ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ Η ΠΔΡΗΛΖΦΖ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΖΡΗΣΗΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ Η ΠΔΡΗΛΖΦΖ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΖΡΗΣΗΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Picato 150 κηθξνγξακκάξηα/γξακκάξην γέιε 2. ΠΟΗΟΣΗΚΖ ΚΑΗ ΠΟΟΣΗΚΖ ΤΝΘΔΖ Κάζε γξακκάξην γέιεο πεξηέρεη 150 κg ingenol mebutate. Κάζε ζσιελάξην πεξηέρεη 70 κg ingenol mebutate ζε 0,47 g γέιεο. Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βι. παξάγξαθν ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΗΚΖ ΜΟΡΦΖ Γέιε. Γηαπγήο άρξσκε γέιε. 4. ΚΛΗΝΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Σν Picato ελδείθλπηαη γηα ηε δεξκαηηθή ζεξαπεία ηεο κε ππεξθεξαησζηθήο, κε ππεξηξνθηθήο αθηηληθήο θεξάησζεο ζε ελήιηθεο. 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Γνζνινγία Ακηινική κεπάηωζη ζηο ππόζωπο και ηο ηπισωηό ηηρ κεθαλήρ ζε ενήλικερ Έλα ζσιελάξην Picato 150 κg/g γέιε (πνπ πεξηέρεη 70 κg ingenol mebutate) ζα πξέπεη λα εθαξκφδεηαη άπαμ εκεξεζίσο ζηελ πξνζβεβιεκέλε πεξηνρή γηα 3 δηαδνρηθέο εκέξεο. Παιδιαηπικόρ πληθςζμόρ Γελ ππάξρεη ζρεηηθή ρξήζε ηνπ Picato ζηνλ παηδηαηξηθφ πιεζπζκφ. Πληθςζμόρ ηλικιωμένων αζθενών Γελ απαηηείηαη ξχζκηζε ηεο δφζεο (βι. παξάγξαθν 5.1). Σξφπνο ρνξήγεζεο Σν πεξηερφκελν ελφο ζσιελαξίνπ θαιχπηεη κία ππφ ζεξαπεία πεξηνρή ησλ 25 cm 2 (π.ρ. 5 cm x 5 cm). Σν πεξηερφκελν ηνπ ζσιελαξίνπ ζα πξέπεη λα εθαξκφδεηαη ζε κία ππφ ζεξαπεία πεξηνρή ησλ 25 cm 2. Σν ζσιελάξην είλαη γηα κία ρξήζε κφλν θαη ζα πξέπεη λα απνξξίπηεηαη κεηά ηε ρξήζε ηνπ (βι. παξάγξαθν 6.6). Η γέιε ζα πξέπεη λα εμάγεηαη, κέζσ ζπκπίεζεο ηνπ ζσιελαξίνπ ζην άθξν ελφο δαθηχινπ θαη λα απιψλεηαη νκνηφκνξθα ζε νιφθιεξε ηελ ππφ ζεξαπεία πεξηνρή. Θα πξέπεη λα αθήλεηαη λα ζηεγλψζεη γηα 15 ιεπηά. Σν πεξηερφκελν ηνπ ελφο ζσιελαξίνπ ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ζε κία ππφ ζεξαπεία πεξηνρή ησλ 25 cm 2. Γηα κία ρξήζε κφλν. Γηα ηε ζεξαπεία ηνπ απρέλα: Δάλ πεξηζζφηεξε απφ ηε κηζή ππφ ζεξαπεία πεξηνρή εληνπίδεηαη ζην αλψηεξν ηκήκα ηνπ απρέλα, ε δνζνινγία γηα ην πξφζσπν θαη ην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο πξέπεη λα 2

3 ρξεζηκνπνηείηαη. Δάλ πεξηζζφηεξε απφ ηε κηζή ππφ ζεξαπεία πεξηνρή εληνπίδεηαη ζην θαηψηεξν ηκήκα ηνπ απρέλα, ε δνζνινγία γηα ηνλ θνξκφ θαη ηα άθξα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη. Οη αζζελείο ζα πξέπεη λα θαζνδεγνχληαη λα πιέλνπλ ηα ρέξηα ηνπο κε ζαπνχλη θαη λεξφ, ακέζσο κεηά ηελ εθαξκνγή ηνπ Picato. Δάλ ε ζεξαπεία αθνξά ζηα ρέξηα, ζα πξέπεη λα πιέλεηαη κφλν ην αθξνδάθηπιν πνπ ρξεζηκνπνηείηαη γηα ηελ εθαξκνγή ηεο γέιεο. Σν πιχζηκν θαη ην άγγηγκα ηεο ππφ ζεξαπεία πεξηνρήο ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη γηα έλα δηάζηεκα 6 σξψλ κεηά ηελ εθαξκνγή ηνπ Picato. Μεηά απφ απηή ηελ πεξίνδν, ε ππφ ζεξαπεία πεξηνρή ζα πξέπεη λα πιπζεί κε ηε ρξήζε ήπηνπ ζαπνπληνχ θαη λεξνχ. Σν Picato δελ ζα πξέπεη λα εθαξκφδεηαη ακέζσο κεηά πνπ ζα θάλεηε κπάλην ή ιηγφηεξν απφ 2 ψξεο πξηλ ηελ θαηάθιηζε. Η ππφ ζεξαπεία πεξηνρή δελ ζα πξέπεη λα θαιχπηεηαη κε ζηεγαλνχο επηδέζκνπο κεηά ηελ εθαξκνγή ηνπ Picato. Η βέιηηζηε ζεξαπεπηηθή επίδξαζε κπνξεί λα αμηνινγεζεί πεξίπνπ 8 εβδνκάδεο κεηά ηε ζεξαπεία. Δάλ ε ππφ ζεξαπεία πεξηνρή παξνπζηάζεη κία ειιηπή αληαπφθξηζε θαηά ηελ εμέηαζε παξαθνινχζεζεο, ε ζεξαπεία ζα πξέπεη λα επαλαμηνινγεζεί πξνζεθηηθά θαη λα επαλεθηηκεζεί ν ρεηξηζκφο. Γελ δηαηίζεληαη θιηληθά δεδνκέλα ζρεηηθά κε πεξηζζφηεξεο απφ κία ζεξαπείεο ησλ 2 ή 3 δηαδνρηθψλ εκεξψλ. Γελ δηαηίζεληαη θιηληθά δεδνκέλα ζρεηηθά κε ηε ζεξαπεία πεξηζζνηέξσλ ηεο κίαο πεξηνρψλ. Γελ δηαηίζεληαη θιηληθά δεδνκέλα ζε αλνζνθαηαζηαικέλνπο αζζελείο, αιιά ζπζηεκαηηθνί θίλδπλνη δελ αλακέλνληαη θαζψο ην ingenol mebutate δελ απνξξνθάηαη ζπζηεκαηηθά. 4.3 Αληελδείμεηο Τπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα πνπ αλαθέξνληαη ζηελ παξάγξαθν Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Οθζαικηθή έθζεζε Η επαθή κε ηνπο νθζαικνχο ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη. Δάλ πξνθχςεη έθζεζε θαηά ιάζνο, νη νθζαικνί ζα πξέπεη λα μεπιέλνληαη ακέζσο κε κεγάιε πνζφηεηα λεξνχ θαη ν αζζελήο ζα πξέπεη λα αλαδεηά ηαηξηθή θξνληίδα φζν ην δπλαηφλ ζπληνκφηεξα. Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο φπσο νθζαικηθφο πφλνο, νίδεκα βιεθάξσλ θαη πεξηθνγρηθφ νίδεκα ζα πξέπεη λα αλακέλεηαη λα παξαηεξεζνχλ κεηά ηελ θαηά ιάζνο έθζεζε ηνπ νθζαικνχ ζην Picato (βιέπε παξάγξαθν 4.8). Καηάπνζε Σν Picato δελ πξέπεη λα θαηαπίλεηαη. Δάλ πξνθχςεη θαηάπνζε θαηά ιάζνο, ν αζζελήο ζα πξέπεη λα πηεί κεγάιε πνζφηεηα λεξνχ θαη λα δεηήζεη ηαηξηθή πεξίζαιςε. Γεληθά Η ρνξήγεζε ηνπ Picato δελ ζπληζηάηαη έσο φηνπ ην δέξκα έρεη επνπισζεί απφ ηε ζεξαπεία κε νπνηνδήπνηε πξνεγνχκελν θαξκαθεπηηθφ πξντφλ ή ρεηξνπξγηθή ζεξαπεία θαη δελ ζα πξέπεη λα εθαξκφδεηαη ζε αλνηθηά ηξαχκαηα ή ζε δέξκα κε βιάβεο φπνπ ν επηδεξκηθφο θξαγκφο έρεη δηαηαξαρζεί. Σν Picato δελ ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη θνληά ζηα κάηηα, ζην εζσηεξηθφ ησλ ξνπζνπληψλ, ζην εζσηεξηθφ ησλ απηηψλ ή ζηα ρείιε. Σνπηθέο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο 3

4 Σνπηθέο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο, φπσο εξχζεκα, απνιέπηζε θαη εθειθίδεο, ζα αλακέλεηαη λα παξαηεξεζνχλ κεηά ηε δεξκαηηθή εθαξκνγή ηνπ Picato (βι. παξάγξαθν 4.8). Οη εληνπηζκέλεο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο είλαη παξνδηθέο θαη ζπλήζσο εκθαλίδνληαη εληφο 1 εκέξαο απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο, ελψ ε έληαζή ηνπο θνξπθψλεηαη έσο θαη 1 εβδνκάδα κεηά ηελ νινθιήξσζε ηεο ζεξαπείαο. Οη εληνπηζκέλεο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο ζπλήζσο ππνρσξνχλ εληφο 2 εβδνκάδσλ απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο ζε πεξηνρέο ζην πξφζσπν θαη ην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο θαη εληφο 4 εβδνκάδσλ απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο ζε πεξηνρέο ζηνλ θνξκφ θαη ηα άθξα. Η ζεξαπεπηηθή επίδξαζε ελδέρεηαη λα κε κπνξεί λα αμηνινγεζεί επαξθψο έσο ηελ ππνρψξεζε ησλ ηνπηθψλ δεξκαηηθψλ αληηδξάζεσλ. Έθζεζε ζηνλ ήιην Έρνπλ δηεμαρζεί κειέηεο γηα ηελ αμηνιφγεζε ησλ επηδξάζεσλ ηεο ππεξηψδνπο (UV) αθηηλνβνιίαο ζην δέξκα κεηά απφ κία ή θαη πνιιαπιέο εθαξκνγέο ingenol mebutate γέιεο, 100 κg/g. Η ingenol mebutate γέιε δελ επέδεημε νπνηαδήπνηε δπλαηφηεηα πξφθιεζεο θσηνεξεζηζκνχ ή θσηναιιεξγηθψλ επηδξάζεσλ. Ωζηφζν, ιφγσ ηεο θχζεο ηεο λφζνπ, ε ππεξβνιηθή έθζεζε ζην θσο ηνπ ειίνπ (ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ ηερλεηνχ καπξίζκαηνο) ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη ή λα ειαρηζηνπνηείηαη. Υεηξηζκφο ηεο αθηηληθήο θεξάησζεο Βιάβεο θιηληθά αηππηθέο γηα αθηηληθή θεξάησζε ή χπνπηεο γηα θαθνήζεηα ζα πξέπεη λα ππνβάιινληαη ζε βηνςία γηα λα πξνζδηνξηζζεί ε θαηάιιειε ζεξαπεία. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Γελ έρνπλ πξαγκαηνπνηεζεί κειέηεο αιιειεπηδξάζεσλ. Οη αιιειεπηδξάζεηο κε ζπζηεκαηηθψο απνξξνθνχκελα θαξκαθεπηηθά πξντφληα ζεσξνχληαη ακειεηέεο, θαζψο ην Picato δελ απνξξνθάηαη ζπζηεκαηηθά. 4.6 Γνληκόηεηα, θύεζε θαη γαινπρία Δγθπκνζχλε Γελ ππάξρνπλ δεδνκέλα απφ ηε ρξήζε ηνπ ingenol mebutate ζε έγθπεο γπλαίθεο. Μειέηεο ζε δψα έδεημαλ ειαθξά εκβξπτθή ηνμηθφηεηα (βι. παξάγξαθν 5.3). Οη θίλδπλνη γηα ηνπο αλζξψπνπο πνπ ιακβάλνπλ δεξκαηηθή ζεξαπεία κε ingenol mebutate ζεσξνχληαη απίζαλνη, θαζψο ην Picato δελ απνξξνθάηαη ζπζηεκαηηθά. Ωο κέηξν πξνθχιαμεο, είλαη πξνηηκφηεξν λα απνθεχγεηαη ε ρξήζε ηνπ Picato θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζχλεο. Θειαζκφο Γελ αλακέλνληαη επηδξάζεηο ζην ζειάδνλ λενγλφ/βξέθνο, θαζψο ην Picato δελ απνξξνθάηαη ζπζηεκαηηθά. Η κεηέξα πνπ ζειάδεη ζα πξέπεη λα ελεκεξψλεηαη φηη πξέπεη λα απνθεχγεηαη ε ζσκαηηθή επαθή ηνπ λενγλνχ/βξέθνπο κε ηελ ππφ ζεξαπεία πεξηνρή γηα έλα δηάζηεκα 6 σξψλ κεηά ηελ εθαξκνγή ηνπ Picato. Γνληκφηεηα Γελ έρνπλ δηεμαρζεί κειέηεο επίδξαζεο ζηε γνληκφηεηα κε ην ingenol mebutate. 4.7 Δπηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Σν Picato δελ έρεη ή έρεη αζήκαληε επίδξαζε ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Πεξίιεςε ηνπ πξνθίι αζθαιείαο Οη πην ζπρλά αλαθεξζείζεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο είλαη ηνπηθέο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ηνπ εξπζήκαηνο, ηεο απνιέπηζεο, ησλ εθειθίδσλ, ηνπ νηδήκαηνο, ηνπ ζρεκαηηζκνχ θπζαιίδσλ/θιπθηαηλψλ θαη ηεο δηάβξσζεο/εμέιθσζεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο ηνπ ingenol mebutate γέιεο, βι. πίλαθα 1 γηα ηνπο φξνπο ηνπ MedDRA. Μεηά ηελ εθαξκνγή ηνπ ingenol 4

