HCVGR15NP /9/2015

Transcript

1 HCVGR15NP /9/2015

2

3 HCVGR15NP /9/2015 BMS speaker & clinical trial Investigator

4

5

6 Ιασηστην στην HCV λοίµωξη: στην εποχή των νέων αντιϊκών (DAAs) % 67 79%* 83 96% 54 63% 31 35% 38 43% 45 47% 13 19% 6% IFN 24 wk (daily) IFN 48 wk 3 times/wk IFN/RBV 24 wk IFNα/RBV 48 wk IFNα/RBV 48 wk pifnα/rbv pifnα/rbv 48 wk + 1st gen DAA 24 wk 3 DAAs + RBV 12 wk DAA, direct-acting antiviral; IFN, interferon; RBV, ribavirin 1. Adapted from Manns MP, et al. Gut 2006;55: Tran TT. Am J Manag Care 2012;18(14 Suppl):S Kowdley KV et al. EASL 2013, oral 3. URL:

7

8

9 Ειδικές οµάδες Με µη αντιρροπούµενη κίρρωση Μεταµοσχευµένοι ασθενείς Σε αιµοκάθαρση Με κλινικά σηµαντικές εξωηπατικές εκδηλώσεις Με HBV συλλοίµωξη Με HIV συλλοίµωξη Ασθενείς µε θαλασσαιµία

10

11

12 HCV / HIV Νέες Θεραπευτικές Επιλογές µε τα Direct Acting Antivirals ΛΕΚΚΟΥ ΑΛΕΞΑΝ ΡΑ Παθολόγος-Λοιµωξιολόγος ιευθύντρια ΕΣΥ Πανεπ. Παθολογική Κλινική Πανεπ. Γεν. Νοσ. Πατρών

13 ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ CONFLICT OF INTEREST Bristol-Myers Squibb

14 ΕΠΙ ΡΑΣΗ HIV ΣTHN HCV ΛΟΙΜΩΞΗ Χρονιότητα HCV, ειδικά επί CD4 (Danta M,JID 2008; Thomson EC, Gut 2011) Πολλαπλασιασµός HCV στα ηπατοκύτταρα (Lin W, Gastroent 2008; Babu CK, PLoS One 2009) Eξέλιξης σε κίρρωση (Benhamou Y, Hepatol 1999; Fierer DS, CID 2013) Kίνδυνος για HCC ειδικά σε MSM (Salmon-Ceron D, Hepatology 2009; Merchante N, CID 2013)

15 ΕΠΙ ΡΑΣΗ HCV ΣTHN HIV ΛΟΙΜΩΞΗ Πολλαπλασιασµός HCV οδηγεί σε γενικευµένη ανοσολογική ενεργοποίηση, σχετιζόµενη µε µικρότερη επιβίωση (Yoo TW, JID 2005) Eπίπεδα HCV RNA συσχετίζονται µε κίνδυνο κλινικής εξέλιξης σε AIDS (?) (Daar ES, J Acquir Immune Defic Syndr 2001) Επηρεασµένη ανοσολογική αποκατάσταση υπό ART (Greub G et al, Lancet 2000)

16 HIV -ΗΠΑΡ Mastroianni CM et al, Int J Mol Sci2014;15:

17 HCV -ΗΠΑΡ Mastroianni CM et al, Int J Mol Sci 2014;15:

18 Eπιδηµιολογία Εκτιµώµενος αριθµός µολυνθέντων ατόµων παγκοσµίως (εκατ) o Fernandez-Montero JV et al, Best Prac Res Clin Gastroent 2012

19 Eπιδηµιολογία North: 359=18.3% HCV σε ασθενείς µε ΗIV λοίµωξη (1960/5957 = 33%) Central: 293 = 15 % East: 613 = 31.3 % South: 695 = 35.5% Rockstroh J, et al. J Inf Dis 2005; 192:

20 ΚΑΤΑΝΟΜΗ HCV ΓΟΝΟΤΥΠΩΝ (1-4) ΣΤΗΝ ΕΥΡΩΠΗ

21 Lancet 2014;384:241-48

22 CID 2009;49:

23 HCV Treatment Improves Health Advanced fibrosis Multicenter study 5 hospitals (Europe, Canada) 530 pts with HCV IFN regimens Advanced fibrosis or cirrhosis Median follow-up: 8.4 yrs Early-stage disease Extra-hepatic manifestations Health-related quality of life Percent All cause mortality Liver-related mortality or transplant HCC 10-Yr Cumulative Incidence [1] SVR No SVR 1. van der Meer AJ, et al. JAMA. 2012;308: van der Meer AJ. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9: Younossi Z, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:

24 AASLD/IDSA: When and in Whom to Initiate HCV Therapy ALL pts are candidates for HCV therapy, regardless of disease stage In regions where limited resources preclude treatment of all pts, the following groups should be prioritized for therapy: Highest Priority (based on highest risk for disease complications) Advanced fibrosis (F3) or compensated cirrhosis (F4) Organ transplant Type 2 or 3 essential mixed cryoglobulinemia with end-organ manifestations Proteinuria, nephrotic syndrome, or membranoproliferative glomerulonephritis High Priority (based on high risk for disease complications) HIV-1 coinfection Other coexistent liver disease (eg, NASH) Fibrosis (Metavir F2) Type 2 DM (insulin resistant) HBV coinfection Debilitating fatigue Porphyria cutanea tarda AASLD/IDSA. HCV Management.

