυασμένος Κύνδινος Placebo + Aspirin* (n=6303) Clopidogrel + Aspirin* (n=6259) Μήνες Παρακολούθησης P <.001 N=12,562 20% Relative Risk Reduction *In addition to other standard therapies. Adapted with permission from Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2001;345:

11 Κλοπιδογρέλη 300mg δόση φόρτισης και 75mg ημερήσια δόση ιαβητικοί (n=60) Μη ιαβητικοί (n=60) Συσσώρευση Αιμοπεταλίων (%) P=0,03 P=0,03 P=0,04 ADP 6μM ADP 20μM Κoλλαγόνο 6μg/ml Diabetes 2005;54(8):2430-5

12 Σχεδίαση Μελέτης (OPTIMUS) Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus Study Ασθενείς με Σ τύπου ΙΙ και Σ σε θεραπεία με Ασπιρίνη και Κλοπιδογρέλη για > 1 μήνα Χρόνος 1 Χωρίς Ικανοποιητική Ανταπόκριση στη Θεραπεία Τυχαιοποίηση 150 mg Κλοπιδογρέλης 30 ημέρες (n=20) 75mg Κλοπιδογρέλης 30 ημέρες (n=20) Χρόνος 2 Εκτίμηση Λειτουργικότητας Αιμοπεταλίων 75 mg Κλοπιδογρέλης για 30 μέρες Circulation 2007;115: Χρόνος 3 Εκτίμηση Λειτουργικότητας Αιμοπεταλίων

13 Μείωση ραστικότητας Υποδοχέων P2Y 12 μετά από χορήγηση 150 mg Κλοπιδογρέλης ημερησίως 75mg Clopidogrel 150mg Clopidogrel ραστικότητα Υποδοχέων P2Y P< η Ημέρα 30η Ημέρα 60η Ημέρα Circulation 2007;115:

14 Μέγιστη Αιμοπεταλιακή Συσσώρευση μετά από ενεργοποίηση με 20 μmol/l ADP στις ημέρες 1, 30 και 60 Μισοί ασθενείς Συσσώρευση 50%

15 Εντατικοποίηση της Αντιαιμοπεταλιακής Αγωγής με προσθήκη Θειενοπυριδινών στην Ασπιρίνη PRASUGREL

16 Triton TIMI 38 Ασθενείς με ιαβήτη και ΟΣΣ Κ/ Θάνατος+ ΟΕΜ + ΑΕΕ (%) ,2 P=0,02 10,6 P<0,001 12,2 17 Prasugrel Clopidogrel 0 No Diabetes Patients with Diabetes Circulation 2008;118:

17 Φαρμακοδυναμική Σύγκριση Prasugrel και Υψηλής όσης Clopidogrel σε ιαβητικούς Τύπου 2 με Στεφανιαία Νόσο Εξαιρούνται ασθενείς με ΟΣΣ,, PCI και CABG Αναστολή Συσσώρευσης Αιμοπεταλίων (VerifyNow) Prasugrel (n = 18) Clopidogrel (n = 17) P Value 4 ώρες μετά φόρτιση 89.3% 27.7% < εβδομάδα μετά χορήγηση 61.8% 44.2% < Prasugrel: 60 mg φόρτιση,, 10 mg/μέρα συντήρηση Clopidogrel dose: 600 mg φόρτιση,, 150 mg/μέρα συντήρηση Συμπέρασμα: Σε διαβητικούς τύπου 2 και ΣΝ, η κανονική δόση Prasugrel σχετίζεται με καλύτερη αναστολή αιμοπεταλίων τόσο κατά τη φόρτιση όσο και κατά τη συντήρηση σε σύγκριση με διπλή δόση Clopidogrel. Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J.2011;Epub ahead of print

18 Εντατικοποίηση της Αντιαιμοπεταλιακής Αγωγής με προσθήκη νεώτερων αναστολέων των P2Y 12 στην Ασπιρίνη TICAGRELOR

19 PLATO Ασθενείς με ιαβήτη και ΟΣΣ P=NS P=NS Eur. Heart J 2010;31:3006

20 Prasugrel vs. Ticagrelor σε Ασθενείς με ΟΣΣ Μείωση απόλυτου αριθμού θανάτων PLATO (Ticagrelor): 107 (HR:0,78) έναντι TRITON TIMI 38 (Prasugrel): : 17 (HR:( NS) Οι αριθμοί των διαβητικών ασθενών που περιλαμβάνονται στις μελέτες αυτές δεν είναι ικανοί για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων ειδικά για αυτή την ομάδα Μείωση του σύνθετου τελικού σημείου TRITON TIMI 38 (Prasugrel): : 4,8% έναντι PLATO (Ticagrelor): 2,1% Μείωση του αριθμού εμφραγμάτων μυοκαρδίου TRITON TIMI 38 (Prasugrel): : 5% έναντι PLATO (Ticagrelor): 1,3%

21 Εντατικοποίηση της Αντιαιμοπεταλιακής Αγωγής με προσθήκη αναστολέων των GP IIb/IIIa στη ιπλή Ανταιμοπεταλιακή Αγωγή Abcximab Eptifibatide - Trofiban

22 Αναστολείς Υποδοχέων GP IIb/IIIa (Abcximab-Eptifibatide) και Ασπιρίνησε ιαβητικούς Ασθενείς με ΟΣΣ Circulation 2001;104:

23 TACTICS-TIMI TIMI 18: Οφέλη Tirofiban σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη % of Patients Death, MI, or Rehospitalization for ACS at 6 Months Conservative Invasive P< ,1 16, n=1607 No Diabetes n=613 Diabetes N Engl J Med. 2001;344(25):

24 Μετανάλυση IIb/IIIa σε διαβητικούς από μελέτες με DES και διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Study Pts # SES diameter, mm Lesion length, mm Diabetes, % Thienopyridine duration Angio F/U RAVEL to 3.5 <18 mm 19% 2 months 6 months SIRIUS 1, to to 30 mm 26% 3 months 8 months E-SIRIUS to to 32 mm 19% 2 months 8 months C-SIRIUS to to 32 mm 24% 2 months 8 months REALITY 1, to 3.0 >15 (1 lesion) >10 (2 lesion) 28% 2 months 8 months DIRECT to to 30 mm 31% 3 months 8 months SVELTE to to 30 mm 27% 3 months 8 months SIRIUS <20 mm 40% 3 months 6 months SIRIUS <30 mm 40% 3 months 6 months

25 MACE 30ημερών σε ιαβητικούς μετά PCI με DES ανάλογα με τη χρήση αναστολέων GP IIb/IIIa 30-day event rate, % 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 P=0.63 0,5 0,3 0,3 (-) GP IIb/IIIa inhibitors (+) GP IIb/IIIa inhibitors (N=364) (N=187) P=0.47 0,0 P=0.15 Cardiac death Q-wave MI Non Q-wave MI Stent thrombosis 3,0 1,1 P=0.21 0,8 0,0 P=0.36 3,6 2,1 MACE PCI using GP IIb/IIIa and SES in diabetics TCT 2006

26 MACE ενός έτους σε ιαβητικούς Ανάλογα με τη χρήση αναστολέων IIb/IIIa 16 (N=364) (N=187) (-) GP IIb/IIIa inhibitors (+) GP IIb/IIIa inhibitors P=NS P=NS 15,1 1-year event rate, % P=NS 3,5 2,2 P=NS P=0.04 3,3 1,9 1,1 1,1 P=0.05 6,2 2,2 P=NS 9,2 7,8 12,8 12,4 11,5 0 All-cause death Cardiac death MI Cardiac death or MI TLR TVR MACE PCI using GP IIb/IIIa and SES in diabetics TCT 2006

27 Επιβίωση Ελεύθερη ΟΕΜ σε Ινσουλινοεξαρτώμενους ιαβητικούς ανάλογα με χορήγηση αναστολέων GP IIb/IIIa Free from 1-year death or MI (%) p= Time in months GP IIB/IIA No GP IIB/IIA 100% 80.1% Number at risk GP IIB/IIA No GP IIB/IIA PCI using GP IIb/IIIa and SES in diabetics, TCT 2006

28 Επιβίωση Ελεύθερη ΟΕΜ σε Μη Ινσουλινοεξαρτώμενους ιαβητικούς ανάλογα με χορήγηση αναστολέων GP IIb/IIIa 100 No GP IIB/IIA 95.6% Free from 1-year death or MI (%) p=0.96 GP IIB/IIA 95.4% Time in months Number at risk GP IIB/IIA No GP IIB/IIA PCI using GP IIb/IIIa and SES in diabetics TCT2006

29 Μείωση 2 ετούς Θνησιμότητας με Picotamide σε ιαβητικούς με περιφερική αγγειοπάθεια (DAVID study) Eur Heart J 2004;25:

30 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι μεταβολικές διαταραχές σχετιζόμενες με τον Σ προκαλούν σημαντικές μεταβολές στη λειτουργία των αιμοπεταλίων και σχετίζονται ως ένα βαθμό με την κακή πρόγνωση Η Ασπιρίνη αποτελεί σημαντικό αντιαιμοπεταλιακό παράγοντα σε διαβητικούς με ΟΣΣ Η κλοπιδογρέλη παρέχει σχετική προστασία σημαντικά όμως μειωμένη σε σχέση με τους μη διαβητικούς Prasugrel και Ticagrelor βελτιώνουν σημαντικά την πρόγνωση ασθενών με ΟΣΣ αλλά τα δεδομένα προέρχονται από μικρούς αριθμούς διαβητικών ασθενών Οι αναστολείς IIb/IIIa σε συνδυασμό με Ασπιρίνη και Clopidogrel έχουν μεγαλύτερο όφελος σε ασθενείς με ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη

31 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

32 Ανάλυση ιαβητικών Ασθενών από την PLATO ανάλογα με την HbA1c Eur. Heart J 2010;31:3006

33 Trial CLASSICS TOPPS Müller CCF Lenox Hill Mayo N. Memorial ΣΥΝΟΛΟ Μείζονα Καρδιαγγειακά Επεισόδια N 1, ,369 2,565 2,827 1,378 Odds Ratios & 95% CI Clop. 1.3% 2.6% 3.1% 5.7% 2.4% 0.6% 0.8% 2.0% Ticl. 0.9% 3.5% 2.0% 8.9% 3.8% 1.6% 2.2% S. Illinois % 1.4% Wash. Hosp % 0.5% Wessex 361 Bhatt DL, et al. JACC % 5.3% 0.50 (0.40, 0.61) 13,880 p = Clopidogrel Ticlopidine Better Better 4.0%

34 Αθροιστικά θετικά κλινικά αποτελέσματα απότηχρήσηασπιρίνης εμφράγματος μυοκαρδίου, ΑΕΕ και θανάτου αγγειακής αιτιολογίας BMJ 2002;324:71-86