5 mebutate, νη πεξηζζφηεξνη αζζελείο (>95%) εκθάληζαλ κία ή πεξηζζφηεξεο ηνπηθέο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο. Έρεη αλαθεξζεί ινίκσμε ζην ζεκείν ηεο εθαξκνγήο φηαλ ε ππφ ζεξαπεία πεξηνρή είλαη ην πξφζσπν θαη ην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο. Πίλαθαο κε ιίζηα ησλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ Ο πίλαθαο 1 αθνξά ηελ έθζεζε ζην Picato 150 κg/g ή 500 κg/g, 499 αζζελψλ κε αθηηληθή θεξάησζε πνπ είραλ ιάβεη ζεξαπεία ζε ηέζζεξηο ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ κειέηεο θάζεο 3, ζηηο νπνίεο είραλ εληαρζεί ζπλνιηθά αζζελείο. Οη αζζελείο έιαβαλ ζεξαπεία (πεξηνρή 25 cm 2 ) κε Picato ζε ζπγθεληξψζεηο 150 κg/g ή 500 κg/g ή εηθνληθφ άπαμ εκεξεζίσο γηα 3 ή 2 δηαδνρηθέο εκέξεο, αληίζηνηρα. Ο παξαθάησ πίλαθαο παξνπζηάδεη αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο θαηά MedDRA θαηεγνξία νξγαληθφ ζχζηεκα θαη αλαηνκηθή ηνπνζεζία. Οη θαηεγνξίεο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο πξνζδηνξίδνληαη βάζεη ηεο αθφινπζεο ζπλζήθεο: πνιχ ζπρλέο ( 1/10); ζπρλέο ( 1/100 έσο <1/10); φρη ζπρλέο ( 1/1.000 έσο <1/100); ζπάληεο ( 1/ έσο <1/1.000); πνιχ ζπάληεο (<1/10.000) θαη κε γλσζηέο (δελ κπνξνχλ λα εθηηκεζνχλ απφ ηα δηαζέζηκα δεδνκέλα). Δληφο θάζε θαηεγνξίαο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο, νη αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο αλαθέξνληαη θαηά θζίλνπζα ζεηξά ζνβαξφηεηαο. Πίλαθαο 1 Αλεπηζύκεηεο αληηδξάζεηο θαηά MedDRA Οξγαληθό ύζηεκα Σαμηλόκεζε πρλόηεηα Καηεγνξία Οξγαληθνύ Πξόζσπν θαη ηξηρσηό ηεο Κνξκόο θαη άθξα πζηήκαηνο θεθαιήο Λνηκώμεηο θαη Παξαζηηώζεηο Φιχθηαηλεο ζηε ζέζε Πνιχ ζπρλή Πνιχ ζπρλή εθαξκνγήο Λνίκσμε ζηε ζέζε εθαξκνγήο πρλή Γηαηαξαρέο ηνπ λεπξηθνύ ζπζηήκαηνο Κεθαιαιγία πρλή Οθζαικηθέο Γηαηαξαρέο Οίδεκα βιεθάξσλ πρλή Οθζαικηθφο πφλνο ρη ζπρλή Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδόξηνπ ηζηνύ Πεξηθνγρηθφ νίδεκα πρλή Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ηεο νδνύ ρνξήγεζεο Γηάβξσζε ζηε ζέζε εθαξκνγήο Πνιχ ζπρλή Πνιχ ζπρλή Φπζαιίδεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο Πνιχ ζπρλή Πνιχ ζπρλή Οίδεκα ζηε ζέζε εθαξκνγήο Πνιχ ζπρλή Πνιχ ζπρλή Απνιέπηζε ζηε ζέζε Πνιχ ζπρλή Πνιχ ζπρλή εθαξκνγήο Δθειθίδεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο Πνιχ ζπρλή Πνιχ ζπρλή Δξχζεκα ζηε ζέζε εθαξκνγήο Πνιχ ζπρλή Πνιχ ζπρλή Πφλνο ζηε ζέζε εθαξκνγήο Πνιχ ζπρλή πρλή Κλεζκφο ζηε ζέζε εθαξκνγήο πρλή πρλή Δξεζηζκφο ζηε ζέζε εθαξκνγήο πρλή πρλή Απέθθξηκα ζηε ζέζε ρη ζπρλή εθαξκνγήο Παξαηζζεζία ζηε ζέζε ρη ζπρλή ρη ζπρλή εθαξκνγήο Έιθνο ζηε ζέζε εθαξκνγήο ρη ζπρλή ρη ζπρλή Θεξκφηεηα ζηε ζέζε εθαξκνγήο ρη ζπρλή 5

6 Πεξηγξαθή ησλ επηιεγκέλσλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ Η ζπρλφηεηα εκθάληζεο ηνπηθψλ δεξκαηηθψλ αληηδξάζεσλ πνπ παξαηεξήζεθαλ ζε ζπρλφηεηα >1% ηφζν ζην «πξφζσπν/ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο» φζν θαη ζηνλ «θνξκφ/άθξα», αληηζηνίρσο είλαη: εξχζεκα ζηε ζέζε εθαξκνγήο (94% θαη 92%), απνιέπηζε ζηε ζέζε εθαξκνγήο (85% θαη 90%), εθειθίδεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο (80% θαη 74%), νίδεκα ζηε ζέζε εθαξκνγήο (79% θαη 64%), θπζαιίδεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο (13% θαη 20%), θιχθηαηλεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο (43% θαη 23%) θαη δηάβξσζε ζηε ζέζε εθαξκνγήο (31% θαη 25%). νβαξέο ηνπηθέο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο εκθαλίδνληαη κε ζπρλφηεηα 29% ζην πξφζσπν θαη ην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο θαη κε πνζνζηφ 17% ζηνλ θνξκφ θαη ηα άθξα. Η ζπρλφηεηα εκθάληζεο ζνβαξψλ ηνπηθψλ δεξκαηηθψλ αληηδξάζεσλ πνπ εκθαλίδνληαη ζε ζπρλφηεηα >1% ηφζν ζην «πξφζσπν/ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο» φζν θαη ζην «θνξκφ/άθξα» αληηζηνίρσο είλαη: εξχζεκα ζηε ζέζε εθαξκνγήο (24% θαη 15%), απνιέπηζε ζηε ζέζε εθαξκνγήο (9% θαη 8%), εθειθίδεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο (6% θαη 4%), νίδεκα ζηε ζέζε εθαξκνγήο (5% θαη 3%) θαη θιχθηαηλεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο (5% θαη 1%). Μαθξνρξφληα παξαθνινχζεζε πλνιηθά 198 αζζελείο κε πιήξε θάζαξζε θαηά ηελ εκέξα 57 (184 πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε Picato θαη 14 πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε εηθνληθφ ) ηέζεθαλ ππφ παξαθνινχζεζε γηα έλα επηπξφζζεην δηάζηεκα 12 κελψλ. Σα απνηειέζκαηα δελ κεηέβαιαλ ην πξνθίι αζθαιείαο ηνπ Picato (βι. παξάγξαθν 5.1). 4.9 Τπεξδνζνινγία Η ππεξδνζνινγία κε ην Picato κπνξεί λα έρεη σο απνηέιεζκα κηα αχμεζε ηεο ζπρλφηεηαο ησλ ηνπηθψλ δεξκαηηθψλ αληηδξάζεσλ. Ο ρεηξηζκφο ηεο ππεξδνζνινγίαο ζα πξέπεη λα πεξηιακβάλεη ηε ζεξαπεία ησλ θιηληθψλ ζπκπησκάησλ. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΗΚΔ ΗΓΗΟΣΖΣΔ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: Αληηβηνηηθά θαη ρεκεηνζεξαπεπηηθά γηα δεξκαηνινγηθή ρξήζε, άιια ρεκεηνζεξαπεπηηθά, θσδηθφο ATC: D06BX02. Μεραληζκφο δξάζεο Ο κεραληζκφο δξάζεο ζηελ αθηηληθή θεξάησζε δελ είλαη πιήξσο θαηαλνεηφο. In vivo θαη in vitro κνληέια έρνπλ δείμεη έλαλ δηπιφ κεραληζκφ δξάζεο γηα ηηο επηδξάζεηο ηνπ ingenol mebutate: 1) επαγσγή θπηηαξηθνχ ζαλάηνπ ζηηο ηνπηθέο βιάβεο θαη 2) πξναγσγή κίαο θιεγκνλψδνπο αληίδξαζεο πνπ ραξαθηεξίδεηαη απφ δηήζεζε ησλ αλνζνεπαξθψλ θπηηάξσλ. Φαξκαθνδπλακηθέο επηδξάζεηο Απνηειέζκαηα απφ δχν θιηληθέο δνθηκέο γηα ηηο βηνινγηθέο επηδξάζεηο ηνπ ingenol mebutate έρνπλ δείμεη φηη ηνπηθή ρνξήγεζε πξνθαιεί επηδεξκηθή λέθξσζε θαη έληνλε θιεγκνλψδε αληίδξαζε ηφζν ζηελ επηδεξκίδα φζν θαη ζην αλψηεξν ρφξην ηνπ ππφ ζεξαπεία δέξκαηνο, πνπ θπξηαξρείηαη απφ δηήζεζε Σ θπηηάξσλ, νπδεηεξφθηισλ θαη καθξνθάγσλ. παλίσο παξαηεξήζεθε λέθξσζε ηνπ ρνξίνπ. Σν πξνθίι έθθξαζεο ησλ γνληδηψλ ηεο δεξκαηηθήο βηνςίαο απφ ηηο ππφ ζεξαπεία πεξηνρέο ππνδειψλεη θιεγκνλψδεηο αληηδξάζεηο θαη αληίδξαζε ζε ηξαπκαηηζκφ, ην νπνίν είλαη ζχκθσλν κε ηηο ηζηνινγηθέο αμηνινγήζεηο. Με δηεζεηηθή εμέηαζε ηνπ ππφ ζεξαπεία δέξκαηνο απφ κηθξνζθφπεζε ζπλεζηηαθήο αλάθιαζεο έδεημε φηη νη δεξκαηηθέο κεηαβνιέο πνπ πξνθαινχληαη απφ ην ingenol mebutate είλαη αλαζηξέςηκεο, κε ζρεδφλ πιήξε νκαινπνίεζε φισλ ησλ πξνζκεηξνχκελσλ παξακέηξσλ θαηά ηελ εκέξα 57 κεηά ηε ζεξαπεία, ην νπνίν ππνζηεξίδεηαη επίζεο απφ θιηληθά επξήκαηα θαη κειέηεο ζε δψα. 6