25 1.HCV treatment offers the possibility of eradicating HCV within a defined treatment period which translates into HCV cure. Similar HCV cure rates in HCV/HIV co-infected persons as in HCV mono-infected persons under DAA therapy have further questioned the separation of HIV co-infected persons as a separate patient group and have claimed treatment indication and regimens to be the same as in HCV mono-infection. 2. If chronic HCV is detected early in the course of HIV infection (before ART initiation), treatment for chronic HCV is advised in presence of immediate HCV treatment indication (>F2). For persons with a CD4 cell count < 500 cells/µl, early ART initiation is recommended to optimise HCV treatment outcome.

26 Goals and endpoints of HCV therapy The goal of therapy is to cure HCV infection to prevent hepatic cirrhosis, decompensation of cirrhosis, HCC, severe extra-hepatic manifestations and death (A1) The endpoint of therapy is undetectable HCV RNA in a sensitive assay ( 15 IU/ml) 12 weeks (SVR12) and 24 weeks (SVR24) after the end of treatment (A1) In patients with advanced fibrosis and cirrhosis, HCV eradication reduces the rate of decompensation and will reduce, albeit not abolish, the risk of HCC. In these patients surveillance for HCC should be continued (A1) In patients with decompensated cirrhosis, HCV eradication reduces the need for liver transplantation. Whether HCV eradication impacts mid-to long-term survival in these patients is unknown (B2) EASL 2015

27 Θεραπεία HIV/HCV συλλοίµωξης ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ? Αναστολή εξέλιξης ηπατικής νόσου (κίρρωση, ΗΚΚ) Αύξηση επιβίωσης Έλεγχος ΗIV λοίµωξης Πρόληψη αντοχής

28 Ιστορικό αποτελεσµατικότητας στη θεραπεία µε PegIFN + RBV σε HIV/HCV - συλλοίµωξη SVR, % France (N=412) Spain (N=182) USA (N=133) Global (N=860) Spain (N=389) Global (N=453) PegIFN alfa-2b RBV 800 mg PegIFN alfa-2b RBV mg PegIFN alfa-2a RBV mg PegIFN alfa-2a RBV 800 mg PegIFN alfa-2a RBV mg PegIFN alfa-2a RBV mg HIV/HCV-Coinfected HCV-Monoinfected 1. Carrat et al. JAMA. 2004;292:2839; 2. Laguno et al. Hepatology. 2009;49:22; 3. Chung et al. N Engl J Med. 2004;351:451; 4. Torriani et al. N Engl J Med. 2004;351:438; 5. Núñez et al. AIDS Res Hum Retroviruses. 2007;23:972; 6. Fried et al. N Engl J Med. 2002;347:975.

29 HCV Direct Acting Antivirals Liang TJ & Ghany MG. NEJM 2013;368:

30 Εµπειρία µε 1 ης γενεάς DAAs σε συλλοίµωξη HIV/HCV ANRS CO13 HEPAVIH: Προοπτική µελέτη 320 ασθενείς µε συλλοίµωξη µε GT1 υπό ART TVR + PegIFN + RBV: n=67 BOC + PegIFN + RBV: n=13 Τελαπρεβί ρη N = 51 Μποσεπρεβί ρη N=10 SVR % Αναιµία 18 (35%) 2 (20%) Εξάνθηµα 8 (16%) 0 Κνησµός στην περιοχή του πρωκτού 4 (8%) 0 Εβδοµάδα Θεραπεία µε TVR: 15/67 διέκοψαν τη θεραπεία πρόωρα Ιολογική αποτυχία (66,7%), σοβαρή αναιµία (13,3%), εξάνθηµα (6,7%) Θεραπεία µε BOC: 5/13 διέκοψαν τη θεραπεία πρόωρα Ιολογική αποτυχίας (80%), διαταραχές διάθεσης (6,7%) Poizot-Martin et al. IAS Abstract 51

31

32 Εγκεκριµένες φαρµακευτικές ουσίες στην ΕΕ

33 Direct-Acting Antivirals Drug Class Dosing Daclatasvir NS5A inhibitor 60 mg QD Dasabuvir NS5B nonnucleoside polymerase inhibitor 250 mg BID Elbasvir NS5A inhibitor 50 mg QD* Grazoprevir NS3/4A protease inhibitor 100 mg QD* GS-9669 NS5B nonnucleoside polymerase inhibitor 500 mg QD Ledipasvir NS5A inhibitor 90 mg QD Ombitasvir NS5A inhibitor 25 mg QD Paritaprevir NS3/4A protease inhibitor 150 mg QD Simeprevir NS3A/4B protease inhibitor 150 mg QD Sofosbuvir NS5B nucleotide polymerase inhibitor 400 mg QD Telaprevir NS3/4A protease inhibitor 750 mg every 8 hours *Grazoprevir and elbasvir may be coformulated. Ledipasvir and sofosbuvir may be coformulated. Ombitasvir and paritaprevir may be coformulated with 100-mg ritonavir.