7 Κιηληθή απνηειεζκαηηθφηεηα θαη αζθάιεηα Η απνηειεζκαηηθφηεηα θαη ε αζθάιεηα ηνπ Picato 150 κg/g, ρνξεγνχκελνπ ζην πξφζσπν ή ζην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο γηα 3 δηαδνρηθέο εκέξεο, κειεηήζεθε ζε δχν δηπιά-ηπθιέο, ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θιηληθέο κειέηεο, ζηηο νπνίεο εληάρζεθαλ 547 ελήιηθνη αζζελείο. Παξνκνίσο, ε απνηειεζκαηηθφηεηα θαη ε αζθάιεηα ηνπ Picato 500 κg/g, ρνξεγνχκελνπ ζηνλ θνξκφ θαη ηα άθξα γηα 2 δηαδνρηθέο εκέξεο, κειεηήζεθε ζε δχν δηπιά-ηπθιέο, ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θιηληθέο κειέηεο, ζηηο νπνίεο εληάρζεθαλ 458 ελήιηθνη αζζελείο. Οη αζζελείο παξέκεηλαλ ζηηο κειέηεο γηα κία πεξίνδν παξαθνινχζεζεο 8 εβδνκάδσλ, θαηά ηε δηάξθεηα ηεο νπνίαο επέζηξεθαλ γηα θιηληθή παξαηήξεζε θαη παξαθνινχζεζε ηεο αζθάιεηαο. Η απνηειεζκαηηθφηεηα, ε νπνία κεηξήζεθε σο πνζνζηφ πιήξνπο θαη κεξηθήο θάζαξζεο, θαζψο επίζεο θαη σο δηάκεζε πνζνζηηαία κείσζε, αμηνινγήζεθε θαηά ηελ εκέξα 57 (βι. πίλαθα 2). Οη αζζελείο παξνπζίαδαλ 4 έσο 8 θιηληθά ηππηθέο, νξαηέο, δηαθξηηέο, κε ππεξθεξαησζηθέο, κε ππεξηξνθηθέο βιάβεο αθηηληθήο θεξάησζεο εληφο κίαο ζπλερνχο ππφ ζεξαπεία πεξηνρήο 25 cm 2 ζην πξφζσπν ή ην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο ή ζηνλ θνξκφ ή ηα άθξα. ε θάζε πξνγξακκαηηζκέλε εκέξα ρνξήγεζεο δνζνινγίαο, ε γέιε ηεο κειέηεο εθαξκνδφηαλ ζε νιφθιεξε ηελ ππφ ζεξαπεία πεξηνρή. Σν πνζνζηφ ζπκκφξθσζεο ήηαλ πςειφ, κε ην 98% ησλ αζζελψλ λα νινθιεξψλνπλ ηηο κειέηεο απηέο. Η ειηθία ησλ αζζελψλ ηεο κειέηεο θπκαηλφηαλ απφ 34 έσο 89 εηψλ (κέζε ειηθία 64 θαη 66 εηψλ, αληίζηνηρα, γηα ηηο δχν πεξηεθηηθφηεηεο) θαη ην 94% είραλ ηχπν δέξκαηνο Fitzpatrick I, II ή III. Καηά ηελ εκέξα 57, νη αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ζεξαπεία κε Picato είραλ πςειφηεξα πνζνζηά πιήξνπο θαη κεξηθήο θάζαξζεο απφ φ,ηη νη αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ζεξαπεία κε ην εηθνληθφ (p<0,001). Η δηάκεζε εθαηνζηηαία κείσζε ησλ βιαβψλ αθηηληθήο θεξάησζεο ήηαλ πςειφηεξε ζηελ νκάδα πνπ ιάκβαλε ζεξαπεία κε ingenol mebutate ζε ζχγθξηζε κε εθείλε ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ (βι. πίλαθα 2). Πίλαθαο 2 Πνζνζηά αζζελώλ κε πιήξε θαη κεξηθή θάζαξζε θαη εθαηνζηηαία (%) κείσζε Πξόζσπν θαη ηξηρσηό ηεο Κνξκόο θαη άθξα θεθαιήο Picato Δηθνληθό Picato Δηθνληθό 150 κg/g (n=277 ) (n=270 ) 500 κg/g (n=226 ) (n=232 ) Πνζνζηφ Πιήξνπο Κάζαξζεο α 42,2% δ 3,7% 34,1% δ 4,7% Πνζνζηφ Μεξηθήο Κάζαξζεο β ( 63,9% δ 7,4% 49,1% δ 6,9% 75%) Γηάκεζε % Μείσζε γ 83% 0% 75% 0% α Σν πνζνζηφ πιήξνπο θάζαξζεο νξίζηεθε σο ε αλαινγία ησλ αζζελψλ κε κεδεληθέο θιηληθά νξαηέο βιάβεο αθηηληθήο θεξάησζεο ζηελ ππφ ζεξαπεία πεξηνρή. β Σν πνζνζηφ κεξηθήο θάζαξζεο νξίζηεθε σο ην πνζνζηφ ησλ αζζελψλ ζηνπο νπνίνπο 75% θαη άλσ ηνπ αξηζκνχ ησλ βιαβψλ αθηηληθήο θεξάησζεο αλαθνξάο ππνρψξεζαλ. γ Γηάκεζε εθαηνζηηαία (%) κείσζε ζηηο βιάβεο αθηηληθήο θεξάησζεο ζε ζρέζε κε ηελ έλαξμε. δ p<0,001, ζε ζχγθξηζε κε ην εηθνληθφ κέζσ ινγηζηηθήο παιηλδξφκεζεο κε ηε ζεξαπεία, ηε κειέηε θαη ηελ αλαηνκηθή εληφπηζε. Σν επίπεδν ηεο απνηειεζκαηηθφηεηαο θπκαηλφηαλ κεηαμχ ησλ επηκέξνπο αλαηνκηθψλ εληνπίζεσλ. ε θάζε εληφπηζε ηα πνζνζηά πιήξνπο θαη κεξηθήο θάζαξζεο ήηαλ πςειφηεξα ζηελ νκάδα πνπ έιαβε ζεξαπεία κε ingenol mebutate ζε ζχγθξηζε κε ηελ νκάδα εηθνληθνχ θαξκάθνπ (βιέπε πίλαθα 3 θαη 4). Πίλαθαο 3 Αξηζκόο θαη εθαηνζηηαία αλαινγία (95% CI) αηόκσλ κε επίηεπμε πιήξνπο θαη κεξηθήο θάζαξζεο θαηά ηελ εκέξα 57 από αλαηνκηθή εληόπηζε πξνζώπνπ θαη ηξηρσηνύ ηεο θεθαιήο Πιήξεο Κάζαξζε Μεξηθή Κάζαξζε (> 75%) Picato 150 κg/g (n=277) Δηθνληθό Picato 150 κg/g (n=277) Δηθνληθό 7

8 Πξφζσπν 104/220 47% (41-54%) Σξηρσηφ ηεο 13/57 θεθαιήο 23% (13-36%) (n=270 ) (n=270 ) 9/ /220 18/220 4% (2-8%) 71% (65-77%) 8% (5-13%) 1/50 20/57 2/50 2% (0-11%) 35% (23-49%) 4% (1-14%) Πίλαθαο 4 Αξηζκόο θαη εθαηνζηηαία αλαινγία (95% CI) αηόκσλ κε επίηεπμε πιήξνπο θαη κεξηθήο θάζαξζεο θαηά ηελ εκέξα 57 από αλαηνκηθή εληόπηζε θνξκνύ θαη άθξσλ Πιήξεο Κάζαξζε Μεξηθή Κάζαξζε (> 75%) Picato 500 κg/g (n=226) Βξαρίνλαο 49/142 35% (27-43%) Πίζσ κέξνο ηνπ 10/54 ρεξηνχ 19% (9-31%) ηήζνο 11/14 79% (49-95%) Άιιν α 7/16 44% (20-70%) α Άιιν πεξηιακβάλεη ψκν, πιάηε, πφδη. Δηθνληθό (n=232 ) 7/149 5% (2-9%) 0/56 0% (0-6%) 2/11 18% (2-52%) 2/16 13% (2-38%) Picato 500 κg/g (n=226) 75/142 53% (44-61%) 16/54 30% (18-44%) 12/14 86% (57-98%) 8/16 50% (25-75%) Δηθνληθό (n=232 ) 11/149 7% (4-13%) 1/56 2% (0-10%) 2/11 18% (2-52%) 2/16 13% (2-38%) Η αζθάιεηα ηεο ζεξαπείαο κε Picato 150 κg/g γηα 3 εκέξεο ή ηεο ζεξαπείαο κε Picato 500 κg/g γηα 2 εκέξεο αμηνινγήζεθε έσο θαη ηελ εκέξα 57, ε πιεηνλφηεηα ησλ αλαθεξφκελσλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ θαη νη ηνπηθέο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο ήηαλ ήπηεο έσο κέηξηεο ζε έληαζε θαη φιεο ππνρψξεζαλ ρσξίο επαθφινπζα. ηαηηζηηθά ζεκαληηθέο δηαθνξέο ζηηο αλαθεξζείζεο απφ ηνπο αζζελείο εθβάζεηο παξαηεξήζεθαλ ππέξ ησλ αζζελψλ πνπ ιάκβαλαλ Picato ζε ζχγθξηζε κε εθείλνπο πνπ ιάκβαλαλ εηθνληθφ. Τςειφηεξεο κέζεο ζπλνιηθέο βαζκνινγίεο ηθαλνπνίεζεο απφ ηνλ αζζελή, ππνδειψλνληαο έλα πςειφηεξν επίπεδν ζπλνιηθήο ηθαλνπνίεζεο, παξαηεξήζεθαλ ζηηο νκάδεο ηνπ ingenol mebutate ζε ζχγθξηζε κε ηηο νκάδεο ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ (p<0,001), φπσο κεηξήζεθαλ κε ην Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM). Μακποσπόνια αποηελεζμαηικόηηηα Σξεηο πξννπηηθέο κειέηεο παξαηήξεζεο κε καθξνρξφληα παξαθνινχζεζε 1 έηνπο δηεμήρζεζαλ γηα ηελ αμηνιφγεζε ηεο δηαηεξνχκελεο απνηειεζκαηηθφηεηαο κε βάζε ηελ εκθάληζε ππνηξνπήο ησλ βιαβψλ αθηηληθήο θεξάησζεο ζην ππφ ζεξαπεία πεδίν, θαζψο θαη ηεο αζθάιεηαο ζε αζζελείο πνπ είραλ ιάβεη ζεξαπεία κε Picato. ε κία κειέηε εληάρζεθαλ αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ζεξαπεία κε Picato 150 κg/g ζην πξφζσπν ή ην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο γηα 3 εκέξεο θαη ζε δχν κειέηεο εληάρζεθαλ αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ζεξαπεία κε Picato 500 κg/g ζηνλ θνξκφ ή ηα άθξα γηα 2 εκέξεο. Μφλν εθείλνη νη αζζελείο πνπ είραλ πεηχρεη πιήξε θάζαξζε ζηελ ππφ ζεξαπεία πεξηνρή θαηά ηελ νινθιήξσζε ησλ κειεηψλ θάζεο 3 (εκέξα 57) πιεξνχζαλ ηηο πξνυπνζέζεηο γηα έληαμε ζηε θάζε καθξνρξφληαο παξαθνινχζεζεο. Οη αζζελείο ηέζεθαλ ππφ παξαθνινχζεζε αλά 3 κήλεο γηα 12 κήλεο (βι. πίλαθα 5). Πίλαθαο 5 Πνζνζηό ππνηξνπήο βιαβώλ αθηηληθήο θεξάησζεο Picato γέιε 150 κg/g Πξόζσπν θαη ηξηρσηό ηεο θεθαιήο (n=108 ) Picato γέιε 500 κg/g Κνξκόο θαη άθξα (n=76 γ ) Πνζνζηφ Τπνηξνπήο ζηνπο 12 κήλεο 53,9% (44,6-63,7) 56,0% (45,1-67,6) Δθηίκεζε KM (95% CI) α Πνζνζηφ β Τπνηξνπήο κε βάζε ηηο Βιάβεο ζηνπο 12 κήλεο 12,8% (19,1) 13,2% (23,0) 8

9 Μέζε ηηκή (SD) α Σν πνζνζηφ ππνηξνπήο είλαη ε εθηίκεζε Kaplan-Meier (KM) θαηά ηελ ζηνρεπφκελε εκεξνκελία ηεο επίζθεςεο ηεο κειέηεο, εθθξαζκέλν σο εθαηνζηηαία αλαινγία (95% CI). Η ππνηξνπή νξίζηεθε σο νπνηαδήπνηε ηαπηνπνηεκέλε βιάβε αθηηληθήο θεξάησζεο ζηελ πξνεγνπκέλσο αληηκεησπηζζείζα πεξηνρή γηα αζζελείο πνπ πέηπραλ πιήξε θάζαξζε θαηά ηελ εκέξα 57 ζηηο πξνεγνχκελεο κειέηεο θάζεο 3. β Σν πνζνζηφ ππνηξνπήο κε βάζε ηηο βιάβεο γηα θάζε αζζελή νξίζηεθε σο ε αλαινγία ηνπ αξηζκνχ ησλ βιαβψλ αθηηληθήο θεξάησζεο ζηνπο 12 κήλεο πξνο ηνλ αξηζκφ ησλ βιαβψλ αλαθνξάο ζηηο πξνεγνχκελεο κειέηεο θάζεο 3. γ Απφ απηνχο, 38 άηνκα είραλ πξνεγνπκέλσο ιάβεη ζεξαπεία ζε κία ειεγρφκελε κε εηθνληθφ κειέηε θάζεο 3 θαη 38 άηνκα είραλ πξνεγνπκέλσο ιάβεη ζεξαπεία ζε κία κε ειεγρφκελε κειέηε θάζεο 3. Κίνδςνορ εξέλιξηρ ζε καπκίνωμα από πλακώδερ επιθήλιο Καηά ηελ νινθιήξσζε ηεο κειέηεο (εκέξα 57), ην πνζνζηφ θαξθηλψκαηνο απφ πιαθψδεο επηζήιην (SCC) πνπ αλαθέξζεθε ζηελ ππφ ζεξαπεία πεξηνρή ήηαλ ζπγθξίζηκν κεηαμχ αζζελψλ πνπ ιάκβαλαλ ζεξαπεία κε ingenol mebutate γέιε (0,3%, 3 απφ αζζελείο) θαη αζζελψλ πνπ ιάκβαλαλ εηθνληθφ (0,3%, 2 απφ 632 αζζελείο) ζηηο θιηληθέο κειέηεο αθηηληθήο θεξάησζεο πνπ δηεμήρζεζαλ κε ingenol mebutate γέιε. Καξθίλσκα απφ πιαθψδεο επηζήιην (SCC) ζηελ ππφ ζεξαπεία πεξηνρή δελ αλαθέξζεθε ζε νπνηνλδήπνηε αζζελή (0 απφ 184 αζζελείο πνπ είραλ ιάβεη πξνεγνπκέλσο ζεξαπεία κε ingenol mebutate γέιε) ζηηο ηξεηο πξννπηηθέο κειέηεο παξαηήξεζεο κε καθξνρξφληα παξαθνινχζεζε 1 έηνπο. Εμπειπία με ηη θεπαπεία ζε μεγαλύηεπη πεπιοσή ε κία δηπιά-ηπθιή, ειεγρφκελε κε εηθνληθφ κειέηε γηα ηελ αμηνιφγεζε ηεο ζπζηεκαηηθήο έθζεζεο, Picato 500 κg/g, απφ 4 ζσιελάξηα, εθαξκφζηεθε ζε κία ζπλερή ππφ ζεξαπεία πεξηνρή 100 cm 2 εκεξεζίσο γηα 2 δηαδνρηθέο εκέξεο. Σα απνηειέζκαηα θαηέδεημαλ απνπζία νπνηαζδήπνηε ζπζηεκαηηθήο απνξξφθεζεο. Σν Picato 500 κg/g ήηαλ θαιά αλεθηφ φηαλ εθαξκφζηεθε ζε κία ζπλερή ππφ ζεξαπεία πεξηνρή 100 cm 2 ζηνλ θνξκφ θαη ηα άθξα. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ο Δπξσπατθφο Οξγαληζκφο Φαξκάθσλ έρεη δψζεη απαιιαγή απφ ηελ ππνρξέσζε ππνβνιήο ησλ απνηειεζκάησλ ησλ κειεηψλ κε ην Picato ζε φιεο ηηο ππνθαηεγνξίεο ηνπ παηδηαηξηθνχ πιεζπζκνχ ζηελ αθηηληθή θεξάησζε (βιέπε παξάγξαθν 4.2 γηα πιεξνθνξίεο ζρεηηθά κε ηελ παηδηαηξηθή ρξήζε). Πιεζπζκφο ειηθησκέλσλ αζζελψλ Απφ ηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε Picato ζηηο θιηληθέο κειέηεο αθηηληθήο θεξάησζεο πνπ δηεμήρζεζαλ κε ingenol mebutate γέιε, 656 αζζελείο (56%) ήηαλ ειηθίαο 65 εηψλ θαη άλσ, ελψ 241 αζζελείο (21%) ήηαλ ειηθίαο 75 εηψλ θαη άλσ. Γελ παξαηεξήζεθαλ ζπλνιηθέο δηαθνξέο σο πξνο ηελ αζθάιεηα ή ηελ απνηειεζκαηηθφηεηα κεηαμχ ησλ λεφηεξσλ αζζελψλ θαη ησλ αζζελψλ κεγαιχηεξεο ειηθίαο. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Σν ζπζηεκαηηθφ θαξκαθνθηλεηηθφ πξνθίι ηνπ ingenol mebutate θαη ησλ κεηαβνιηηψλ ηνπ δελ έρεη ραξαθηεξηζηεί ζηνλ άλζξσπν, ιφγσ ηεο απνπζίαο επηπέδσλ ζην αίκα πνπ κπνξνχλ λα πξνζδηνξηζηνχλ πνζνηηθά κεηά ηε δεξκαηηθή ρνξήγεζε. Γελ αληρλεχζεθε ζπζηεκαηηθή απνξξφθεζε ζην θαηψηεξν φξην αλίρλεπζεο (0,1 ng/ml) ή πάλσ απφ απηφ φηαλ Picato 500 κg/g απφ 4 ζσιελάξηα εθαξκφζηεθε ζε κία πεξηνρή 100 cm 2 ζην νπίζζην ηκήκα ηνπ αληηβξαρίνπ ζε αζζελείο κε αθηηληθή θεξάησζε άπαμ εκεξεζίσο γηα 2 δηαδνρηθέο εκέξεο. Απνηειέζκαηα in vitro κειέηεο θαηέδεημαλ φηη ην ingenol mebutate δελ αλαζηέιιεη νχηε επάγεη ηηο ηζνκνξθέο ηνπ αλζξψπηλνπ θπηνρξψκαηνο P Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα 9

10 Σα κε θιηληθά δεδνκέλα δελ απνθαιχπηνπλ ηδηαίηεξν θίλδπλν γηα ηνλ άλζξσπν κε βάζε ηηο ζπκβαηηθέο κειέηεο θαξκαθνινγηθήο αζθάιεηαο, ηνμηθφηεηαο επαλαιακβαλφκελσλ δφζεσλ θαη γνλνηνμηθφηεηαο. Οη κε θιηληθέο κειέηεο αζθαιείαο θαηέδεημαλ φηη ε δεξκαηηθή ρνξήγεζε ingenol mebutate γέιεο είλαη θαιά αλεθηή, κε νπνηνδήπνηε εξεζηζκφ ηνπ δέξκαηνο πνπ είλαη αλαζηξέςηκνο θαη έλαλ ακειεηέν θίλδπλν ζπζηεκαηηθήο ηνμηθφηεηαο ππφ ηηο ζπληζηψκελεο ζπλζήθεο ρξήζεο. ε αξνπξαίνπο, ην ingenol mebutate δελ ζρεηίζηεθε κε επηδξάζεηο ζηελ εκβξπτθή αλάπηπμε ζε ελδνθιέβηεο (IV) δφζεηο έσο θαη 5 κg/kg/εκέξα (30 κg/m 2 /εκέξα). ε θνλίθινπο, δελ ζεκεηψζεθαλ κείδνλεο αλσκαιίεο. Ήζζνλνο ζεκαζίαο εκβξπτθέο αλσκαιίεο ή παξαιιαγέο παξαηεξήζεθαλ ζε έκβξπα ππφ ζεξαπεία ζειπθψλ δψσλ ζε δφζεηο ηνπ 1 κg/kg/εκέξα ( 12 κg/m 2 /εκέξα). 6. ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Ιζνπξνππιηθή αιθνφιε Τδξνμπαηζπινθπηηαξίλε Μνλνυδξηθφ θηηξηθφ νμχ Κηηξηθφ λάηξην Βελδπιηθή αιθνφιε Κεθαζαξκέλν χδσξ 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Γελ εθαξκφδεηαη. 6.3 Γηάξθεηα δσήο 2 ρξφληα 6.4 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηε θύιαμε ηνπ πξντόληνο Φπιάζζεηε ζε ςπγείν (2ºC-8ºC). Σα ζσιελάξηα ζα πξέπεη λα απνξξίπηνληαη κεηά ην πξψην άλνηγκα. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Πνιπζηξσκαηηθά ζσιελάξηα κίαο δφζεο κε εζσηεξηθφ ζηξψκα Πνιπαηζπιελίνπ Τςειήο Ππθλφηεηαο (HDPE) θαη αινπκίλην σο ην νξηαθφ ζηξψκα. Πψκαηα απφ HDPE. Σν Picato 150 κg/g γέιε δηαηίζεηαη ζε θνπηί πνπ πεξηέρεη 3 ζσιελάξηα κε 0,47 g γέιεο έθαζην. 6.6 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο Κάζε αρξεζηκνπνίεην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ ή ππφιεηκκα πξέπεη λα απνξξίπηεηαη ζχκθσλα κε ηηο θαηά ηφπνπο ηζρχνπζεο ζρεηηθέο δηαηάμεηο. 7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΖ ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ LEO Pharma A/S Industriparken Ballerup 10

11 Γαλία ΑΡΗΘΜΟ(ΟΗ) ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ EU/1/12/796/ ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΠΡΧΣΖ ΔΓΚΡΗΖ/ΑΝΑΝΔΧΖ ΣΖ ΑΓΔΗΑ Ηκεξνκελία πξψηεο έγθξηζεο: 15 Ννεκβξίνπ ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΑΝΑΘΔΧΡΖΖ ΣΟΤ ΚΔΗΜΔΝΟΤ Λεπηνκεξή πιεξνθνξηαθά ζηνηρεία γηα ην παξφλ θαξκαθεπηηθφ πξντφλ είλαη δηαζέζηκα ζηνλ δηθηπαθφ ηφπν ηνπ Δπξσπατθνχ Οξγαληζκνχ Φαξκάθσλ: 11