34 Direct-Acting Antiviral Agents NS3/4A Protease Inhibitors (PI) High potency Limited genotypic coverage Low barrier to resistance NS5B Nucleos(t)ide Inhibitors (NI) Intermediate potency Pangenotypic coverage High barrier to resistance NS5A Inhibitors High potency Multigenotypic coverage Low barrier to resistance NS5B Nonnucleoside Inhibitors (NNI) Intermediate potency Limited genotypic coverage Low barrier to resistance J Hepatology 2015;63:

35 Dosing Considerations for Pts With Renal Impairment OBV/PTV/RTV + DSV: no dose adjustment required with mild, moderate, or severe renal impairment (CrCl: 15 ml/min) [1,2] LDV/SOF and SMV + SOF: no dose adjustment required with mild or moderate renal impairment (CrCl 30 ml/min) [3,4] Safety and efficacy not established in severe renal impairment or hemodialysis TARGET data demonstrate feasibility of SOF-containing regimens but renal and urinary AEs increased across decreasing egfr strata [5] DCV: no dose adjustment required with any degree of renal impairment (studied in subjects with CrCl: 15 ml/min) [6] RBV: dose adjustment required for CrCl < 50 ml/min [7 ] CrCl RBV Dose ml/min Alternating 200 mg and 400 mg every other day < 30 ml/min 200 mg/day Hemodialysis 200 mg/day 1. OBV/PTV/RTV + DSV [package insert]. 2. Pockros PJ, et al. EASL Abstract L LDV/SOF [package insert]. 4. AASLD/IDSA. HCV Management Saxena V, et al. EASL Abstract LP DCV [European package insert]. 7. RBV [package insert].

36 Tx-Naive or PR-Exp d, GT1, 4, 5, or 6, Without Cirrhosis Regimen HCV Genotype 1a 1b 4 5 or 6 SOF + PR 12 wks 12 wks 12 wks SMV + PR 12 wks (naive or relapse) 24 wks (partial/null) 12 wks (naive or relapse) 24 wks (partial/null) Not recommended LDV/SOF 8-12 wks, no RBV 12 wks, no RBV 12 wks, no RBV OBV/PTV/RTV + DSV 12 wks + RBV 12 wks, no RBV Not recommended Not recommended OBV/PTV/RTV Not recommended 12 wks + RBV Not recommended SOF + SMV 12 wks, no RBV 12 wks, no RBV Not recommended SOF + DCV 12 wks, no RBV 12 wks, no RBV 12 wks, no RBV *Recommendations the same for HCV-monoinfected and HCV/HIV-coinfected pts. 8 wks may be used in treatment-naive pts without cirrhosis if baseline HCV RNA < 6 million IU/mL, but should be done with caution, especially in pts with F3 fibrosis. EASL HCV Guidelines 2015

37 Regimen Tx-Naive or PR-Exp d GT1, 4, 5, or 6, Compensated Cirrhosis HCV Genotype 1a 1b 4 5 or 6 SOF + PR 12 wks 12 wks 12 wks SMV + PR LDV/SOF OBV/PTV/RTV + DSV 12 wks (naive or relapse) 24 wks (partial/null) 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV or 24 wks + RBV if negative predictors 24 wks + RBV 12 wks + RBV 12 wks (naive or relapse) 24 wks (partial/null) 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV or 24 wks + RBV if negative predictors Not recommended Not recommended 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV or 24 wks + RBV if negative predictors Not recommended OBV/PTV/RTV Not recommended 24 wks + RBV Not recommended SOF + SMV SOF + DCV 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV Not recommended 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV *Recommendations the same for HCV-monoinfected and HCV/HIV-coinfected pts. EASL HCV Guidelines 2015

38 SOLAR: SVR12 in GT1 or 4 With Decompensated Cirrhosis LDV/SOF + RBV 12 wks LDV/SOF + RBV 24 wks SVR12 (%) SVR12 (%) n/n = 0 26/ 30 CTP B 24/ 27 19/ 22 CTP C 18/ n/n = 0 20/ 23 CTP B 22/ 23 17/ 20 CTP C 13/ 18 SOLAR-1: GT 1 and 4 [1] SOLAR-2: GT 1 [2] 1. Flamm SL, et al. AASLD Abstract Manns M, et al. EASL Abstract G02.

39 COSMOS: Impact of Tx Duration and RBV in F3-F4, Tx- Naive, GT1 Pts (SOF + SMV) 12 Wks 24 Wks SVR12 (%) SVR12 (%) n/n = 0 13/14 SMV + SOF 25/27 SMV + SOF + RBV 20 n/n = 0 16/16 SMV + SOF 28/30 SMV + SOF + RBV Lawitz E, et al. Lancet. 2014;384:

40 OPTIMIST-1: SMV + SOF for 8 vs 12 Wks in Noncirrhotic Tx-Naive & Tx-Exp d GT1 Pts Multicenter, randomized, open-label phase III trial 75% GT1a (41% with Q80K) 30% treatment experienced, median HCV RNA: log 10 IU/mL GT1 HCV infected noncirrhotic pts with HCV RNA > 10,000 IU/mL (N = 310) * Stratified by HCV subgenotype and Q80K in GT1a; treatment history; IL28B GT Simeprevir 150 mg QD + Sofosbuvir 400 mg QD (n = 155) 8 Wks Simeprevir 150 mg QD + Sofosbuvir 400 mg QD (n = 155) 12 Wks OPTIMIST-1 83% 97% SVR12 Historical Control 83% 87% Kwo P, et al. EASL Abstract LP14