12 1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Picato 500 κηθξνγξακκάξηα/γξακκάξην γέιε 2. ΠΟΗΟΣΗΚΖ ΚΑΗ ΠΟΟΣΗΚΖ ΤΝΘΔΖ Κάζε γξακκάξην γέιεο πεξηέρεη 500 κg ingenol mebutate. Κάζε ζσιελάξην πεξηέρεη 235 κg ingenol mebutate ζε 0,47 g γέιεο. Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βι. παξάγξαθν ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΗΚΖ ΜΟΡΦΖ Γέιε. Γηαπγήο άρξσκε γέιε. 4. ΚΛΗΝΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Σν Picato ελδείθλπηαη γηα ηε δεξκαηηθή ζεξαπεία ηεο κε ππεξθεξαησζηθήο, κε ππεξηξνθηθήο αθηηληθήο θεξάησζεο ζε ελήιηθεο. 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Γνζνινγία Ακηινική κεπάηωζη ζηο κοπμό και ζηα άκπα ζε ενήλικερ Έλα ζσιελάξην Picato 500 κg/g γέιε (πνπ πεξηέρεη 235 κg ingenol mebutate) ζα πξέπεη λα εθαξκφδεηαη άπαμ εκεξεζίσο ζηελ πξνζβεβιεκέλε πεξηνρή γηα 2 δηαδνρηθέο εκέξεο. Παιδιαηπικόρ πληθςζμόρ Γελ ππάξρεη ζρεηηθή ρξήζε ηνπ Picato ζηνλ παηδηαηξηθφ πιεζπζκφ. Πληθςζμόρ ηλικιωμένων αζθενών Γελ απαηηείηαη ξχζκηζε ηεο δφζεο (βι. παξάγξαθν 5.1). Σξφπνο ρνξήγεζεο Σν πεξηερφκελν ελφο ζσιελαξίνπ θαιχπηεη κία ππφ ζεξαπεία πεξηνρή ησλ 25 cm 2 (π.ρ. 5 cm x 5 cm). Σν πεξηερφκελν ηνπ ζσιελαξίνπ ζα πξέπεη λα εθαξκφδεηαη ζε κία ππφ ζεξαπεία πεξηνρή ησλ 25 cm 2. Σν ζσιελάξην είλαη γηα κία ρξήζε κφλν θαη ζα πξέπεη λα απνξξίπηεηαη κεηά ηε ρξήζε ηνπ (βι. παξάγξαθν 6.6). Η γέιε ζα πξέπεη λα εμάγεηαη, κέζσ ζπκπίεζεο ηνπ ζσιελαξίνπ ζην άθξν ελφο δαθηχινπ θαη λα απιψλεηαη νκνηφκνξθα ζε νιφθιεξε ηελ ππφ ζεξαπεία πεξηνρή. Θα πξέπεη λα αθήλεηαη λα ζηεγλψζεη γηα 15 ιεπηά. Σν πεξηερφκελν ηνπ ελφο ζσιελαξίνπ ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ζε κία ππφ ζεξαπεία πεξηνρή ησλ 25 cm 2. Γηα κία ρξήζε κφλν. Γηα ηε ζεξαπεία ηνπ απρέλα: Δάλ πεξηζζφηεξε απφ ηε κηζή ππφ ζεξαπεία πεξηνρή εληνπίδεηαη ζην αλψηεξν ηκήκα ηνπ απρέλα, ε δνζνινγία γηα ην πξφζσπν θαη ην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη. Δάλ πεξηζζφηεξε απφ ηε κηζή ππφ ζεξαπεία πεξηνρή εληνπίδεηαη ζην θαηψηεξν 12

13 ηκήκα ηνπ απρέλα, ε δνζνινγία γηα ηνλ θνξκφ θαη ηα άθξα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη. Οη αζζελείο ζα πξέπεη λα θαζνδεγνχληαη λα πιέλνπλ ηα ρέξηα ηνπο κε ζαπνχλη θαη λεξφ, ακέζσο κεηά ηελ εθαξκνγή ηνπ Picato. Δάλ ε ζεξαπεία αθνξά ζηα ρέξηα, ζα πξέπεη λα πιέλεηαη κφλν ην αθξνδάθηπιν πνπ ρξεζηκνπνηείηαη γηα ηελ εθαξκνγή ηεο γέιεο. Σν πιχζηκν θαη ην άγγηγκα ηεο ππφ ζεξαπεία πεξηνρήο ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη γηα έλα δηάζηεκα 6 σξψλ κεηά ηελ εθαξκνγή ηνπ Picato. Μεηά απφ απηή ηελ πεξίνδν, ε ππφ ζεξαπεία πεξηνρή ζα πξέπεη λα πιπζεί κε ηε ρξήζε ήπηνπ ζαπνπληνχ θαη λεξνχ. Σν Picato δελ ζα πξέπεη λα εθαξκφδεηαη ακέζσο κεηά πνπ ζα θάλεηε κπάλην ή ιηγφηεξν απφ 2 ψξεο πξηλ ηελ θαηάθιηζε. Η ππφ ζεξαπεία πεξηνρή δελ ζα πξέπεη λα θαιχπηεηαη κε ζηεγαλνχο επηδέζκνπο κεηά ηελ εθαξκνγή ηνπ Picato. Η βέιηηζηε ζεξαπεπηηθή επίδξαζε κπνξεί λα αμηνινγεζεί πεξίπνπ 8 εβδνκάδεο κεηά ηε ζεξαπεία. Δάλ ε ππφ ζεξαπεία πεξηνρή παξνπζηάζεη κία ειιηπή αληαπφθξηζε θαηά ηελ εμέηαζε παξαθνινχζεζεο, ε ζεξαπεία ζα πξέπεη λα επαλαμηνινγεζεί πξνζεθηηθά θαη λα επαλεθηηκεζεί ν ρεηξηζκφο. Γελ δηαηίζεληαη θιηληθά δεδνκέλα ζρεηηθά κε πεξηζζφηεξεο απφ κία ζεξαπείεο ησλ 2 ή 3 δηαδνρηθψλ εκεξψλ. Γελ δηαηίζεληαη θιηληθά δεδνκέλα ζρεηηθά κε ηε ζεξαπεία πεξηζζνηέξσλ ηεο κίαο πεξηνρψλ. Γελ δηαηίζεληαη θιηληθά δεδνκέλα ζε αλνζνθαηαζηαικέλνπο αζζελείο, αιιά ζπζηεκαηηθνί θίλδπλνη δελ αλακέλνληαη θαζψο ην ingenol mebutate δελ απνξξνθάηαη ζπζηεκαηηθά. 4.3 Αληελδείμεηο Τπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα πνπ αλαθέξνληαη ζηελ παξάγξαθν Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Οθζαικηθή έθζεζε Η επαθή κε ηνπο νθζαικνχο ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη. Δάλ πξνθχςεη έθζεζε θαηά ιάζνο, νη νθζαικνί ζα πξέπεη λα μεπιέλνληαη ακέζσο κε κεγάιε πνζφηεηα λεξνχ θαη ν αζζελήο ζα πξέπεη λα αλαδεηά ηαηξηθή θξνληίδα φζν ην δπλαηφλ ζπληνκφηεξα. Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο φπσο νθζαικηθφο πφλνο, νίδεκα βιεθάξσλ θαη πεξηθνγρηθφ νίδεκα ζα πξέπεη λα αλακέλεηαη λα παξαηεξεζνχλ κεηά ηελ θαηά ιάζνο έθζεζε ηνπ νθζαικνχ ζην Picato (βιέπε παξάγξαθν 4.8). Καηάπνζε Σν Picato δελ πξέπεη λα θαηαπίλεηαη. Δάλ πξνθχςεη θαηάπνζε θαηά ιάζνο, ν αζζελήο ζα πξέπεη λα πηεί κεγάιε πνζφηεηα λεξνχ θαη λα δεηήζεη ηαηξηθή πεξίζαιςε. Γεληθά Η ρνξήγεζε ηνπ Picato δελ ζπληζηάηαη έσο φηνπ ην δέξκα έρεη επνπισζεί απφ ηε ζεξαπεία κε νπνηνδήπνηε πξνεγνχκελν θαξκαθεπηηθφ πξντφλ ή ρεηξνπξγηθή ζεξαπεία θαη δελ ζα πξέπεη λα εθαξκφδεηαη ζε αλνηθηά ηξαχκαηα ή ζε δέξκα κε βιάβεο φπνπ ν επηδεξκηθφο θξαγκφο έρεη δηαηαξαρζεί. Σν Picato δελ ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη θνληά ζηα κάηηα, ζην εζσηεξηθφ ησλ ξνπζνπληψλ, ζην εζσηεξηθφ ησλ απηηψλ ή ζηα ρείιε. Σνπηθέο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο Σνπηθέο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο, φπσο εξχζεκα, απνιέπηζε θαη εθειθίδεο, ζα αλακέλεηαη λα 13

14 παξαηεξεζνχλ κεηά ηε δεξκαηηθή εθαξκνγή ηνπ Picato (βι. παξάγξαθν 4.8). Οη εληνπηζκέλεο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο είλαη παξνδηθέο θαη ζπλήζσο εκθαλίδνληαη εληφο 1 εκέξαο απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο, ελψ ε έληαζή ηνπο θνξπθψλεηαη έσο θαη 1 εβδνκάδα κεηά ηελ νινθιήξσζε ηεο ζεξαπείαο. Οη εληνπηζκέλεο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο ζπλήζσο ππνρσξνχλ εληφο 2 εβδνκάδσλ απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο ζε πεξηνρέο ζην πξφζσπν θαη ην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο θαη εληφο 4 εβδνκάδσλ απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο ζε πεξηνρέο ζηνλ θνξκφ θαη ηα άθξα. Η ζεξαπεπηηθή επίδξαζε ελδέρεηαη λα κε κπνξεί λα αμηνινγεζεί επαξθψο έσο ηελ ππνρψξεζε ησλ ηνπηθψλ δεξκαηηθψλ αληηδξάζεσλ. Έθζεζε ζηνλ ήιην Έρνπλ δηεμαρζεί κειέηεο γηα ηελ αμηνιφγεζε ησλ επηδξάζεσλ ηεο ππεξηψδνπο (UV) αθηηλνβνιίαο ζην δέξκα κεηά απφ κία ή θαη πνιιαπιέο εθαξκνγέο ingenol mebutate γέιεο, 100 κg/g. Η ingenol mebutate γέιε δελ επέδεημε νπνηαδήπνηε δπλαηφηεηα πξφθιεζεο θσηνεξεζηζκνχ ή θσηναιιεξγηθψλ επηδξάζεσλ. Ωζηφζν, ιφγσ ηεο θχζεο ηεο λφζνπ, ε ππεξβνιηθή έθζεζε ζην θσο ηνπ ειίνπ (ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ ηερλεηνχ καπξίζκαηνο) ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη ή λα ειαρηζηνπνηείηαη. Υεηξηζκφο ηεο αθηηληθήο θεξάησζεο Βιάβεο θιηληθά αηππηθέο γηα αθηηληθή θεξάησζε ή χπνπηεο γηα θαθνήζεηα ζα πξέπεη λα ππνβάιινληαη ζε βηνςία γηα λα πξνζδηνξηζζεί ε θαηάιιειε ζεξαπεία. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Γελ έρνπλ πξαγκαηνπνηεζεί κειέηεο αιιειεπηδξάζεσλ. Οη αιιειεπηδξάζεηο κε ζπζηεκαηηθψο απνξξνθνχκελα θαξκαθεπηηθά πξντφληα ζεσξνχληαη ακειεηέεο, θαζψο ην Picato δελ απνξξνθάηαη ζπζηεκαηηθά. 4.6 Γνληκόηεηα, θύεζε θαη γαινπρία Δγθπκνζχλε Γελ ππάξρνπλ δεδνκέλα απφ ηε ρξήζε ηνπ ingenol mebutate ζε έγθπεο γπλαίθεο. Μειέηεο ζε δψα έδεημαλ ειαθξά εκβξπτθή ηνμηθφηεηα (βι. παξάγξαθν 5.3). Οη θίλδπλνη γηα ηνπο αλζξψπνπο πνπ ιακβάλνπλ δεξκαηηθή ζεξαπεία κε ingenol mebutate ζεσξνχληαη απίζαλνη, θαζψο ην Picato δελ απνξξνθάηαη ζπζηεκαηηθά. Ωο κέηξν πξνθχιαμεο, είλαη πξνηηκφηεξν λα απνθεχγεηαη ε ρξήζε ηνπ Picato θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζχλεο. Θειαζκφο Γελ αλακέλνληαη επηδξάζεηο ζην ζειάδνλ λενγλφ/βξέθνο, θαζψο ην Picato δελ απνξξνθάηαη ζπζηεκαηηθά. Η κεηέξα πνπ ζειάδεη ζα πξέπεη λα ελεκεξψλεηαη φηη πξέπεη λα απνθεχγεηαη ε ζσκαηηθή επαθή ηνπ λενγλνχ/βξέθνπο κε ηελ ππφ ζεξαπεία πεξηνρή γηα έλα δηάζηεκα 6 σξψλ κεηά ηελ εθαξκνγή ηνπ Picato. Γνληκφηεηα Γελ έρνπλ δηεμαρζεί κειέηεο επίδξαζεο ζηε γνληκφηεηα κε ην ingenol mebutate. 4.7 Δπηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Σν Picato δελ έρεη ή έρεη αζήκαληε επίδξαζε ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Πεξίιεςε ηνπ πξνθίι αζθαιείαο Οη πην ζπρλά αλαθεξζείζεο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο είλαη ηνπηθέο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ηνπ εξπζήκαηνο, ηεο απνιέπηζεο, ησλ εθειθίδσλ, ηνπ νηδήκαηνο, ηνπ ζρεκαηηζκνχ θπζαιίδσλ/θιπθηαηλψλ θαη ηεο δηάβξσζεο/εμέιθσζεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο ηνπ ingenol mebutate γέιεο, βι. πίλαθα 1 γηα ηνπο φξνπο ηνπ MedDRA. Μεηά ηελ εθαξκνγή ηνπ ingenol mebutate, νη πεξηζζφηεξνη αζζελείο (>95%) εκθάληζαλ κία ή πεξηζζφηεξεο ηνπηθέο δεξκαηηθέο 14

15 αληηδξάζεηο. Έρεη αλαθεξζεί ινίκσμε ζην ζεκείν ηεο εθαξκνγήο φηαλ ε ππφ ζεξαπεία πεξηνρή είλαη ην πξφζσπν θαη ην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο. Πίλαθαο κε ιίζηα ησλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ Ο πίλαθαο 1 αθνξά ηελ έθζεζε ζην Picato 150 κg/g ή 500 κg/g, 499 αζζελψλ κε αθηηληθή θεξάησζε πνπ είραλ ιάβεη ζεξαπεία ζε ηέζζεξηο ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ κειέηεο θάζεο 3, ζηηο νπνίεο είραλ εληαρζεί ζπλνιηθά αζζελείο. Οη αζζελείο έιαβαλ ζεξαπεία (πεξηνρή 25 cm 2 ) κε Picato ζε ζπγθεληξψζεηο 150 κg/g ή 500 κg/g ή εηθνληθφ άπαμ εκεξεζίσο γηα 3 ή 2 δηαδνρηθέο εκέξεο, αληίζηνηρα. Ο παξαθάησ πίλαθαο παξνπζηάδεη αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο θαηά MedDRA θαηεγνξία νξγαληθφ ζχζηεκα θαη αλαηνκηθή ηνπνζεζία. Οη θαηεγνξίεο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο πξνζδηνξίδνληαη βάζεη ηεο αθφινπζεο ζπλζήθεο: πνιχ ζπρλέο ( 1/10); ζπρλέο ( 1/100 έσο <1/10); φρη ζπρλέο ( 1/1.000 έσο <1/100); ζπάληεο ( 1/ έσο <1/1.000); πνιχ ζπάληεο (<1/10.000) θαη κε γλσζηέο (δελ κπνξνχλ λα εθηηκεζνχλ απφ ηα δηαζέζηκα δεδνκέλα). Δληφο θάζε θαηεγνξίαο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο, νη αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηο αλαθέξνληαη θαηά θζίλνπζα ζεηξά ζνβαξφηεηαο. Πίλαθαο 1 Αλεπηζύκεηεο αληηδξάζεηο θαηά MedDRA Οξγαληθό ύζηεκα Σαμηλόκεζε πρλόηεηα Καηεγνξία Οξγαληθνύ Πξόζσπν θαη ηξηρσηό ηεο Κνξκόο θαη άθξα πζηήκαηνο θεθαιήο Λνηκώμεηο θαη Παξαζηηώζεηο Φιχθηαηλεο ζηε ζέζε Πνιχ ζπρλή Πνιχ ζπρλή εθαξκνγήο Λνίκσμε ζηε ζέζε εθαξκνγήο πρλή Γηαηαξαρέο ηνπ λεπξηθνύ ζπζηήκαηνο Κεθαιαιγία πρλή Οθζαικηθέο Γηαηαξαρέο Οίδεκα βιεθάξσλ πρλή Οθζαικηθφο πφλνο ρη ζπρλή Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδόξηνπ ηζηνύ Πεξηθνγρηθφ νίδεκα πρλή Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ηεο νδνύ ρνξήγεζεο Γηάβξσζε ζηε ζέζε εθαξκνγήο Πνιχ ζπρλή Πνιχ ζπρλή Φπζαιίδεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο Πνιχ ζπρλή Πνιχ ζπρλή Οίδεκα ζηε ζέζε εθαξκνγήο Πνιχ ζπρλή Πνιχ ζπρλή Απνιέπηζε ζηε ζέζε Πνιχ ζπρλή Πνιχ ζπρλή εθαξκνγήο Δθειθίδεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο Πνιχ ζπρλή Πνιχ ζπρλή Δξχζεκα ζηε ζέζε εθαξκνγήο Πνιχ ζπρλή Πνιχ ζπρλή Πφλνο ζηε ζέζε εθαξκνγήο Πνιχ ζπρλή πρλή Κλεζκφο ζηε ζέζε εθαξκνγήο πρλή πρλή Δξεζηζκφο ζηε ζέζε εθαξκνγήο πρλή πρλή Απέθθξηκα ζηε ζέζε ρη ζπρλή εθαξκνγήο Παξαηζζεζία ζηε ζέζε ρη ζπρλή ρη ζπρλή εθαξκνγήο Έιθνο ζηε ζέζε εθαξκνγήο ρη ζπρλή ρη ζπρλή Θεξκφηεηα ζηε ζέζε εθαξκνγήο ρη ζπρλή 15

16 Πεξηγξαθή ησλ επηιεγκέλσλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ Η ζπρλφηεηα εκθάληζεο ηνπηθψλ δεξκαηηθψλ αληηδξάζεσλ πνπ παξαηεξήζεθαλ ζε ζπρλφηεηα >1% ηφζν ζην «πξφζσπν/ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο» φζν θαη ζηνλ «θνξκφ/άθξα», αληηζηνίρσο είλαη: εξχζεκα ζηε ζέζε εθαξκνγήο (94% θαη 92%), απνιέπηζε ζηε ζέζε εθαξκνγήο (85% θαη 90%), εθειθίδεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο (80% θαη 74%), νίδεκα ζηε ζέζε εθαξκνγήο (79% θαη 64%), θπζαιίδεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο (13% θαη 20%), θιχθηαηλεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο (43% θαη 23%) θαη δηάβξσζε ζηε ζέζε εθαξκνγήο (31% θαη 25%). νβαξέο ηνπηθέο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο εκθαλίδνληαη κε ζπρλφηεηα 29% ζην πξφζσπν θαη ην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο θαη κε πνζνζηφ 17% ζηνλ θνξκφ θαη ηα άθξα. Η ζπρλφηεηα εκθάληζεο ζνβαξψλ ηνπηθψλ δεξκαηηθψλ αληηδξάζεσλ πνπ εκθαλίδνληαη ζε ζπρλφηεηα >1% ηφζν ζην «πξφζσπν/ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο» φζν θαη ζην «θνξκφ/άθξα» αληηζηνίρσο είλαη: εξχζεκα ζηε ζέζε εθαξκνγήο (24% θαη 15%), απνιέπηζε ζηε ζέζε εθαξκνγήο (9% θαη 8%), εθειθίδεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο (6% θαη 4%), νίδεκα ζηε ζέζε εθαξκνγήο (5% θαη 3%) θαη θιχθηαηλεο ζηε ζέζε εθαξκνγήο (5% θαη 1%). Μαθξνρξφληα παξαθνινχζεζε πλνιηθά 198 αζζελείο κε πιήξε θάζαξζε θαηά ηελ εκέξα 57 (184 πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε Picato θαη 14 πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε εηθνληθφ ) ηέζεθαλ ππφ παξαθνινχζεζε γηα έλα επηπξφζζεην δηάζηεκα 12 κελψλ. Σα απνηειέζκαηα δελ κεηέβαιαλ ην πξνθίι αζθαιείαο ηνπ Picato (βι. παξάγξαθν 5.1). 4.9 Τπεξδνζνινγία Η ππεξδνζνινγία κε ην Picato κπνξεί λα έρεη σο απνηέιεζκα κηα αχμεζε ηεο ζπρλφηεηαο ησλ ηνπηθψλ δεξκαηηθψλ αληηδξάζεσλ. Ο ρεηξηζκφο ηεο ππεξδνζνινγίαο ζα πξέπεη λα πεξηιακβάλεη ηε ζεξαπεία ησλ θιηληθψλ ζπκπησκάησλ. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΗΚΔ ΗΓΗΟΣΖΣΔ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: Αληηβηνηηθά θαη ρεκεηνζεξαπεπηηθά γηα δεξκαηνινγηθή ρξήζε, άιια ρεκεηνζεξαπεπηηθά, θσδηθφο ATC: D06BX02. Μεραληζκφο δξάζεο Ο κεραληζκφο δξάζεο ζηελ αθηηληθή θεξάησζε δελ είλαη πιήξσο θαηαλνεηφο. In vivo θαη in vitro κνληέια έρνπλ δείμεη έλαλ δηπιφ κεραληζκφ δξάζεο γηα ηηο επηδξάζεηο ηνπ ingenol mebutate: 1) επαγσγή θπηηαξηθνχ ζαλάηνπ ζηηο ηνπηθέο βιάβεο θαη 2) πξναγσγή κίαο θιεγκνλψδνπο αληίδξαζεο πνπ ραξαθηεξίδεηαη απφ δηήζεζε ησλ αλνζνεπαξθψλ θπηηάξσλ. Φαξκαθνδπλακηθέο επηδξάζεηο Απνηειέζκαηα απφ δχν θιηληθέο δνθηκέο γηα ηηο βηνινγηθέο επηδξάζεηο ηνπ ingenol mebutate έρνπλ δείμεη φηη ηνπηθή ρνξήγεζε πξνθαιεί επηδεξκηθή λέθξσζε θαη έληνλε θιεγκνλψδε αληίδξαζε ηφζν ζηελ επηδεξκίδα φζν θαη ζην αλψηεξν ρφξην ηνπ ππφ ζεξαπεία δέξκαηνο, πνπ θπξηαξρείηαη απφ δηήζεζε Σ θπηηάξσλ, νπδεηεξφθηισλ θαη καθξνθάγσλ. παλίσο παξαηεξήζεθε λέθξσζε ηνπ ρνξίνπ. Σν πξνθίι έθθξαζεο ησλ γνληδηψλ ηεο δεξκαηηθήο βηνςίαο απφ ηηο ππφ ζεξαπεία πεξηνρέο ππνδειψλεη θιεγκνλψδεηο αληηδξάζεηο θαη αληίδξαζε ζε ηξαπκαηηζκφ, ην νπνίν είλαη ζχκθσλν κε ηηο ηζηνινγηθέο αμηνινγήζεηο. Με δηεζεηηθή εμέηαζε ηνπ ππφ ζεξαπεία δέξκαηνο απφ κηθξνζθφπεζε ζπλεζηηαθήο αλάθιαζεο έδεημε φηη νη δεξκαηηθέο κεηαβνιέο πνπ πξνθαινχληαη απφ ην ingenol mebutate είλαη αλαζηξέςηκεο, κε ζρεδφλ πιήξε νκαινπνίεζε φισλ ησλ πξνζκεηξνχκελσλ παξακέηξσλ θαηά ηελ εκέξα 57 κεηά ηε ζεξαπεία, ην νπνίν ππνζηεξίδεηαη επίζεο απφ θιηληθά επξήκαηα θαη κειέηεο ζε δψα. Κιηληθή απνηειεζκαηηθφηεηα θαη αζθάιεηα 16