41 25th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com Genotype 1 HCV Treatment Naive Noncirrhotic Regimen Wks Study SVR Ledipasvir/sofosbuvir (HCV RNA < 6 M IU/mL) 8 ION-3 [1,2] 119/123 (97%) Ledipasvir/sofosbuvir 12 ION-3 [1] 206/216 (95%) Simeprevir + sofosbuvir* 8-12 OPTIMIST-1 [3] 8 wks: 128/155 (83%) 12 wks: 150/155 (97%) Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir (GT1b) Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, ribavirin (GT1a) 12 PEARL III [4] 207/209 (99%) 12 PEARL IV [4] 97/100 (97%) Sofosbuvir + daclatasvir 12 AI [5] 41/41 (100%) *GT1a + Q80K-8 wks: 36/49 (73%); GT1a + Q80K-12 wks: 44/46 (96%). 1. Kowdley K, et al. N Engl J Med. 2014;370: Ledipasvir/sofosbuvir [package insert]. 3. Kwo PY, et al. EASL Abstract LP Ferenci P, et al. N Engl J Med. 2014;370: Sulkowski M, et al. N Engl J Med. 2014;370:

42

43 25th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com Genotype 1 HCV Previous PI Failure Regimen Cirrhosis Wks Study SVR Ledipasvir/sofosbuvir No 12 ION-2 [1] 50/52 (96%) Ledipasvir/sofosbuvir Yes 24 ION-2 [1] 14/14 (100%) Ledipasvir/sofosbuvir Yes 24 SIRIUS [2] 75/77 (97%) Ledipasvir/sofosbuvir, ribavirin Yes 12 SIRIUS [2] 74/77 (96%) Sofosbuvir + daclatasvir Mix 24 AI [3] 21/21 (100%) Sofosbuvir, daclatasvir, ribavirin Mix 24 AI [3] 19/20 (95%) 1. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370: Bourlière M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15: Sulkowski M, et al. N Engl J Med. 2014;370:

44 Tx-Naive & PR-Exp d, GT2 or 3 Regimen No Cirrhosis Compensated Cirrhosis (Child-Pugh A) GT2 GT3 GT2 GT3 SOF + PR 12 wks 12 wks 12 wks 12 wks SOF + RBV 12 wks 24 wks wks Not recommended SOF + DCV 12 wks, no RBV 12 wks, no RBV 12 wks, no RBV 24 wks + RBV *Recommendations the same for HCV-monoinfected and HCV/HIV-coinfected pts. EASL HCV Guidelines 2015

45 LONESTAR-2: SOF + PegIFN/RBV for 12 Wks in Tx- Experienced Genotype 3 Pts No cirrhosis Cirrhosis SVR12 (%) n/n = 0 10/12 10/12 Genotype 3 Lawitz E, et al. AASLD Abstract LB4.

46 Sofosbuvir + PegIFN/RBV or RBV in Pts With GT3 HCV and Previous SOF Failure Pts SOF + RBV treatment failures from FISSION, POSITRON, FUSION Cirrhosis included Design Open-label cohorts Pt/investigator selected regimen Regimen Sofosbuvir + ribavirin for 24 wks PegIFN/RBV + sofosbuvir for 12 wks SVR12 (%) n/n = / 22 SOF + PegIFN/ RBV 63 24/ 38 SOF + RBV Esteban R, et al. EASL Abstract O8.

47 BOSON: SVR12 With SOF-Based Regimens in GT3 by Tx History and Cirrhosis Status SOF + RBV 16 wks SOF + RBV 24 wks SOF + PegIFN/RBV 12 wks SVR12 (%) n/n = 0 58/ 70 65/ 72 68/ 71 12/ 21 Treatment Naive 18/ 22 21/ 23 No Cirrhosis Cirrhosis No Cirrhosis Cirrhosis 41/ 54 44/ 54 49/ 52 17/ 36 26/ 34 Treatment Experienced 30/ 35 Foster GR, et al. EASL Abstract LO5.

48 Daclastavir + Sofosbuvir in Tx-Naive and Tx-Exp d Pts With Genotype 3 HCV Pts: ALLY-3 Treatment naive and experienced Prior sofosbuvir and alisporivir included Prior NS5A inhibitors excluded Cirrhosis: 21% Design 2 open-label cohorts SVR12 (%) No Cirrhosis Naive Cirrhosis Experienced Phase III Regimen Daclatasvir + sofosbuvir once daily for 12 wks Nelson DR, et al. Hepatology. 2015;61:

49 25th Annual CCO HIV and Hepatitis C Symposium clinicaloptions.com Genotype 4 HCV Treatment Experienced Regimen Sofosbuvir + pegifn/rbv Wks FDA Approved AASLD/IDSA Study SVR12 12 Yes Recommended NEUTRINO [1] 27/28* (96%) 2] 13/15 Sofosbuvir + ribavirin 24 No Recommended Ruane et al (87%) Ledipasvir/sofosbuvir 12 No Recommended Multiple [3,4] 20/22 [4] 19/20 [3] ; Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir, ribavirin *Study included treatment-naive pts only. Treatment-naive and treatment-experienced pts. (91-95%) 12 No Recommended PEARL-I [5] 49/49 (100%) 1. Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368: Ruane PJ, et al. J Hepatol. 2015;62: Kapoor R, et al. AASLD Abstract Abergel A, et al. EASL Abstract O Hézode C, et al. Lancet. 2015;[Epub ahead of print].

50 Karageorgopoulos D et al, WJH 2015:

51

52 PHOTON-1: SOF + RBV for Wks in HIV/HCV Coinfection Wk 0 Wk 12 Wk 24 Wk 36 Wk 48 GT2/3 TN GT2/3 TE SOF + RBV (n = 68) SOF + RBV (n = 41) SVR12 SVR24 HAART included: boosted atazanavir, boosted darunavir, efavirenz, raltegravir or rilpivirine + NRTI backbone of TDF/FTC Naggie S, et al. CROI Abstract 26. Sulkowski MS, et al. JAMA. 2014;312: SVR12 (%) n/n = / / 42 GT2 GT3 Treatment-Naive Pts

53 Karageorgopoulos D et al, WJH 2015:

54 Karageorgopoulos D et al, WJH 2015:

55 Naive Randomize 2:1 Experienced ALLY-2: Daclatasvir +Sofosbuvir in GT1-4 HIV /HCV Pts N DCV 30/60/90 mg + SOF 400 mg QD DCV 30/60/90 mg + SOF 400 mg QD DCV 30/60/90 mg + SOF 400 mg QD SVR12 * Week Primary endpoint: SVR12 in treatment-naive patients with GT 1 treated for 12 weeks Standard DCV dose is 60 mg Dose-adjusted for concomitant ARV therapy: 30 mg with ritonavir-boosted PIs, 90 mg with NNRTIs except RPV

56 ALLY-2: Patient Population Two cohorts Tx-naive Tx-experienced (IFNalfa, inhibitors of NS3 protease, NS5B polymerase (e.g., sofosbuvir) Any HCV genotype (GT) GT 1: 83% Compensated cirrhosis: 14% HIV-1 infection ALLY-2 With cart (98%): HIV RNA < 50 copies/ml and CD4 100 cells/mm 3 No cart: CD4 350 cells/mm 3 ART: ritonavir-boosted PI, NRTI, NNRTI, INSTI, CCR5 antagonists, fusion inhibitors Excluded: co-administration of NNRTIs (except RPV) with a ritonavir-boosted PI

57 Daclatasvir +Sofosbuvir in GT1-4 HIV /HCV Pts All Patients (N = 203) GT 1 (N = 168) ALLY SVR12, % 12-Week Naive 12-Week Experienced 8-Week Naive 12-Week Naive 12-Week Experienced 8-Week Naive Wyles DL et al, N Engl J Med 2015;373:714-25

58 58 ALLY-2 SVR12 by HCV Genotype: 12-Week Groups Naive Experienced SVR12, % HCV genotype No significant differences in SVR12 rates by HCV genotype, HCV disease characteristics, CD4+ cell count, or ART use in either 8-wk or 12-wk arms Ongoing control of HIV disease maintained without need for ART modification

59 59 ALLY-2: On-Treatment Safety and Tolerability Event, n (%) 12-Week Groups N = Week Group N = 50 Total Deaths 0 1 (2) 1 (0.5) Serious AEs 4 (3) 0 4 (2) AEs leading to discontinuation Opportunistic infections Treatment-emergent grade 3 or 4 lab abnormalities INR > 2.0 x ULN 2 (1) 0 2 (1) ALT > 5.0 x ULN AST > 5.0 x ULN 0 1 (2) 1 (0.5) Total bilirubin > 2.5 x ULN 7 (5) 1 (2) 8 (4) Lipase > 3.0 x ULN 6 (4) 1 (2) 7 (3)

60 TURQUOISE-I: Paritaprevir/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV in HIV/GT1 HCV Pts Open-label study 19% patients with METAVIR F4 fibrosis Wk 12 Wk 24 DAA-naïve pegifn/rbv naive or experienced HIV-infected pts with GT1 HCV infection (N = 63) Paritaprevir/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV (n = 31) Paritaprevir/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV (n = 32) SVR12 (%) n/n = 0 29/ 31 29/ 32 15/ 16 12/ 12 14/ 15 17/ 20 Overall Atazanavir Raltegravir Sulkowski MS, et al. JAMA. 2015;313: Eron JJ, et al. Glasgow HIV. Abstract O222.

61 TURQUOISE-1: OMV/PTV/RTV + DSV+ RBV for 12 vs 24 Wks in GT1 HCV/HIV Coinfection Pts (%) OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 wks OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24 wks 20 n/n = 0 30/31 31/32 29/31 29/32 EOTR SVR12 65% HCV treatment-naive pts in 12-wk arm, 69% in 24-wk arm 19% patients with METAVIR F4 fibrosis Sulkowski M, et al. JAMA. 2015;313:

62 TURQUOISE-I: Paritaprevir/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV in HIV/GT1 HCV Pts Viral failure with resistant-associated variants in all 3 HCV target genes occurred in 2 pts with GT1a HCV, previous null response to pegifn/rbv, and cirrhosis Viral failure (posttreatment) without resistant-associated variants occurred in 2 HCV treatment-naive pts with GT1a HCV Genetic analysis strongly supported HCV reinfection with different isolate Both pts MSM who reported high-risk sexual practices posttreatment Sulkowski MS, et al. JAMA. 2015;313: Eron JJ, et al. Glasgow HIV. Abstract O222.