17 Η απνηειεζκαηηθφηεηα θαη ε αζθάιεηα ηνπ Picato 150 κg/g, ρνξεγνχκελνπ ζην πξφζσπν ή ζην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο γηα 3 δηαδνρηθέο εκέξεο, κειεηήζεθε ζε δχν δηπιά-ηπθιέο, ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θιηληθέο κειέηεο, ζηηο νπνίεο εληάρζεθαλ 547 ελήιηθνη αζζελείο. Παξνκνίσο, ε απνηειεζκαηηθφηεηα θαη ε αζθάιεηα ηνπ Picato 500 κg/g, ρνξεγνχκελνπ ζηνλ θνξκφ θαη ηα άθξα γηα 2 δηαδνρηθέο εκέξεο, κειεηήζεθε ζε δχν δηπιά-ηπθιέο, ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θιηληθέο κειέηεο, ζηηο νπνίεο εληάρζεθαλ 458 ελήιηθνη αζζελείο. Οη αζζελείο παξέκεηλαλ ζηηο κειέηεο γηα κία πεξίνδν παξαθνινχζεζεο 8 εβδνκάδσλ, θαηά ηε δηάξθεηα ηεο νπνίαο επέζηξεθαλ γηα θιηληθή παξαηήξεζε θαη παξαθνινχζεζε ηεο αζθάιεηαο. Η απνηειεζκαηηθφηεηα, ε νπνία κεηξήζεθε σο πνζνζηφ πιήξνπο θαη κεξηθήο θάζαξζεο, θαζψο επίζεο θαη σο δηάκεζε πνζνζηηαία κείσζε, αμηνινγήζεθε θαηά ηελ εκέξα 57 (βι. πίλαθα 2). Οη αζζελείο παξνπζίαδαλ 4 έσο 8 θιηληθά ηππηθέο, νξαηέο, δηαθξηηέο, κε ππεξθεξαησζηθέο, κε ππεξηξνθηθέο βιάβεο αθηηληθήο θεξάησζεο εληφο κίαο ζπλερνχο ππφ ζεξαπεία πεξηνρήο 25 cm 2 ζην πξφζσπν ή ην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο ή ζηνλ θνξκφ ή ηα άθξα. ε θάζε πξνγξακκαηηζκέλε εκέξα ρνξήγεζεο δνζνινγίαο, ε γέιε ηεο κειέηεο εθαξκνδφηαλ ζε νιφθιεξε ηελ ππφ ζεξαπεία πεξηνρή. Σν πνζνζηφ ζπκκφξθσζεο ήηαλ πςειφ, κε ην 98% ησλ αζζελψλ λα νινθιεξψλνπλ ηηο κειέηεο απηέο. Η ειηθία ησλ αζζελψλ ηεο κειέηεο θπκαηλφηαλ απφ 34 έσο 89 εηψλ (κέζε ειηθία 64 θαη 66 εηψλ, αληίζηνηρα, γηα ηηο δχν πεξηεθηηθφηεηεο) θαη ην 94% είραλ ηχπν δέξκαηνο Fitzpatrick I, II ή III. Καηά ηελ εκέξα 57, νη αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ζεξαπεία κε Picato είραλ πςειφηεξα πνζνζηά πιήξνπο θαη κεξηθήο θάζαξζεο απφ φ,ηη νη αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ζεξαπεία κε ην εηθνληθφ (p<0,001). Η δηάκεζε εθαηνζηηαία κείσζε ησλ βιαβψλ αθηηληθήο θεξάησζεο ήηαλ πςειφηεξε ζηελ νκάδα πνπ ιάκβαλε ζεξαπεία κε ingenol mebutate ζε ζχγθξηζε κε εθείλε ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ (βι. πίλαθα 2). Πίλαθαο 2 Πνζνζηά αζζελώλ κε πιήξε θαη κεξηθή θάζαξζε θαη εθαηνζηηαία (%) κείσζε Πξόζσπν θαη ηξηρσηό ηεο Κνξκόο θαη άθξα θεθαιήο Picato Δηθνληθό Picato Δηθνληθό 150 κg/g (n=277 ) (n=270 ) 500 κg/g (n=226 ) (n=232 ) Πνζνζηφ Πιήξνπο Κάζαξζεο α 42,2% δ 3,7% 34,1% δ 4,7% Πνζνζηφ Μεξηθήο Κάζαξζεο β ( 63,9% δ 7,4% 49,1% δ 6,9% 75%) Γηάκεζε % Μείσζε γ 83% 0% 75% 0% α Σν πνζνζηφ πιήξνπο θάζαξζεο νξίζηεθε σο ε αλαινγία ησλ αζζελψλ κε κεδεληθέο θιηληθά νξαηέο βιάβεο αθηηληθήο θεξάησζεο ζηελ ππφ ζεξαπεία πεξηνρή. β Σν πνζνζηφ κεξηθήο θάζαξζεο νξίζηεθε σο ην πνζνζηφ ησλ αζζελψλ ζηνπο νπνίνπο 75% θαη άλσ ηνπ αξηζκνχ ησλ βιαβψλ αθηηληθήο θεξάησζεο αλαθνξάο ππνρψξεζαλ. γ Γηάκεζε εθαηνζηηαία (%) κείσζε ζηηο βιάβεο αθηηληθήο θεξάησζεο ζε ζρέζε κε ηελ έλαξμε. δ p<0,001, ζε ζχγθξηζε κε ην εηθνληθφ κέζσ ινγηζηηθήο παιηλδξφκεζεο κε ηε ζεξαπεία, ηε κειέηε θαη ηελ αλαηνκηθή εληφπηζε. Σν επίπεδν ηεο απνηειεζκαηηθφηεηαο θπκαηλφηαλ κεηαμχ ησλ επηκέξνπο αλαηνκηθψλ εληνπίζεσλ. ε θάζε εληφπηζε ηα πνζνζηά πιήξνπο θαη κεξηθήο θάζαξζεο ήηαλ πςειφηεξα ζηελ νκάδα πνπ έιαβε ζεξαπεία κε ingenol mebutate ζε ζχγθξηζε κε ηελ νκάδα εηθνληθνχ θαξκάθνπ (βιέπε πίλαθα 3 θαη 4). Πίλαθαο 3 Αξηζκόο θαη εθαηνζηηαία αλαινγία (95% CI) αηόκσλ κε επίηεπμε πιήξνπο θαη κεξηθήο θάζαξζεο θαηά ηελ εκέξα 57 από αλαηνκηθή εληόπηζε πξνζώπνπ θαη ηξηρσηνύ ηεο θεθαιήο Πιήξεο Κάζαξζε Μεξηθή Κάζαξζε (> 75%) Picato 150 κg/g (n=277) Δηθνληθό (n=270 ) Picato 150 κg/g (n=277) Δηθνληθό (n=270 ) 17

18 Πξφζσπν 104/220 47% (41-54%) Σξηρσηφ ηεο 13/57 θεθαιήο 23% (13-36%) 9/220 4% (2-8%) 1/50 2% (0-11%) 157/220 71% (65-77%) 20/57 35% (23-49%) 18/220 8% (5-13%) 2/50 4% (1-14%) Πίλαθαο 4 Αξηζκόο θαη εθαηνζηηαία αλαινγία (95% CI) αηόκσλ κε επίηεπμε πιήξνπο θαη κεξηθήο θάζαξζεο θαηά ηελ εκέξα 57 από αλαηνκηθή εληόπηζε θνξκνύ θαη άθξσλ Πιήξεο Κάζαξζε Μεξηθή Κάζαξζε (> 75%) Picato 500 κg/g (n=226) Βξαρίνλαο 49/142 35% (27-43%) Πίζσ κέξνο ηνπ 10/54 ρεξηνχ 19% (9-31%) ηήζνο 11/14 79% (49-95%) Άιιν α 7/16 44% (20-70%) α Άιιν πεξηιακβάλεη ψκν, πιάηε, πφδη. Δηθνληθό (n=232 ) 7/149 5% (2-9%) 0/56 0% (0-6%) 2/11 18% (2-52%) 2/16 13% (2-38%) Picato 500 κg/g (n=226) 75/142 53% (44-61%) 16/54 30% (18-44%) 12/14 86% (57-98%) 8/16 50% (25-75%) Δηθνληθό (n=232 ) 11/149 7% (4-13%) 1/56 2% (0-10%) 2/11 18% (2-52%) 2/16 13% (2-38%) Η αζθάιεηα ηεο ζεξαπείαο κε Picato 150 κg/g γηα 3 εκέξεο ή ηεο ζεξαπείαο κε Picato 500 κg/g γηα 2 εκέξεο αμηνινγήζεθε έσο θαη ηελ εκέξα 57, ε πιεηνλφηεηα ησλ αλαθεξφκελσλ αλεπηζχκεησλ αληηδξάζεσλ θαη νη ηνπηθέο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο ήηαλ ήπηεο έσο κέηξηεο ζε έληαζε θαη φιεο ππνρψξεζαλ ρσξίο επαθφινπζα. ηαηηζηηθά ζεκαληηθέο δηαθνξέο ζηηο αλαθεξζείζεο απφ ηνπο αζζελείο εθβάζεηο παξαηεξήζεθαλ ππέξ ησλ αζζελψλ πνπ ιάκβαλαλ Picato ζε ζχγθξηζε κε εθείλνπο πνπ ιάκβαλαλ εηθνληθφ. Τςειφηεξεο κέζεο ζπλνιηθέο βαζκνινγίεο ηθαλνπνίεζεο απφ ηνλ αζζελή, ππνδειψλνληαο έλα πςειφηεξν επίπεδν ζπλνιηθήο ηθαλνπνίεζεο, παξαηεξήζεθαλ ζηηο νκάδεο ηνπ ingenol mebutate ζε ζχγθξηζε κε ηηο νκάδεο ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ (p<0,001), φπσο κεηξήζεθαλ κε ην Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM). Μακποσπόνια αποηελεζμαηικόηηηα Σξεηο πξννπηηθέο κειέηεο παξαηήξεζεο κε καθξνρξφληα παξαθνινχζεζε 1 έηνπο δηεμήρζεζαλ γηα ηελ αμηνιφγεζε ηεο δηαηεξνχκελεο απνηειεζκαηηθφηεηαο κε βάζε ηελ εκθάληζε ππνηξνπήο ησλ βιαβψλ αθηηληθήο θεξάησζεο ζην ππφ ζεξαπεία πεδίν, θαζψο θαη ηεο αζθάιεηαο ζε αζζελείο πνπ είραλ ιάβεη ζεξαπεία κε Picato. ε κία κειέηε εληάρζεθαλ αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ζεξαπεία κε Picato 150 κg/g ζην πξφζσπν ή ην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο γηα 3 εκέξεο θαη ζε δχν κειέηεο εληάρζεθαλ αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ζεξαπεία κε Picato 500 κg/g ζηνλ θνξκφ ή ηα άθξα γηα 2 εκέξεο. Μφλν εθείλνη νη αζζελείο πνπ είραλ πεηχρεη πιήξε θάζαξζε ζηελ ππφ ζεξαπεία πεξηνρή θαηά ηελ νινθιήξσζε ησλ κειεηψλ θάζεο 3 (εκέξα 57) πιεξνχζαλ ηηο πξνυπνζέζεηο γηα έληαμε ζηε θάζε καθξνρξφληαο παξαθνινχζεζεο. Οη αζζελείο ηέζεθαλ ππφ παξαθνινχζεζε αλά 3 κήλεο γηα 12 κήλεο (βι. πίλαθα 5). Πίλαθαο 5 Πνζνζηό ππνηξνπήο βιαβώλ αθηηληθήο θεξάησζεο Picato γέιε 150 κg/g Πξόζσπν θαη ηξηρσηό ηεο θεθαιήο (n=108 ) Picato γέιε 500 κg/g Κνξκόο θαη άθξα (n=76 γ ) Πνζνζηφ Τπνηξνπήο ζηνπο 12 κήλεο 53,9% (44,6-63,7) 56,0% (45,1-67,6) Δθηίκεζε KM (95% CI) α Πνζνζηφ β Τπνηξνπήο κε βάζε ηηο Βιάβεο ζηνπο 12 κήλεο Μέζε ηηκή (SD) 12,8% (19,1) 13,2% (23,0) 18

19 α Σν πνζνζηφ ππνηξνπήο είλαη ε εθηίκεζε Kaplan-Meier (KM) θαηά ηελ ζηνρεπφκελε εκεξνκελία ηεο επίζθεςεο ηεο κειέηεο, εθθξαζκέλν σο εθαηνζηηαία αλαινγία (95% CI). Η ππνηξνπή νξίζηεθε σο νπνηαδήπνηε ηαπηνπνηεκέλε βιάβε αθηηληθήο θεξάησζεο ζηελ πξνεγνπκέλσο αληηκεησπηζζείζα πεξηνρή γηα αζζελείο πνπ πέηπραλ πιήξε θάζαξζε θαηά ηελ εκέξα 57 ζηηο πξνεγνχκελεο κειέηεο θάζεο 3. β Σν πνζνζηφ ππνηξνπήο κε βάζε ηηο βιάβεο γηα θάζε αζζελή νξίζηεθε σο ε αλαινγία ηνπ αξηζκνχ ησλ βιαβψλ αθηηληθήο θεξάησζεο ζηνπο 12 κήλεο πξνο ηνλ αξηζκφ ησλ βιαβψλ αλαθνξάο ζηηο πξνεγνχκελεο κειέηεο θάζεο 3. γ Απφ απηνχο, 38 άηνκα είραλ πξνεγνπκέλσο ιάβεη ζεξαπεία ζε κία ειεγρφκελε κε εηθνληθφ κειέηε θάζεο 3 θαη 38 άηνκα είραλ πξνεγνπκέλσο ιάβεη ζεξαπεία ζε κία κε ειεγρφκελε κειέηε θάζεο 3. Κίνδςνορ εξέλιξηρ ζε καπκίνωμα από πλακώδερ επιθήλιο Καηά ηελ νινθιήξσζε ηεο κειέηεο (εκέξα 57), ην πνζνζηφ θαξθηλψκαηνο απφ πιαθψδεο επηζήιην (SCC) πνπ αλαθέξζεθε ζηελ ππφ ζεξαπεία πεξηνρή ήηαλ ζπγθξίζηκν κεηαμχ αζζελψλ πνπ ιάκβαλαλ ζεξαπεία κε ingenol mebutate γέιε (0,3%, 3 απφ αζζελείο) θαη αζζελψλ πνπ ιάκβαλαλ εηθνληθφ (0,3%, 2 απφ 632 αζζελείο) ζηηο θιηληθέο κειέηεο αθηηληθήο θεξάησζεο πνπ δηεμήρζεζαλ κε ingenol mebutate γέιε. Καξθίλσκα απφ πιαθψδεο επηζήιην (SCC) ζηελ ππφ ζεξαπεία πεξηνρή δελ αλαθέξζεθε ζε νπνηνλδήπνηε αζζελή (0 απφ 184 αζζελείο πνπ είραλ ιάβεη πξνεγνπκέλσο ζεξαπεία κε ingenol mebutate γέιε) ζηηο ηξεηο πξννπηηθέο κειέηεο παξαηήξεζεο κε καθξνρξφληα παξαθνινχζεζε 1 έηνπο. Εμπειπία με ηη θεπαπεία ζε μεγαλύηεπη πεπιοσή ε κία δηπιά-ηπθιή, ειεγρφκελε κε εηθνληθφ κειέηε γηα ηελ αμηνιφγεζε ηεο ζπζηεκαηηθήο έθζεζεο, Picato 500 κg/g, απφ 4 ζσιελάξηα, εθαξκφζηεθε ζε κία ζπλερή ππφ ζεξαπεία πεξηνρή 100 cm 2 εκεξεζίσο γηα 2 δηαδνρηθέο εκέξεο. Σα απνηειέζκαηα θαηέδεημαλ απνπζία νπνηαζδήπνηε ζπζηεκαηηθήο απνξξφθεζεο. Σν Picato 500 κg/g ήηαλ θαιά αλεθηφ φηαλ εθαξκφζηεθε ζε κία ζπλερή ππφ ζεξαπεία πεξηνρή 100 cm 2 ζηνλ θνξκφ θαη ηα άθξα. Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Ο Δπξσπατθφο Οξγαληζκφο Φαξκάθσλ έρεη δψζεη απαιιαγή απφ ηελ ππνρξέσζε ππνβνιήο ησλ απνηειεζκάησλ ησλ κειεηψλ κε ην Picato ζε φιεο ηηο ππνθαηεγνξίεο ηνπ παηδηαηξηθνχ πιεζπζκνχ ζηελ αθηηληθή θεξάησζε (βιέπε παξάγξαθν 4.2 γηα πιεξνθνξίεο ζρεηηθά κε ηελ παηδηαηξηθή ρξήζε). Πιεζπζκφο ειηθησκέλσλ αζζελψλ Απφ ηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε Picato ζηηο θιηληθέο κειέηεο αθηηληθήο θεξάησζεο πνπ δηεμήρζεζαλ κε ingenol mebutate γέιε, 656 αζζελείο (56%) ήηαλ ειηθίαο 65 εηψλ θαη άλσ, ελψ 241 αζζελείο (21%) ήηαλ ειηθίαο 75 εηψλ θαη άλσ. Γελ παξαηεξήζεθαλ ζπλνιηθέο δηαθνξέο σο πξνο ηελ αζθάιεηα ή ηελ απνηειεζκαηηθφηεηα κεηαμχ ησλ λεφηεξσλ αζζελψλ θαη ησλ αζζελψλ κεγαιχηεξεο ειηθίαο. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Σν ζπζηεκαηηθφ θαξκαθνθηλεηηθφ πξνθίι ηνπ ingenol mebutate θαη ησλ κεηαβνιηηψλ ηνπ δελ έρεη ραξαθηεξηζηεί ζηνλ άλζξσπν, ιφγσ ηεο απνπζίαο επηπέδσλ ζην αίκα πνπ κπνξνχλ λα πξνζδηνξηζηνχλ πνζνηηθά κεηά ηε δεξκαηηθή ρνξήγεζε. Γελ αληρλεχζεθε ζπζηεκαηηθή απνξξφθεζε ζην θαηψηεξν φξην αλίρλεπζεο (0,1 ng/ml) ή πάλσ απφ απηφ φηαλ Picato 500 κg/g απφ 4 ζσιελάξηα εθαξκφζηεθε ζε κία πεξηνρή 100 cm 2 ζην νπίζζην ηκήκα ηνπ αληηβξαρίνπ ζε αζζελείο κε αθηηληθή θεξάησζε άπαμ εκεξεζίσο γηα 2 δηαδνρηθέο εκέξεο. Απνηειέζκαηα in vitro κειέηεο θαηέδεημαλ φηη ην ingenol mebutate δελ αλαζηέιιεη νχηε επάγεη ηηο ηζνκνξθέο ηνπ αλζξψπηλνπ θπηνρξψκαηνο P Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα Σα κε θιηληθά δεδνκέλα δελ απνθαιχπηνπλ ηδηαίηεξν θίλδπλν γηα ηνλ άλζξσπν κε βάζε ηηο 19

20 ζπκβαηηθέο κειέηεο θαξκαθνινγηθήο αζθάιεηαο, ηνμηθφηεηαο επαλαιακβαλφκελσλ δφζεσλ θαη γνλνηνμηθφηεηαο. Οη κε θιηληθέο κειέηεο αζθαιείαο θαηέδεημαλ φηη ε δεξκαηηθή ρνξήγεζε ingenol mebutate γέιεο είλαη θαιά αλεθηή, κε νπνηνδήπνηε εξεζηζκφ ηνπ δέξκαηνο πνπ είλαη αλαζηξέςηκνο θαη έλαλ ακειεηέν θίλδπλν ζπζηεκαηηθήο ηνμηθφηεηαο ππφ ηηο ζπληζηψκελεο ζπλζήθεο ρξήζεο. ε αξνπξαίνπο, ην ingenol mebutate δελ ζρεηίζηεθε κε επηδξάζεηο ζηελ εκβξπτθή αλάπηπμε ζε ελδνθιέβηεο (IV) δφζεηο έσο θαη 5 κg/kg/εκέξα (30 κg/m 2 /εκέξα). ε θνλίθινπο, δελ ζεκεηψζεθαλ κείδνλεο αλσκαιίεο. Ήζζνλνο ζεκαζίαο εκβξπτθέο αλσκαιίεο ή παξαιιαγέο παξαηεξήζεθαλ ζε έκβξπα ππφ ζεξαπεία ζειπθψλ δψσλ ζε δφζεηο ηνπ 1 κg/kg/εκέξα ( 12 κg/m 2 /εκέξα). 6. ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Ιζνπξνππιηθή αιθνφιε Τδξνμπαηζπινθπηηαξίλε Μνλνυδξηθφ θηηξηθφ νμχ Κηηξηθφ λάηξην Βελδπιηθή αιθνφιε Κεθαζαξκέλν χδσξ 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Γελ εθαξκφδεηαη. 6.3 Γηάξθεηα δσήο 2 ρξφληα 6.4 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηε θύιαμε ηνπ πξντόληνο Φπιάζζεηε ζε ςπγείν (2ºC-8ºC). Σα ζσιελάξηα ζα πξέπεη λα απνξξίπηνληαη κεηά ην πξψην άλνηγκα. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Πνιπζηξσκαηηθά ζσιελάξηα κίαο δφζεο κε εζσηεξηθφ ζηξψκα Πνιπαηζπιελίνπ Τςειήο Ππθλφηεηαο (HDPE) θαη αινπκίλην σο ην νξηαθφ ζηξψκα. Πψκαηα απφ HDPE. Σν Picato 500 κg/g γέιε δηαηίζεηαη ζε θνπηί πνπ πεξηέρεη 2 ζσιελάξηα κε 0,47 g γέιεο έθαζην. 6.6 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο Κάζε αρξεζηκνπνίεην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ ή ππφιεηκκα πξέπεη λα απνξξίπηεηαη ζχκθσλα κε ηηο θαηά ηφπνπο ηζρχνπζεο ζρεηηθέο δηαηάμεηο. 7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΖ ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ LEO Pharma A/S Industriparken Ballerup Γαλία 20

21 ΑΡΗΘΜΟ(ΟΗ) ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ EU/1/12/796/ ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΠΡΧΣΖ ΔΓΚΡΗΖ/ΑΝΑΝΔΧΖ ΣΖ ΑΓΔΗΑ Ηκεξνκελία πξψηεο έγθξηζεο: 15 Ννεκβξίνπ ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΑΝΑΘΔΧΡΖΖ ΣΟΤ ΚΔΗΜΔΝΟΤ Λεπηνκεξή πιεξνθνξηαθά ζηνηρεία γηα ην παξφλ θαξκαθεπηηθφ πξντφλ είλαη δηαζέζηκα ζηνλ δηθηπαθφ ηφπν ηνπ Δπξσπατθνχ Οξγαληζκνχ Φαξκάθσλ: 21