63 ION-4: LDV/SOF for 12 Wks in GT1/4 HCV/HIV-Coinfected Pts Multicenter open-label study in HIV virologically suppressed HIV/HCV coinfected pts (N = 335) black 34% n = 8 with HCV GT4(2%) 20% with compensated cirrhosis ART regimens Treatment: LDV/SOF for 12 wks TDF/FTC/EFV (n = 160) TDF/FTC + RAL (n = 146) TDF/FTC/RPV (n = 29) HCV treatment experienced: 50% Previous HCV PI therapy: 29% Previous HCV therapy SF+RBV: 3.8% Clearance creatinine 60 ml/min Cooper C, et al. EASL Abstract P1353 Naggie S et al, N Engl J Med 2015;373;705-13

64 ION-4: LDV/SOF for 12 Wks in GT1/4 HCV/HIV-Coinfected Pts High SVR12 rate No differences based on HCV tx experience or cirrhosis status Black (vs nonblack) race assoc. with significantly lower SVR12 rate 10 relapses, all in black pts SVR12 (%) / / / 185 Overall No Yes 258/ 268 No 63/ 67 Yes Cooper C, et al. EASL Abstract P1353 Naggie S et al, N Engl J Med 2015;373; Previous HCV Tx Cirrhosis

65 ION-4: LDV/SOF for 12 Wks in GT1/4 HCV/HIV-Coinfected Pts CD4 counts stable during therapy No patient had HIV-1 failure Most common adverse events: Headache (25%), fatigue (21%), diarrhea (11%) No grade 3 or 4 elevations in serum creatinine 4 pts had increase in creatinine 0.4 mg/dl ( 2 completed tx with no ART change, 1 d/c TDF, 1 had TDF dose reduction) Cooper C, et al. EASL Abstract P1353 Naggie S et al, N Engl J Med 2015;373;705-13

66 C-EDGE Coinfection: Grazoprevir /Elbasvir for Pts Coinfected With HCV/HIV Multicenter, single-arm, open-label phase III trial HCV treatment-naive pts coinfected with HIV and GT1, 4, or 6 HCV (N = 218) Grazoprevir/Elbasvir (n = 218) Wk 12 66% with GT1a HCV, 60% had HCV RNA > 800,000 IU/mL, 16% cirrhotic ART regimen components: ABC: 21.6%; TDF: 75.2%; RAL: 51.8%; DTG: 27.1%; RPV: 17.4% Rockstroh JK, et al. EASL Abstract P0887

67 C-EDGE Coinfection: Grazoprevir/Elbasvir for Pts Coinfected With HCV/HIV New NS3, NS5A RAVs detected at failure in 5 of 6 pts who relapsed Grazoprevir/elbasvir well tolerated: no pt discontinued for AEs and no serious treatment-related AEs SVR12 (%) n/n = 0 207/ / / 44 27/ 28 All Pts GT1a GT1b GT4 Rockstroh JK, et al. EASL Abstract P0887.

68

69 NRTIs NNRTIs Protease Inhibitors Entry/ Integrase Inhibitors HCV/HIV Drug Drug Interactions Abacavir Didanosine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Tenofovir DF Zidovudine Efavirenz Etravirine Nevirapine Rilpivirine ATV; ATV/RTV DRV/RTV; DRV/COBI Fosamprenavir Lopinavir/RTV Saquinavir Dolutegravir Elvitegravir/cobicistat Maraviroc Raltegravir SMV SOF OMV/PTV/ LDV/ RTV SOF + DSV DCV No clinically significant interaction expected Potential interaction may require dosage adjustment, altered timing of administration or additional monitoring Do not coadminister EASL 2015

70 HCV/HIV Drug Drug Interactions ( Ι ) Daclatasvir (υπόστρωµα του CYP3A4) 60mg/d επιπέδων DCV µε ΑΤV/ r ή Cobicistat / boosted ARVs 30mg/d DCV επιπέδων DCV µε Efavirenz (32%) 90 mg /d DCV Mε Etravirine, Nevirapine: έλλειψη δεδοµένων Ασφαλής συγχορήγηση µε Rilpivirine ή Dolutegravir, Raltegravir Simeprevir (µεταβολισµός από CYP3A) 150mg /d επιπέδων SMV µε Εfavirenz OXI συγχορήγηση επιπέδων µε boosted HIV PΙs ή Elvitegravir / cobicistat OXI συγχορήγηση Aσφαλής συγχορήγηση µε ΤDF, Rilpivirine, Raltegravir, Dolutegravir Curr HIV/AIDS Rep 2015;12: Danklinza spc Olysio spc hiv-druginteractions.org

71 HCV/HIV Drug Drug Interactions ( ΙΙ ) Ledipasvir / Sofosbuvir (90 / 400mg) ( επιπέδων TDF ~ 40-60%σε συνδυασµό µε ΤDF + PIs/r ) OXI σε συνδυασµό µε ΤDF + PIs/r (ειδικά επί GFR<50ml/min) επιπέδων Cobicistat σε συγχορήγηση µε LDV/SOF Aσφαλής συγχορήγηση µε Dolutegravir ή FTC ή Abacavir Paritaprevir/r-Ombitasvir (75mg/50mg-12.5mg) + Dasabuvir (250mg) OXI σε συνδυασµό µε NNRTIs OXI σε συνδυασµό µε ARVs εµπεριέχοντα Ritonavir ή Cobicistat Aσφαλής συγχορήγηση µε Raltegravir, Dolutegravir Curr HIV/AIDS Rep 2015;12: Harvoni spc Viekirax spc Exviera spc hiv-druginteractions.org

72

73 Many other DAA combinations currently under investigation Sofosbuvir + GS-5816 Grazoprevir + elbasvir Daclatasvir + asunaprevir + beclabuvir Sofosbuvir + daclatasvir Sofosbuvir + ribavirin Paritaprevir/ ritonavir + Sofosbuvir + dasabuvir + ledipasvir Simeprevir + ombitasvir sofosbuvir

74 Συµπεράσµατα Η HIV-HCV λοίµωξη οδηγεί µε ταχύτερους ρυθµούς σε ηπατική ίνωση Η ανάπτυξη θεραπευτικών επιλογών µε DAAs προσφέρει σηµαντική δυνατότητα για βελτιώσεις στην αντιµετώπιση της συλλοίµωξης Απαιτείται ρύθµιση ART προς αποφυγή αλληλεπιδράσεων µε τα χορηγούµενα DAAs

75

76 1392GR15NP /9/2015 ηµήτριος Α. Κουντουράς MD, PhD Παθολόγος Ηπατολόγος ιευθυντής Β Παθολογικής Ηπατολογικής Κλινικής Νοσοκοµείο «ΜΗΤΕΡΑ»

77 Δήλωση Συμφερόντων Ομιλητής BMS

78 Αιμοσιδήρωση Η Ηπατική Νόσος στη θαλασσαιμία Ιογενείς ηπατίτιδες (κυρίως ηπατίτιδα C) Ισχαιμική νόσος Αποφρακτική νόσος (στη δρεπανοκυτταρική νόσο) Συμφορητική νόσος (ως συνέπεια της καρδιακής ανεπάρκειας, που οφείλεται στην αιμοσιδήρωση της καρδιάς)

79 ΠΟΙΟ ΕΙΝΑΙ ΤΟ ΠΡΟΒΛΗΜΑ ΣΗΜΕΡΑ

80 Voskaridou et al

81 Voskaridou et al

82 Ηπατικές επιπλοκές στη θαλασσαιμία Aσθενείς με ομόζυγο θαλασσαιμία: 18% του συνόλου των θανάτων ΗΚΚ 14% (δεύτερη πιο συχνή αιτία θανάτου) Κίρρωση και ηπατική ανεπάρκεια 4,6% Ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο: Η πρώτη αιτία θανάτου SCD (20% του συνόλου των θανάτων) ΗΚΚ 1,6% Κίρρωση και ηπατική ανεπάρκεια 18,8% Voskaridou et al

83 Ηπατικές επιπλοκές στη θαλασσαιμία Οι αιτίες θανάτου ήταν: Καρδιακή ανεπάρκεια(63.2%) Ατύχημα(10.5%), Σήψη (5.3%), Ηπατική ανεπάρκεια(5.3%), Ηπατοκυτταρικός καρκίνος(hκκ) (5.3%), Non-Hodgkin λέμφωμα(5.3%) και Πολυοργανική ανεπάρκεια(5.3%). Καμία διαφορά στην επιβίωση μεταξύ HCV (+)84,2% και HCV (-)88,5% (p = 0.524). Triantos C, Kourakli A et al Ann Hematol Jun;92(6):

84 ΗΠΑΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ Kountouras D et al, Liver International 2013

85 ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΙΝΩΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΚΙΡΡΩΣΗΣ ΜΕ ΤΗΝ ΗΛΙΚΙΑ αποσιδήρωση

86 Liver fibrosis is reduced in patients with iron overload β- thalassemia and hepatitis C given the iron chelator deferasirox, Ανεξαρτήτως μεταβολής του LIC Yves Deugnier et al, Gastroenterology 2011

87 Φυσική πορεία HCV λοίμωξης οξεία HCV λοίµωξη 20% ίαση 80% χρονία λοίµωξη 30% µη εξελισσόµενη χρονία ηπατίτιδα 40% ποικίλουσα εξέλιξη 30% εξέλιξη σε κίρρωση σε 20 χρόνια 1%-2% αυτόµατη ίαση % στους ασθενείς µε βμα λοίµωξη σε µικρή ηλικία (4 yrs) N=412 Di Marco, Gastroenterology 2007

88 Ιστολογία: β-μα+hcv λοίμωξη Φλεγµονή (grade) Ίνωση (stage) ALT (iu/l) Φεριττίνη (ng/dl) HCV- RNA (Iu/ml) βμα+hcv 4.41± ± HCV 5.38± ± ιάρκεια νόσου Hλικία λοίµωξης Επίδραση Fe Siagris et al, Liver Int 2004

89 ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΓΟΝΟΤΥΠΩΝ HCV ΣΤΗΝ ΕΛΛΑ Α Η σηµερινή κατανοµή των γονοτύπων στους θαλασσαιµικούς αντιπροσωπεύει την κατανοµή του γενικού πληθυσµού κατά την εποχή της διαµόλυνσης % Μεταβολές στην κατανοµή των γονοτύπων σε ασθενείς µε καθορισµένη διάρκεια της HCV λοίµωξης σε διάστηµα 20 ετών (πριν και µετά το 1981 στην Ελλάδα) 25% β-μα 90% 80% 70% 60% 50% 14% 40% 30% 14% 47% 20% 10% 0% all <81 all >81 IVDU<81 IVDU>81 PTH<81 PTH>81 γον1 γον2 γον3 γον4

90 Μελέτη N ασθενών Είδος θεραπείας Μέση ηλικία Μέση φερριτίν η Κίρρωσ η Gen 1,4 % SVR % Dropout Increase Transf. Telfer Wonke * IFNa-2b (+)RBV IFNa-2b (+)RBV 28-10/ /13 5/ Sherker IFNa-2b (+)RBV 28, % Li IFNa-2b (+)RBV ** 72, Inati * Kamal EASL * PegIFNa-2a (+) RBV PegIFNa-2b (+)RBV 16, , Harmatz PegIFNa-2a RBV > /16 44%

91 ΘΕΡΑΠΕΙΑ HCV ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ιακοπή θεραπείας: 20-25% Αύξηση µεταγγίσεων: 30-48% Λευκοπενία: µέχρι 50% (21%) Telfer, et al Br J Haematol 1997 Li, et al, Br J Haematol 2002 Inati, et al, Br J Haematol 2005 Koskinas, et al J Hepatol 1997 (EASL)

92 SVR Kamal EASL 2006

93 Higher Transfusion requirements Kamal EASL 2006

94 DAAs previr asvir buvir NS3/4A NS5A NS5B

95 Πότε και ποιον θα θεραπεύσουµε από την HCV;

96 Υψηλότατη προτεραιότητα για θεραπεία Οφειλόµενη σε αυξηµένο Κίνδυνο για σοβαρές επιπλοκές Προχωρηµένη ίνωση (Metavir F3) ή αντιρροπούµενη κίρρωση(metavir F4) Rating: Class I, Level A Μεταµοσχευµένοι Rating: Class I, Level B Μικτή κρυοσφαιριναιµία (Type 2 or 3 essential) µε τελικού σταδίου νόσο από προσβολή οργάνων στόχων (πχ αγγειίτιδα) Rating: Class I, Level B Πρωτεϊνουρία, νεφρωσικό σύνδροµο ή µεµβρανοϋπερπλαστική σπειραµατονεφρίτιδα Rating: Class IIa, Level B

97 Υψηλή προτεραιότητα για θεραπεία Οφειλόµενη σε υψηλό κίνδυνο επιπλοκών Ίνωση (Metavir F2) Rating: Class I, level B HIV-1 συλλοίµωξη Rating: Class I, Level B Hepatitis B virus (HBV) συλλοίµωξη Rating: Class IIa, Level C Συνυπάρχουσες ηπατοπάθειες (πχ, [NASH]) Rating: Class IIa, Level C Εξουθενωτική κακουχία Rating: Class IIa, Level B Σακχαρώδης ιαβήτης τύπου ΙΙ Rating: Class IIa, Level B (αντίσταση στην ινσουλίνη) ερµατική πορφυρία Rating: Class IIb, Level C

98 Ασθενείς µε αυξηµένο κίνδυνο Μετάδοσης της HCV * και στους οποίους η θεραπεία της HCV µπορεί να προσφέρει όφελος µε µείωση του κινδύνου µετάδοσης Οµοφυλόφιλοι άνδρες (MSM) µε σεξουαλικές πρακτικές υψηλού ρίσκου Ενεργοί χρήστες ουσιών Φυλακισµένοι Χρονίως αιµοκαθαιρόµενοι Γυναίκες µε HCVλοίµωξη σε αναπαραγωγική ηλικία που επιθυµούν να µείνουν έγκυες Rating: Class IIa, Level C *Οι ασθενείς που δηµιουργούν ουσιώδη κίνδυνο µετάδοσης του HCV, θα πρέπει να δέχονται συµβουλευτική παρέµβαση για τους τρόπους ελάττωσης του κινδύνου µετάδοσης και του κινδύνου επαναλοίµωξης

99 Πότε και ποιον θα θεραπεύσουµε από την HCV; Παράγοντες σχετιζόµενοι µε την ταχεία πρόοδο της ίνωσης ΞΕΝΙΣΤΗΣ (ΑΣΘΕΝΗΣ) Μη τροποποιήσιµοι Στάδιο Ίνωσης Βαθµός φλεγµονής Μεγάλη ηλικία κατά τη στιγµή της µετάδοσης Άνδρες Μεταµοσχευµένοι Θαλασσαιµικοί ;;;;;;;;;;;; Τροποποιήσιµοι Κατανάλωση αλκοόλης NAFLD Παχυσαρκία Αντίσταση στην ινσουλίνη Ιός HCV Genotype 3 Συλλοιµώξεις: Ηepatisis B virus (HBV) HIV

100

101 Φύλο: Άνδρας Ηλικία: 49 ετών Προηγούμενη θεραπεία: PegIFNa 48 εβδομάδες, P/R 48 εβδομάδες, διακοπή θεραπειών λόγω λευκοπενίας Γονότυπος: 4 Ιαιμία: 8,83 X10 5 IU/ml ALT: 44 IU/ml Fibroscan: 18,2 KPa Συννοσηρότητες: ΗΚΚ, Υπογοναδισμός, εξωμυελική αιμοποίηση, ουδετεροπενία, IGT, διαστολική δυσλειτουργία Θεραπευτικό σχήμα με DAA: DCV+SOF /12εβδομάδες Τέλος θεραπείας: Μη ανιχνεύσιμο

102 Φύλο: Άνδρας Ηλικία: 39 ετών Προηγούμενη θεραπεία: P/R 32 εβδομάδες, διακοπή λόγω ΑΕ, υποτροπή Γονότυπος: 3a Ιαιμία: IU/ml ALT: 115 IU/ml Fibroscan: 19,6KPa Συννοσηρότητες: Σ.Δ.ΙΙ, Υπερτριγλυκεριδαιμία, Οστεοπόρωση Θεραπευτικό σχήμα με DAA: DCV+SOF /12εβδομάδες Τέλος θεραπείας: Μη ανιχνεύσιμο

103 Θαλασσαιµία VLab Κεντρικό Σύστηµα ιαχείρισης εδοµένων για την Νόσο της Θαλασσαιµίας. ηµήτριος Κουντουράς

104

105